TRIM5alpha

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البروتين المحتوي على النمط الثلاثي 5، والمعروف أيضًا باسم بروتين الإصبع الحلقي 88، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين TRIM5 . [ 5 ] يُعدّ النظير ألفا من هذا البروتين، TRIM5α ، عاملًا مُقيِّدًا للفيروسات القهقرية ، حيث يُساهم في منع العدوى الفيروسية القهقرية في مراحلها المبكرة، وذلك بحسب نوع الكائن الحي.

يتكون بروتين TRIM5α من 493 حمضًا أمينيًا ، ويوجد في خلايا معظم الرئيسيات . يُعد TRIM5α عاملًا مناعيًا داخليًا مهمًا في الدفاع المناعي الفطري ضد الفيروسات القهقرية، إلى جانب عائلة بروتينات APOBEC ، [ 6 ] [ 7 ] وبروتين تيثرين ، وبروتين TRIM22 .

بناء

ينتمي بروتين TRIM5α إلى عائلة بروتينات TRIM (اختصارًا لـ TRI partite Motif )؛ وقد تم تحديد هذه العائلة لأول مرة بواسطة ريدي في عام 1992 كمجموعة من البروتينات التي تحتوي على نطاق إصبع الزنك من نوع RING ، ونطاق ربط الزنك من نوع B-box، متبوعًا بمنطقة حلزونية ملتفة . [ 8 ] يحمل بروتين TRIM5α نطاق PRY-SPRY أو B30.2 في الطرف الكربوكسيلي بالإضافة إلى النطاقات الأخرى.

وظيفة

TRIM5α هو بروتين سيتوبلازمي يتعرف على أنماط محددة على القفيصات الفيروسية الداخلة . عند التعرف عليها، يتجمع TRIM5α في شبكة سداسية تغطي سطح القفيصة بشكل منتظم للغاية، أشبه بالفسيفساء. يتكون كل سداسي في هذه الشبكة من خلال تفاعلات بين تراكيب ثلاثية الأجزاء ذات بنية مركزية وشعاعية. [ 9 ] يعطل هذا الغلاف عملية إزالة الغلاف الطبيعية، وبالتالي (1) يمنع دخول الجينوم الفيروسي إلى النواة، و(2) يعيق عملية النسخ العكسي للحمض النووي الريبي الفيروسي إلى الحمض النووي، وهي عملية ضرورية للاندماج في جينوم الخلية المضيفة والتعبير الجيني الفيروسي اللاحق. [ 10 ] [ 11 ]

على الرغم من أن الآلية الكاملة لا تزال غير مفهومة تمامًا، فمن المعروف أن TRIM5α يعزز التحلل البروتيني المعتمد على البروتيازوم لبروتينات الغلاف الفيروسي للفيروسات المقيدة. [ 12 ] تتضمن هذه العملية استقطاب اليوبيكويتين بواسطة شبكة TRIM5α، والتي بدورها تستهدف الغلاف الفيروسي للتحلل بواسطة البروتيازوم . [ 9 ] قد تشارك بروتينات مضيفة إضافية في التقييد الذي يتوسطه TRIM5α، على الرغم من أن الأدلة القاطعة لا تزال غير متوفرة. أحد العوامل المساعدة المعروفة هو السيكلوفيلين أ، وهو ضروري لتثبيط فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بواسطة TRIM5α في خلايا قرود العالم القديم. [ 13 ] يتم تحديد خصوصية التقييد الذي يتوسطه TRIM5α - أي الفيروسات القهقرية المستهدفة - من خلال تسلسل الأحماض الأمينية لنطاقه الطرفي الكربوكسيلي ، المعروف باسم نطاق B30.2 أو PRY-SPRY. [ 14 ] ضمن هذا النطاق، يلعب الحمض الأميني رقم 332 دورًا مهمًا بشكل خاص في تحديد الفيروسات القهقرية التي يتم تقييدها. [ 15 ] [ 16 ]

عندما يدخل الفيروس القهقري إلى سيتوبلازم الخلية المضيفة ، كان يُعتقد سابقًا أن غلافه البروتيني يتفكك تمامًا فورًا. إلا أن هذا النموذج يُعتبر الآن مُبسطًا للغاية. تشير الفهم الحالي إلى أن التفكك عملية تدريجية تبدأ في السيتوبلازم وتستمر مع اقتراب الغلاف البروتيني من النواة، ويحدث التفكك النهائي عادةً -ولكن ليس دائمًا- داخل النواة. [ 17 ] كما تحدث عملية النسخ العكسي للجينوم الفيروسي داخل الغلاف البروتيني السليم أو المتفكك جزئيًا، مما ينتج الحمض النووي الفيروسي اللازم لتكوين الفيروسات الوليدة. [ 18 ]

