TPM2

بروتين بيتا-تروبوميوسين ، المعروف أيضًا باسم سلسلة بيتا تروبوميوسين، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TPM2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} بيتا-تروبوميوسين هو ثنائي حلزوني ملتف خاص بالعضلات المخططة، ويعمل على تثبيت خيوط الأكتين وتنظيم انقباض العضلات .

يبلغ الوزن الجزيئي لبروتين بيتا-تروبوميوسين حوالي 32 كيلو دالتون (284 حمضًا أمينيًا)، ولكن توجد منه عدة أشكال ناتجة عن التضفير. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} التروبوميوسين بروتين مرن، متجانس أو غير متجانس، يتكون من سلسلتين حلزونيتين ألفا ، تتخذان شكلًا لولبيًا منحنيًا يلتف حول جزيئات الأكتين السبعة في الوحدة الوظيفية للعضلة. يتجمع التروبوميوسين من طرف إلى طرف على طول أخدودي خيوط الأكتين ، مما يوفر لها الاستقرار. ^{[ 11 ]} تتكون ثنائيات التروبوميوسين من تركيبات مختلفة من نظائر التروبوميوسين؛ إذ تُنتج العضلات المخططة البشرية البروتين من جينات TPM1 (ألفا-تروبوميوسين)، و TPM2 (بيتا-تروبوميوسين)، و TPM3 (غاما-تروبوميوسين)، حيث يُعد ألفا-تروبوميوسين النظير السائد في العضلات المخططة. تحتوي العضلات الهيكلية السريعة وعضلة القلب على المزيد من متجانسات ألفا ألفا، بينما تحتوي العضلات الهيكلية البطيئة على المزيد من متجانسات بيتا بيتا. ^{[ 12 ]} في عضلة القلب البشرية، تبلغ نسبة ألفا تروبوميوسين إلى بيتا تروبوميوسين حوالي 5:1. ^{[ 13 ] [ 14 ]} وقد ثبت أن تركيبات مختلفة من نظائر التروبوميوسين ترتبط بالتروبونين T بتقارب متفاوت، مما يدل على أن تركيبات النظائر تُستخدم لإحداث تأثير وظيفي محدد. ^{[ 12 ]}

يعمل بروتين بيتا-تروبوميوسين بالاشتراك مع بروتين ألفا-تروبوميوسين ومركب التروبونين -المؤلف من تروبونين I ، وتروبونين C ، وتروبونين T- لتنظيم تفاعل الأكتين والميوسين . في الانبساط ، يثبط مركب التروبوميوسين- تروبونين هذا التفاعل، وخلال الانقباض، يرتبط ارتفاع مستوى الكالسيوم داخل الخلايا من الشبكة الساركوبلازمية بالتروبونين C ، مما يحفز تغيرًا في بنية مركب التروبونين -تروبوميوسين، الأمر الذي يزيل تثبيط إنزيم الأكتوميوسين ATPase ويسمح بالانقباض . ^{[ 12 ]}

أتت دراساتٌ استخدمت تقنية التعديل الوراثي بمعلوماتٍ وظيفيةٍ مُحددةٍ حول وظيفة نظير بيتا-تروبوميوسين. فقد أظهرت دراسةٌ أُجريت على عضلة القلب البالغة ، والتي تم فيها الإفراط في التعبير عن بيتا-تروبوميوسين، زيادةً في التعبير عنه بمقدار 34 ضعفًا، مما أدى إلى تكوينٍ مُفضّلٍ لثنائي ألفا-بيتا-تروبوميوسين غير المتجانس. وأظهرت قلوب الفئران المُعدّلة وراثيًا تأخيرًا ملحوظًا في زمن الاسترخاء ، بالإضافة إلى انخفاضٍ في الحد الأقصى لمعدل استرخاء البطين الأيسر . ^{[ 12 ]} كما أن الإفراط الشديد في التعبير عن بيتا-تروبوميوسين (ليتجاوز 75% من إجمالي التروبوميوسين) في القلب يُسبب نفوق الفئران التي تتراوح أعمارها بين 10 و14 يومًا، مصحوبًا بتشوهاتٍ قلبية، مما يُشير إلى أن التوزيع الطبيعي لنظائر التروبوميوسين ضروريٌ لوظيفة القلب الطبيعية. ^{[ 15 ]}

في نموذج مرضي لتضخم عضلة القلب ، تبين أن بروتين بيتا-تروبوميوسين يُعاد التعبير عنه في غضون يومين بعد إحداث زيادة في الضغط. ^{[ 16 ]}

أظهرت دراسات أجريت على الفئران، التي تُنتج 98% من بروتين ألفا-تروبوميوسين ، أن هذا البروتين قابل للفسفرة عند السيرين -283، وهو حمض أميني واحد يبعد عن النهاية الكربوكسيلية . كما يحتوي بروتين بيتا-تروبوميوسين على بقايا سيرين في الموضع 283، ^{[ 17 ]} لذا، من المرجح أن يكون هذا البروتين مُفسفرًا أيضًا. وقد أظهرت دراسات أجريت على فئران معدلة وراثيًا، حيث تم استبدال موقع الفسفرة في بروتين ألفا-تروبوميوسين بالألانين، أن الفسفرة قد تُساهم في تنظيم بلمرة التروبوميوسين، والتفاعلات بين جزيئات التروبوميوسين المتجاورة، والتعاونية، ونشاط إنزيم ATPase الخاص بالميوسين ، والاستجابة القلبية للإجهاد. ^{[ 18 ]}

وقد تبين انخفاض مستوى بيتا-تروبوميوسين لدى مرضى قصور القلب ، حيث أن البطينات المصابة بالقصور تعبر فقط عن ألفا-تروبوميوسين . ^{[ 19 ]}

تم تحديد طفرات غير متجانسة في جين TPM2 لدى مرضى مصابين باعتلال عضلي خلقي يشبه الغطاء، وهو اضطراب نادر يتميز بوجود تراكيب تشبه الغطاء في محيط ألياف العضلات. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

كما ارتبطت الطفرات في TPM2 باعتلال العضلات النيماليني ، وهو اضطراب نادر يتميز بضعف العضلات وأجسام النيمالين، ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

بالإضافة إلى انحناء المفاصل البعيدة . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

قد يعود ضعف العضلات الملاحظ لدى هؤلاء المرضى إلى تغير في ألفة بروتين TPM2 المتحور للأكتين أو انخفاض تنشيط الانقباض الناتج عن الكالسيوم . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} علاوة على ذلك، كشفت الدراسات عن تغيرات في معدلات ارتباط وانفصال الجسور العرضية، ^{[ 32 ]} بالإضافة إلى تغيرات في معدلات إنزيم ATPase. ^{[ 30 ] [ 33 ]}

وقد ثبت أن TPM2 يتفاعل مع:

• RRAD ، ^{[ 34 ]}
• PDLIM7 ، ^{[ 35 ]}
• TNNT3 ، و
• TPM1 . ^{[ 36 ]}

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW مدخل إلى اعتلال عضلي نيماليني