TBX15

يُعد عامل النسخ TBX15، وهو أحد عوامل النسخ من عائلة T-box، بروتينًا يُشفّر في الإنسان بواسطة جين Tbx15 ، الموجود على الكروموسوم 3 في الفئران ^{[ 5 ]} وعلى الكروموسوم 1 في الإنسان. يلعب Tbx15 دورًا محوريًا في التطور الجنيني. وكغيره من أفراد عائلة T-box الفرعية، يُعبّر عن Tbx15 في الحبل الظهري والخط البدائي ، حيث يُساعد في تكوين وتمايز الأديم المتوسط. ويتناقص تعبيره تدريجيًا بعد تجزئة الأديم المتوسط ​​المجاور للمحور . ^{[ 6 ]}

يُعدّ التعبير عن جين T-box شرطًا أساسيًا لبقاء الجنين حيًا. تؤدي الطفرات غير المتجانسة في جين T-null لدى الفئران إلى ذيول قصيرة وبعض العيوب في الفقرات العجزية. ^{[ 7 ]} تُظهر الأجنة المتجانسة تشوهات شديدة في نمو الأديم المتوسط: حيث يكون محور الجسم قصيرًا، ولا يتكوّن الحبل الظهري، ولا تتكوّن القطع الجسدية الخلفية. ^{[ 7 ]} يحدث موت الجنين في حوالي اليوم العاشر نتيجةً لعدم تكوّن الكيس المحي . ^{[ 7 ]}

يلعب جين Tbx15 دورًا ثانويًا نسبيًا ضمن هذه العائلة. يساهم Tbx15 في نمو الهيكل العظمي، ويرتبط بشكل أساسي بنمو الأطراف والعمود الفقري والرأس. وقد ثبت أن Tbx15 يؤثر بشكل خاص على نمو لوح الكتف. ^{[ 8 ]} كما يُلاحظ وجود تعبير جيني لـ Tbx15 في براعم الأطراف، ومنطقة الجمجمة والوجه، والجلد. ^{[ 9 ]} ويؤدي فشل التعبير الجيني إلى متلازمة كوزين ، وهي اضطراب يتميز بعيوب في نمو الجمجمة والوجه وتشوه في حزام الكتف.

تتجلى تأثيرات Tbx15 أيضًا في تنظيم تمايز الخلايا الدهنية، والتنظيم الموضعي للنسيج المتوسط ​​الظهري الجانبي، ونمو الميتوكوندريا. يحفز Tbx15، بالاشتراك مع SMARCD3 ، نمو العضلات سريعة الانقباض المعتمدة على تحلل الجلوكوز عن طريق تنشيط مسار إشارات Akt/PKB . ^{[ 10 ]}

يُعدّ دور جين Tbx15 في نمو الهيكل العظمي أبرز تأثيراته. إذ تُظهر الفئران الطافرة التي تفتقر إلى هذا الجين مشاكلَ بارزةً في نمو الهيكل العظمي، حيث تفشل الخلايا الغضروفية قبل التضخمية والخلايا السلفية اللحمية المتوسطة في التكاثر كما هو متوقع. كما يقلّ حجم القوالب الغضروفية، مع تأخر في التعظم في مراحل لاحقة من نمو الجنين. وينتج عن ذلك انخفاض في حجم العظام وتغيرات في شكلها. في الطرف الأمامي، لا تتشكل المنطقة المركزية من لوح الكتف، مما يؤدي إلى وجود ثقب في لوح الكتف نفسه. ^{[ 8 ]}

يبدو أن Tbx15 يلعب دورًا تآزريًا مع Gli3 وAlx4 في تكوين السمات الهيكلية لحزام الكتف، مع ظهور تشوهات أكثر وضوحًا في الحالات التي تنشأ فيها طفرات متعددة. ^{[ 11 ]} على الأرجح، يعكس هذا دور Tbx15 في التوجيه الموضعي للخلايا السلفية. يرتبط Tbx18 ارتباطًا وثيقًا بـ Tbx15، وعادةً ما يُعبر عنه بالتزامن مع Tbx15 في لب برعم الطرف. ومع ذلك، لا تُظهر الفئران التي تفتقر إلى Tbx18 أي عيوب في الأطراف إلا إذا تم تعطيل Pax3 أيضًا. ^{[ 12 ]}