الأهمية السريرية

مقاومة PtERV1

ربما لعب بروتين TRIM5α دورًا حاسمًا في جهاز المناعة البشري قبل حوالي 4 ملايين سنة، عندما كان الفيروس القهقري PtERV1 يصيب أسلاف الشمبانزي الحديث. [ 16 ] ورغم عدم العثور على أي أثر لـ PtERV1 في الجينوم البشري حتى الآن، فقد تم العثور على حوالي 130 أثرًا لحمض PtERV1 النووي في جينوم الشمبانزي الحديث. بعد إعادة تكوين جزء من الفيروس القهقري PtERV1، أفيد أن TRIM5α يمنع الفيروس من دخول الخلايا البشرية في المختبر . في حين أن آلية الدفاع الخلوي هذه ربما كانت مفيدة للغاية قبل 4 ملايين سنة عند مواجهة وباء PtERV1 ، إلا أن لها أثرًا جانبيًا يتمثل في جعل الخلايا أكثر عرضة لهجوم فيروس HIV-1 القهقري. مؤخرًا، أُثيرت شكوك حول هذه الاستنتاجات. باستخدام غلاف بروتيني لـ PtERV1، ينتج عنه تركيز أعلى من الجسيمات الشبيهة بالفيروس، تمكن بيريز-كاباليرو وآخرون من... وأفادت التقارير أن PtERV1 لا يخضع لتقييد بواسطة TRIM5α البشري أو الشمبانزي. [ 19 ]

مقاومة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول

تتمتع قرود المكاك الريسوسي ، وهي نوع من قرود العالم القديم ، بمقاومة شبه كاملة لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، المسبب لمرض الإيدز لدى البشر. [ 20 ] وتعود هذه المقاومة إلى نسخة من البروتين المضاد للفيروسات TRIM5α الذي يرتبط بغلاف فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) بألفة عالية ويحفز تحلله بسرعة، مما يؤدي إلى تحييد الفيروس بشكل فعال.

يُنتج البشر أيضًا بروتين TRIM5α، لكن النسخة البشرية منه غير مُتكيفة بشكل كافٍ لحجب فيروس نقص المناعة البشرية HIV-1 بفعالية. مع ذلك، يُمكنه كبح فيروسات قهرية أخرى، بما في ذلك سلالات مُعينة من فيروس ابيضاض الدم الفأري (MLV) [ 21 ] [ 22 ] وفيروس فقر الدم المعدي الخيلي (EIAV) [ 23 ] [ 24 ] . قبل تحديد TRIM5α كعامل التقييد الأساسي، لُوحظ هذا النشاط المضاد للفيروسات وأُطلق عليه اسم Ref1 في الخلايا البشرية وLv1 في خلايا القرود. هذه المصطلحات أصبحت الآن مُتقادمة إلى حد كبير.

تم اكتشاف بروتين مشابه، يُعرف باسم TRIMCyp (أو TRIM5-CypA)، في قرد البومة ، وهو نوع من قرود العالم الجديد . يثبط هذا البروتين المدمج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) بفعالية. [ 25 ] وقد تطور بروتين TRIMCyp مماثل بشكل مستقل في العديد من أنواع قرود العالم القديم، بما في ذلك أنواع مختلفة من قرود المكاك. [ 26 ] [ 27 ]

في الآونة الأخيرة، تبين أن التحفيز بالإنترفيرون ألفا يمكن أن ينشط البروتيازوم المناعي ، مما يمكّن TRIM5α البشري من منع فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول بشكل فعال عن طريق التدخل في تخليق الحمض النووي المعتمد على الغلاف البروتيني والعدوى. [ 28 ]

