تريميتازيدين

تريميتازيدين ( IUPAC : 1-(2,3,4-تريميثوكسي بنزيل)بيبرازين) دواء يُستخدم في علاج الذبحة الصدرية ، وهي حالة تتميز بألم في الصدر نتيجة انخفاض تدفق الدم إلى القلب. ^{[ 1 ]} طُوّر هذا الدواء وسُوّق لأول مرة من قِبل مختبرات سيرفييه (فرنسا)، ويُوصف بأنه أول عامل مضاد لنقص التروية ذو تأثير وقائي على الخلايا . تريميتازيدين دواء أيضي مضاد للذبحة الصدرية ينتمي إلى فئة مثبطات أكسدة الأحماض الدهنية ؛ إذ يُحوّل استقلاب الطاقة في القلب من استخدام الأحماض الدهنية إلى أكسدة الجلوكوز، مما يُحسّن كفاءة إنتاج الطاقة في حالات نقص التروية.

كما أصبح هذا الدواء مثيراً للجدل باعتباره دواءً لتحسين الأداء ، حيث ارتبطت به العديد من فضائح المنشطات في دورات الألعاب الأولمبية المتعاقبة .

يُوصف دواء تريميتازيدين بشكل أساسي كعلاج طويل الأمد للذبحة الصدرية . وفي بعض الدول، بما فيها فرنسا، يُستخدم أيضاً لعلاج طنين الأذن والدوار. ويُعطى الدواء عادةً مرتين يومياً. في عام ٢٠١٢، أكملت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) مراجعةً لفوائده ومخاطره، وأوصت بتقييد استخدام الأدوية التي تحتوي على تريميتازيدين كعلاج إضافي للذبحة الصدرية فقط، عندما تكون الأدوية المضادة للذبحة الصدرية من الخط الأول غير كافية أو غير محتملة. ^{[ ٢ ]}

أظهرت الدراسات المضبوطة على مرضى الذبحة الصدرية أن التريميتازيدين يزيد من احتياطي تدفق الدم التاجي ، ويؤخر ظهور نقص التروية الناتج عن ممارسة الرياضة، ويثبت ضغط الدم دون التأثير بشكل كبير على معدل ضربات القلب ، ويقلل من وتيرة نوبات الذبحة الصدرية، ويقلل من الحاجة إلى استخدام النترات لعلاج الأعراض . ^{​​[ 3 ]}

كما ورد أن دواء تريميتازيدين يحسن وظيفة البطين الأيسر لدى المرضى المصابين بأمراض القلب التاجية والسكري. ^{[ 4 ]}

اعتبارًا من عام 2023، يخضع هذا الدواء للدراسة لعلاج الاكتئاب ثنائي القطب . ^{[ 5 ]}

من المقرر أن تبدأ الاختبارات لتحديد ما إذا كان من الممكن أن يكون لها تأثير إيجابي على المرضى الذين يعانون من التصلب الجانبي الضموري/مرض العصبون الحركي في عام 2026. ^{[ 6 ]}

على الرغم من تطويره للاستخدام الطبي في سبعينيات القرن الماضي، لم يُضَف التريميتازيدين إلى قائمة المواد المحظورة للوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) إلا في عام 2014 ضمن فئة "معدلات الهرمونات والتمثيل الغذائي". ^{[ 7 ] [ 8 ]} ويُحظر استخدامه في جميع الأوقات، سواء داخل المنافسات أو خارجها. ^{[ 9 ]}

في عام 2014، جاءت نتيجة اختبار السباح الأولمبي الصيني سون يانغ إيجابية لمادة تريميتازيدين، بعد أربعة أشهر من إضافتها إلى قائمة المواد المحظورة. وقد أوقفه الاتحاد الصيني للسباحة لمدة ثلاثة أشهر . ^{[ 10 ]} وفي وقت لاحق من ذلك العام، أعادت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات تصنيف تريميتازيدين من "منشط" إلى "معدل لعملية التمثيل الغذائي القلبي". ^{[ 11 ] [ 12 ]}