قد تظهر طفرات جين Tbx15 في الفئران على شكل لون غير منتظم للجلد أو الفراء. ويعود ذلك إلى دوره التنظيمي في التعبير الصحيح عن جين أغوتي. فعند تعطيل هذا الجين، ينزاح التعبير عن أغوتي نحو الجهة الظهرية. ^{[ 13 ]} ويعكس هذا دور Tbx15 في تحديد الحد الظهري البطني للأطراف خلال المراحل المبكرة من نمو الجنين، وليس أي تأثير مباشر على الأديم الظاهر . فهو يساعد في تنظيم تمايز النسيج المتوسط ​​الظهري الجانبي، والذي يُستخدم بدوره لاحقًا لتحديد موضع وهوية الأدمة الظهرية.

يلعب مثيلة جين Tbx15 داخل الرحم دورًا في نمو الجنين بشكل عام، حيث يؤثر نقص المثيلة بشكل واضح على وظائف المشيمة. ويتبع ذلك تقييد نمو الأوعية الدموية داخل الرحم ، وقد يرتبط ذلك بزيادة معدلات تسمم الحمل . ^{[ 14 ]} كما يُقلل جين Tbx15 من كتلة الميتوكوندريا ومعدل التعبير الجيني الأساسي للميتوكوندريا، حيث ينخفض ​​كلاهما بشكل ملحوظ في حالة فرط التعبير عن الجين. ^{[ 15 ]}

يلعب جين Tbx15 دورًا في تمايز الخلايا الدهنية ، حيث يكون تعبيره أعلى بمقدار 260 ضعفًا في الخلايا الدهنية الأولية تحت الجلد مقارنةً بالخلايا الدهنية الأولية في البربخ (الأحشاء). قد يؤدي فرط التعبير عن Tbx15 إلى خلل في التمايز وانخفاض غير طبيعي في مستويات الدهون الثلاثية. ^{[ 15 ]} ومن الجدير بالذكر أن Tbx15 يُعبر عنه بشكل انتقائي في الأنسجة الدهنية البنية و"البيضاء". لا تُظهر الكائنات المُعدلة وراثيًا أي تغيير في الخلايا الدهنية البيضاء، ولكنها تُظهر انخفاضًا في التعبير عن الجينات الدالة المشاركة مباشرةً في تكوين الخلايا الدهنية البنية. ^{[ 16 ]}

يُعدّ Tbx15 جديرًا بالذكر كعلامة محتملة للسرطان، حيث يرتبط فرط التعبير عنه بانخفاض موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية. ^{[ 17 ]}

يمكن أن تُسبب الطفرات الثنائية المُعطِّلة لجين TBX15 حالة وراثية متنحية تُسمى متلازمة كوزين . تُؤدي هذه الطفرة إلى بتر مبكر للبروتين، مما يُسبب سلسلة من الأحماض الأمينية غير المترادفة . يحتفظ البروتين الناتج بصندوق T سليم، ويظل قادرًا على الارتباط بتسلسل الحمض النووي المستهدف في المختبر، ولكنه يتحلل بسرعة. ^{[ 18 ]} تترافق هذه الحالة مع قصر القامة، وتشوهات في الرأس والوجه، ونقص نمو لوح الكتف والحوض. ^{[ 18 ]}

يُشابه متلازمة كوزين اضطرابٌ آخر في الفئران يُعرف باسم تدلي الأذن؛ إذ تُلاحظ نفس الطفرة في جين Tbx15 في كلا النوعين. ^{[ 18 ]} كما يُؤدي تدلي الأذن إلى تشوهات قحفية وجهية، وتحديدًا إلى وضع غير طبيعي للأذن ونموها. ويرتبط تدلي الأذن أيضًا بخصائص لون الجلد غير الطبيعية في الفئران، نظرًا لدور جين Tbx15 في تحديد النمط الظهري البطني للون الجلد والفراء. ^{[ 13 ]}