ملاحظات ومراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000132256 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000057143 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ريموند أ، ميروني ج، فانتوزي أ، ميرلا ج، كايرو س، لوزي ل، وآخرون . (مايو 2001). " عائلة الزخارف الثلاثية تحدد حجيرات الخلية" . مجلة EMBO . 20 (9): 2140-2151 . doi : 10.1093/emboj/20.9.2140 . PMC 125245. PMID 11331580 .   
  6. ↑ كولين، بي آر (فبراير 2006). "دور وآلية عمل عائلة APOBEC3 من عوامل مقاومة مضادات الفيروسات القهقرية" . مجلة علم الفيروسات . 80 (3): 1067-1076 . doi : 10.1128/JVI.80.3.1067-1076.2006 . PMC 1346961. PMID 16414984 .  
  7. ^ تشانغ كوالالمبور، مانجيت ب، أورتيز إم، زويتي الخامس، ترونو د، تيلينتي أ، وآخرون . (أبريل 2007). ابالاي أ (محرر). "الهيكل النموذجي لـ APOBEC3G البشري" . بلوس واحد . 2 (4): هـ378. بيب كود : 2007PLoSO...2..378Z . دوى : 10.1371/journal.pone.0000378 . بمك 1849894 . بميد 17440614 .   
  8. ↑ ريدي، ب. أ.، إتكين، ل. د.، فريمونت، ب. س. (سبتمبر 1992). "نطاق حلزوني جديد من نوع إصبع الزنك في عائلة من البروتينات النووية". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 17 (9): 344-345 . doi : 10.1016/0968-0004(92)90308-V . PMID 1412709 . 
  9. 1 2 فليتشر إيه جيه، فايسبورد إم، ماسلين إس، زينغ جيه، سكيل جيه إم، تاورز جي جيه، وآخرون . (ديسمبر 2018). "تجميع حلقة RING ثلاثية التكافؤ على قفيصات الفيروسات القهقرية يُفعّل عملية إضافة اليوبيكويتين إلى TRIM5 وإشارات المناعة الفطرية" . مجلة Cell Host & Microbe . 24 (6): 761–775.e6. doi : 10.1016/j.chom.2018.10.007 . PMC 6299210. PMID 30503508 .   
  10. ↑ سيباستيان إس، لوبان جيه (يونيو 2005). "يرتبط TRIM5alpha بشكل انتقائي بغلاف فيروسي رجعي حساس للتقييد" . علم الفيروسات الرجعية . 2 40. doi : 10.1186/1742-4690-2-40 . PMC 1166576. PMID 15967037 .  
  11. ↑ ستريملاو م، بيرون م، لي م، لي ي، سونغ ب، جافانباخت هـ، وآخرون . (أبريل 2006). "التعرف النوعي والتفكيك السريع لكابسيدات الفيروسات القهقرية بواسطة عامل التقييد TRIM5alpha" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (14 ) : 5514-5519 . doi : 10.1073/pnas.0509996103 . PMC 1459386. PMID 16540544 .   
  12. ↑ وو إكس، أندرسون جيه إل، كامبل إي إم، جوزيف إيه إم، هوب تي جيه (مايو 2006). "مثبطات البروتيازوم تفصل تقييد TRIM5alpha في قرود الريسوس لعملية النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية-1 والعدوى" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (19): 7465-7470 . Bibcode : 2006PNAS..103.7465W . doi : 10.1073/pnas.0510483103 . PMC 1464362. PMID 16648264 .  
  13. ↑ بيرثو إل، سيباستيان إس، سوكولسكايا إي، لوبان جيه (أكتوبر 2005). "يُعدّ السيكلوفيلين أ ضروريًا لمقاومة فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) بوساطة TRIM5α في خلايا قرود العالم القديم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (41): 14849-14853 . Bibcode : 2005PNAS..10214849B . doi : 10.1073/pnas.0505659102 . PMC 1239943. PMID 16203999 .  
  14. ↑ أوكورا إس، ياب إم دبليو، شيلدون تي، ستوي جيه بي (سبتمبر 2006). "يمكن أن تُساهم جميع المناطق المتغيرة الثلاث في نطاق TRIM5alpha B30.2 في خصوصية تقييد الفيروسات القهقرية" . مجلة علم الفيروسات . 80 (17): 8554-8565 . doi : 10.1128/JVI.00688-06 . PMC 1563890. PMID 16912305 .  
  15. ↑ ياب، إم دبليو، نيسول، إس، ستوي، جيه بي (يناير 2005). "تغيير حمض أميني واحد في نطاق SPRY لبروتين Trim5alpha البشري يؤدي إلى تقييد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . علم الأحياء الحالي . 15 (1): 73-78 . Bibcode : 2005CBio...15...73Y . doi : 10.1016/j.cub.2004.12.042 . PMID 15649369. S2CID 1910582 .  
  16. 1 2 كايزر إس إم، مالك إتش إس، إيمرمان إم (يونيو 2007). "تقييد فيروس قهقري منقرض بواسطة البروتين المضاد للفيروسات TRIM5alpha البشري". مجلة ساينس . 316 (5832): 1756-1758 . Bibcode : 2007Sci...316.1756K . doi : 10.1126/science.1140579 . PMID 17588933. S2CID 33225147 .  
