TRIM63

إنزيم TRIM63، وهو إنزيم E3 ubiquitin-protein ligase، والمعروف أيضًا باسم "MuRF1" (بروتين حلقة الإصبع العضلي-1)، ^{[ 5 ]} هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TRIM63 . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة بروتينات الزنك الحلقية الموجودة في العضلات المخططة وقزحية العين. يتمركز ناتج هذا الجين في شبكتي خط Z وخط M للألياف العضلية، حيث ترتبط منطقتا الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي للتيتين بالقطعة العضلية على التوالي. وقد أظهرت دراسات الارتباط المختبرية أن هذا البروتين يرتبط أيضًا مباشرةً بالتيتين بالقرب من منطقة التيتين التي تحتوي على نشاط الكيناز. ويرتبط عضو آخر من هذه العائلة البروتينية بالأنيبيبات الدقيقة. وبما أن هذه الأعضاء من العائلة قادرة على تكوين ثنائيات غير متجانسة، فإن هذا يشير إلى أن هذه البروتينات قد تعمل كحلقة وصل بين كيناز التيتين ومسارات الإشارة المعتمدة على الأنيبيبات الدقيقة في العضلات. ^{[ 8 ]}

يُطلق على البروتين المُشفّر بواسطة جين Trim63 اسم MuRF1 أيضًا. يُعدّ MuRF1 الاسم الأكثر شيوعًا في المراجع العلمية، وهو اختصار لـ "Muscle RING Finger 1". من الناحية التركيبية، يوجد نوعان من MuRF متقاربان جدًا، هما MuRF2 وMuRF3. ويحمل هذان النوعان أيضًا رموز TRIM: MuRF2 هو TRIM55، وMuRF3 هو TRIM54.

ثبت أن إنزيم Trim63/MuRF1 هو إنزيم E3 ubiquitin ligase . ركيزته الرئيسية هي سلسلة الميوسين الثقيلة (MHC، أو الميوسين-2 ، أو MYH2 )، مما يعني أنه يحفز تحلل MHC بواسطة البروتيازوم ، عن طريق إضافة اليوبيكويتين إليه. ^{[ 9 ]} يزداد مستوى MuRF1 أثناء ضمور العضلات الهيكلية، وبالتالي فإن تحلل سلسلة الميوسين الثقيلة، وهي مكون رئيسي في الساركومير ، يُعد آلية مهمة في تحلل العضلات الهيكلية في حالات الضمور. ^{[ 5 ]} وقد ثبت أن مستوى MuRF1 يزداد أثناء قطع العصب، وإعطاء الجلوكوكورتيكويدات، والتثبيت، والتجبير (عند وضع جبيرة على أحد الأطراف لتثبيته). جميع هذه الحالات تؤدي إلى ضمور العضلات الهيكلية.

لقد ثبت أن TRIM63/MuRF1 يتفاعل مع تيتين ، ^{[ 6 ]} و GMEB1 ^{[ 10 ]} و SUMO2 . ^{[ 7 ]}

أثناء مراحل ضمور العضلات الهيكلية ، تزداد مستويات mRNA لـ Trim63/MuRF1، ^{[ 5 ]} مما يؤدي إلى انهيار الساركومير .

وقد تبين أن هذا يرجع إلى تنظيم التعبير الجيني لـ Trim63/MuRF1 بواسطة عائلة FOXO (أو Forkhead) من عوامل النسخ.؛ ^{[ 11 ]} انظر أيضًا بروتينات FOX .

قد ينظم Foxo1 أو Foxo3 بروتين MuRF1. عادةً ما تُمنع هذه العوامل من دخول النواة عن طريق الفسفرة التي يحفزها إنزيم كيناز يُسمى Akt . عندما يكون Akt غير نشط، أو أقل نشاطًا، يمكن لـ Foxo1 أو Foxo3 الانتقال إلى النواة، وتحفيز التعبير عن MuRF1.

أشارت دراسات حديثة إلى ارتباط جين TRIM63/MuRF1 بنوع متنحي من اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM). ^{[ 12 ]} في هذه الورقة البحثية، يصف الباحثون أن الأفراد الذين يحملون طفرات نادرة متماثلة أو مركبة غير متماثلة في جين TRIM63/MuRF1 يُظهرون نمطًا ظاهريًا مميزًا لاعتلال عضلة القلب الضخامي، يتميز بتضخم متمركز في البطين الأيسر (50% من المرضى) وارتفاع معدل اختلال وظائف البطين الأيسر (20%). تشير هذه النتائج إلى احتمال وجود خلل في مستويات سلسلة الميوسين الثقيلة في القلب في غياب جين MuRF1، مما يؤدي إلى حدوث المرض.

يُستخدم ارتفاع مستوى mRNA الخاص بـ MuRF1/Trim63 بانتظام كمؤشر على حدوث ضمور نشط في العضلات الهيكلية.