في عام 2018، جاءت نتيجة اختبار السباحة الأمريكية ماديسين كوكس إيجابية لمادة تريميتازيدين، وتم إيقافها مبدئياً لمدة عامين. وأكدت الاختبارات اللاحقة تلوث الفيتامينات المتعددة التي كانت تتناولها، فخفضت محكمة التحكيم الرياضي مدة إيقافها إلى ستة أشهر، والتي انتهت في سبتمبر 2018. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في عام 2021، جاءت نتائج اختبارات 23 سباحًا صينيًا إيجابية لمادة تريميتازيدين، وذلك في حالات أبلغت عنها الوكالة الصينية لمكافحة المنشطات الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA). وبعد مراجعة أجريت في يونيو ويوليو من العام نفسه، خلصت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات إلى عدم استيفاء الشروط اللازمة لفتح تحقيق. وكانت الوكالة الأمريكية لمكافحة المنشطات (USADA) قد أثارت مخاوف في عامي 2020 و2023 بشأن احتمالية التستر على هذه الحالات، إلا أن هذه الادعاءات اعتُبرت غير مثبتة. ^{[ 15 ]}

في فبراير 2022، تأجل حفل توزيع الميداليات لفرق التزلج الفني في الألعاب الأولمبية، المقرر إقامته في 8 فبراير، بعد ما وصفه المتحدث باسم اللجنة الأولمبية الدولية ، مارك آدامز، بأنه أمر يتطلب "استشارة قانونية" مع الاتحاد الدولي للتزلج . ^{[ 16 ]} وكشفت تقارير إعلامية لاحقة أن المشكلة تتعلق باختبار إيجابي لمادة تريميتازيدين أجرته المتزلجة الروسية كاميلا فالييفا في ديسمبر 2021 ، ^{[ 17 ] [ 18 ]} والذي تم الكشف عنه علنًا في 11 فبراير. ^{[ 19 ]} وبرأت الوكالة الروسية لمكافحة المنشطات ( RUSADA ) فالييفا في 9 فبراير، لكن اللجنة الأولمبية الدولية والوكالة العالمية لمكافحة المنشطات والاتحاد الدولي للتزلج استأنفوا القرار. ^{[ 20 ]} وفي 14 فبراير، قضت محكمة التحكيم الرياضي بأنه يمكن لفالييفا المنافسة في فردي السيدات، مشيرة إلى سنها واحتمالية "ضرر لا يمكن إصلاحه"، على الرغم من أن ميداليتها الذهبية في منافسات الفرق لا تزال قيد المراجعة. ^{[ 21 ] [ 22 ]} أكدت اللجنة الأولمبية الدولية أن حفل توزيع الميداليات لن يُقام حتى انتهاء التحقيق. ^{[ 23 ]} بالإضافة إلى تريميتازيدين، صرّحت فالييفا باستخدامها هيبوكسين وإل - كارنيتين ، وكلاهما غير محظور. ومع ذلك، لاحظ الخبراء أن الجمع بين تريميتازيدين وهيبوكسين قد يشير إلى محاولة لتعزيز القدرة على التحمل وتقليل الإرهاق. ^{[ 24 ]}

ثبتت إيجابية عينة لورانس تشيرونو ، الفائز بالعديد من سباقات الماراثون الكبرى، لمادة تريميتازيدين وتم إيقافه قبل يوم واحد من ^بطولة العالم لألعاب القوى 2022. [ ^{25 ]}

في سبتمبر/أيلول 2024، جاءت نتيجة اختبار إيغا شفيونتيك ، المصنفة الأولى عالميًا آنذاك في رياضة التنس للسيدات، إيجابية لمادة تريميتازيدين، وتلقت إيقافًا مؤقتًا لمدة شهر واحد بعد قبولها قرارًا بعدم وجود خطأ أو إهمال جسيم، وذلك بسبب تناولها مكملًا غذائيًا ملوثًا من الميلاتونين. ^{[ 26 ]} وأعلنت الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA) لاحقًا أنها لن تتابع القضية، واصفةً التفسير بأنه "معقول". ^{[ 27 ]}