  17. ↑ ماتريك كيه إيه، يوسيل إس إس، لي إكس، إنجلمان إيه (2013). "تتفاعل أنماط فينيل ألانين-جليسين في بروتين النيوكليوبورين NUP153 مع جيب ارتباط مشترك داخل بروتين غلاف فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول للتوسط في عدوى الفيروسات البطيئة" . مجلة PLOS للأمراض . 9 (10) e1003693. doi : 10.1371/journal.ppat.1003693 . PMC 3795039. PMID 24130490 .  
  18. ↑ كريستنسن دي إي، جانسر-بورنيلوس بي كيه، جونسون جيه إس، بورنيلوس أو، سوندكويست دبليو آي (أكتوبر 2020). " إعادة تكوين وتصوير تضاعف وتكامل فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول المعتمد على غلاف البروتين في المختبر" . مجلة ساينس . 370 (6513): 1-11 . doi : 10.1126/science.abc8420 . PMC 6299210. PMID 33033190 .  
  19. ↑ بيريز-كاباليرو د، سول إس جيه، بينياز بي دي (أكتوبر 2008). هوب تي جيه (محرر). "دليل على تقييد فيروسات غاما ريتروفيروس القديمة لدى الرئيسيات بواسطة بروتينات APOBEC3 وليس TRIM5alpha" . PLOS Pathogens . 4 (10) e1000181. doi : 10.1371/journal.ppat.1000181 . PMC 2564838. PMID 18927623 .  
  20. ↑ تينثوري جيه إل، يونغ سي، سوديندي إيه، إيمرمان إم، مالك إتش إس (2020-09-15). شوغينز جيه دبليو، ويجل دي، بيرثو إل (محررون). "المرونة الطفرية للتقييد المضاد للفيروسات تُفضّل TRIM5α لدى الرئيسيات في سباقات التسلح التطورية بين المضيف والفيروس" . eLife . 9 e59988. doi : 10.7554/eLife.59988 . ISSN 2050-084X . PMC 7492085. PMID 32930662 .   
  21. ↑ لي ك، كيوالراماني ف.ن (يوليو 2004). "دفاعًا عن الخلية: اعتراض TRIM5α للفيروسات القهقرية لدى الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (29): 10496-10497 . Bibcode : 2004PNAS..10110496L . doi : 10.1073/pnas.0404066101 . PMC 489964. PMID 15252204 .  
  22. ↑ ياب، إم دبليو، نيسول، إس، لينش، سي، ستوي، جيه بي (يوليو 2004). "بروتين Trim5α يقيد كلاً من فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول وفيروس ابيضاض الدم الفأري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (29): 10786-10791 . Bibcode : 2004PNAS..10110786Y . doi : 10.1073/pnas.0402876101 . PMC 490012. PMID 15249690 .  
  23. ↑ هاتزيوانو تي، بيريز-كاباليرو دي، يانغ إيه، كوان إس، بينياز بي دي (يوليو 2004). "عوامل مقاومة الفيروسات القهقرية Ref1 وLv1 هي متغيرات خاصة بالأنواع من TRIM5α" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (29): 10774-10779 . Bibcode : 2004PNAS..10110774H . doi : 10.1073 / pnas.0402361101 . PMC 490010. PMID 15249685 .  
  24. ↑ كيكيسوفا ز، يلينين إل إم، تاورز جي جي (يوليو 2004). "جينات TRIM5α في الإنسان وقرد الفرفت الأفريقي تشفر أنشطة عامل تقييد الفيروسات القهقرية Ref1 وLv1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (29): 10780-10785 . Bibcode : 2004PNAS..10110780K . doi : 10.1073/pnas.0402474101 . PMC 490011. PMID 15249687 .  
  25. ↑ ساياه، د.م.، سوكولسكايا، إ.، بيرتو، ل.، لوبان، ج. (يوليو 2004). "انتقال السيكلوفيلين أ العكسي إلى TRIM5 يفسر مقاومة قرد البومة لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول". مجلة نيتشر . 430 (6999): 569-573 . Bibcode : 2004Natur.430..569S . doi : 10.1038/nature02777 . PMID 15243629. S2CID 4379907 .  
  26. ↑ ويلسون إس جيه، ويب بي إل، يلينين إل إم، فيرشخور إي، هيني جيه إل، تاورز جي جيه (مارس 2008). " التطور المستقل لإنزيم TRIMCyp المضاد للفيروسات في قرود الريسوس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (9): 3557-3562 . Bibcode : 2008PNAS..105.3557W . doi : 10.1073/pnas.0709003105 . PMC 2265179. PMID 18287035 .  
  27. ↑ برينان، جي.، كوزيريف، واي.، هو ، إس. إل. (مارس 2008). "تعبير جين TRIMCyp في قرود العالم القديم من نوعي المكاك النيمسترينا والمكاك الفاسيكولاريس" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (9): 3569-3574 . Bibcode : 2008PNAS..105.3569B . doi : 10.1073/pnas.0709511105 . PMC 2265124. PMID 18287033 .  
  28. ↑ خيمينيز-غواردينو، جي إم، أبولونيا، إل، بيتانكور، جي، ماليم، إم إتش (يونيو 2019). "تنشيط البروتيازوم المناعي يمكّن من تقييد TRIM5α البشري لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . مجلة نيتشر مايكروبيولوجي . 4 (6): 933-940 . doi : 10.1038/s41564-019-0402-0 . PMC 6544544. PMID 30886358 .  

انظر أيضاً