تم التعامل مع دواء تريميتازيدين على أنه دواء يتمتع بمستوى عالٍ من الأمان والتحمل. ^{[ 32 ]}

المعلومات شحيحة حول تأثير تريميتازيدين على معدل الوفيات، أو أمراض القلب والأوعية الدموية، أو جودة الحياة. لذا، فإن إجراء تجارب سريرية طويلة الأمد عشوائية ومضبوطة لمقارنة تريميتازيدين مع الأدوية القياسية المضادة للذبحة الصدرية باستخدام نتائج ذات أهمية سريرية سيكون مبرراً. ^{[ 32 ]} وقد أظهرت دراسة دولية متعددة المراكز بأثر رجعي أجريت عام 2013 أن إضافة تريميتازيدين إلى العلاج الأمثل التقليدي لدى مرضى قصور القلب ذوي الأسباب المختلفة يمكن أن يحسن معدل الوفيات ومعدل الإصابة بالأمراض. ^{[ 33 ]}

توصي وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) الأطباء بالتوقف عن وصف دواء تريميتازيدين لعلاج المرضى الذين يعانون من طنين الأذن ، أو الدوار ، أو اضطرابات الرؤية. ^{[ 2 ]} كما كشف التقييم الأخير الذي أجرته الوكالة عن حالات نادرة (3.6 حالة لكل مليون مريض في السنة) من أعراض باركنسون (أو أعراض خارج هرمية) (مثل الرعاش، والتصلب، وبطء الحركة، وفرط التوتر العضلي)، وعدم استقرار المشية، ومتلازمة تململ الساقين ، واضطرابات حركية أخرى ذات صلة؛ وقد تعافى معظم المرضى في غضون 4 أشهر من التوقف عن العلاج، لذا يُنصح الأطباء بعدم وصف هذا الدواء للمرضى المصابين بمرض باركنسون، أو أعراض باركنسون، أو الرعاش، أو متلازمة تململ الساقين، أو اضطرابات حركية أخرى ذات صلة، أو للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي حاد. ^{[ 2 ]} وقد تزيد الأعراض الشبيهة بمرض باركنسون من خطر السقوط، كما لوحظ في دراسة حالة-مراقبة.

يعمل دواء تريميتازيدين عن طريق تعديل استقلاب الطاقة الخلوية، وخاصة التوازن بين أكسدة الأحماض الدهنية والجلوكوز.

في الظروف الطبيعية، تُنتج الخلايا الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وهو العملة الأساسية للطاقة، عن طريق أكسدة كل من الأحماض الدهنية والجلوكوز. مع ذلك، خلال نقص التروية (انخفاض تدفق الدم) أو نقص الأكسجة (انخفاض إمداد الأكسجين)، يصبح توافر الأكسجين محدودًا، وتصبح أكسدة الأحماض الدهنية غير فعالة، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) واختلال وظائف الخلايا.

يُثبّط التريميتازيدين بشكل انتقائي إنزيم ثيولاز 3-كيتواسيل-CoA طويل السلسلة في الميتوكوندريا ، وهو محفز رئيسي في أكسدة بيتا للأحماض الدهنية. ويؤدي تثبيط هذا الإنزيم إلى تقليل أكسدة الأحماض الدهنية وتحويل استخدام الركائز نحو أكسدة الجلوكوز. ^{[ 34 ]} ولأن أكسدة الجلوكوز تستهلك كمية أقل من الأكسجين لكل جزيء من ATP المُنتَج مقارنةً بأكسدة الأحماض الدهنية، فإن هذا التحول الأيضي يُحسّن كفاءة إنتاج ATP في ظل ظروف نقص الأكسجين.

من خلال الحفاظ على مستويات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات داخل الخلايا، يدعم التريميتازيدين العمليات المعتمدة على الطاقة مثل نشاط المضخة الأيونية والحفاظ على تدرجات الصوديوم والبوتاسيوم عبر الغشاء. ويساعد هذا الاستقرار للتوازن الخلوي على حماية خلايا القلب أثناء الإجهاد الإقفاري. ^{[ 35 ]}

• إيزوميسكالين

ملحوظات

للمزيد من القراءة