روفيكوكسيب

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

روفيكوكسيب هو دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي انتقائي لإنزيم COX-2 . سوّقته شركة ميرك لعلاج التهاب المفاصل العظمي ، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي، وحالات الألم الحاد ، والصداع النصفي، وعسر الطمث . حصل روفيكوكسيب على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مايو 1999، وسُوّق تحت الأسماء التجارية فيوكس ، وسيوكس ، وسيوكس . كان روفيكوكسيب متوفرًا بوصفة طبية على شكل أقراص ومعلق فموي. [ 1 ]

انتشر استخدام دواء روفيكوكسيب على نطاق واسع بين الأطباء الذين يعالجون مرضى التهاب المفاصل وغيره من الحالات التي تسبب ألمًا مزمنًا أو حادًا. وعلى مستوى العالم، وُصف دواء روفيكوكسيب لأكثر من 80 مليون شخص في وقت ما. [ 2 ]

في سبتمبر/أيلول 2004، سحبت شركة ميرك دواء روفيكوكسيب طواعيةً من السوق بسبب مخاوف من ازدياد خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية المرتبطة بالاستخدام طويل الأمد بجرعات عالية. وجاء سحب الدواء بعد الكشف عن قيام ميرك بحجب معلومات حول مخاطر روفيكوكسيب عن الأطباء والمرضى لأكثر من خمس سنوات، مما أدى، بحسب الادعاء، إلى ما بين 88,000 و140,000 حالة من أمراض القلب الخطيرة في الولايات المتحدة وحدها. [ 3 ] كان روفيكوكسيب من أكثر الأدوية استخدامًا التي سُحبت من السوق على الإطلاق. وفي العام الذي سبق سحبه، بلغت إيرادات مبيعات ميرك من دواء فيوكس 2.5 مليار دولار أمريكي. [ 4 ]

في عام ٢٠٠٥، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مذكرة خلصت فيها إلى أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة تبدو متساوية تقريبًا مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية، كما هو الحال مع مثبطات إنزيم COX-2 الانتقائية مثل روفيكوكسيب، وذلك وفقًا لتجارب سريرية طويلة الأمد ومضبوطة. [ ٥ ] واستنادًا إلى بيانات حتى عام ٢٠١٥، أكدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مجددًا احتمالية زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة نتيجة استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية لإنزيم COX-2، وذلك تبعًا للجرعة ومدة الاستخدام. [ ٦ ]

في نوفمبر 2017، أعلنت شركة تريميو للأدوية، ومقرها ماساتشوستس، عن خطتها لإعادة طرح دواء روفيكوكسيب (TRM-201) في السوق كعلاج لاعتلال المفاصل النزفي . وأعلنت الشركة أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منحت دواء TRM-201 (روفيكوكسيب) تصنيف "دواء يتيم" لعلاج هذا المرض، وأنها تلقت ملاحظات من إدارة الغذاء والدواء بشأن خطة تطويرها. [ 7 ] يُعد اعتلال المفاصل النزفي مرضًا تنكسيًا يصيب المفاصل نتيجة نزيف متكرر داخل المفصل. وهو السبب الرئيسي للمراضة لدى مرضى الهيموفيليا، ولا توجد له خيارات علاجية معتمدة حاليًا في الولايات المتحدة. ويتم تجنب استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية لدى هذه الفئة من المرضى نظرًا لتأثيرها على تراكم الصفائح الدموية وخطر الإصابة بقرحة المعدة، [ 8 ] وتُعد المسكنات الأفيونية عالية الفعالية هي المعيار العلاجي الحالي لاعتلال المفاصل النزفي. [ 9 ]

طريقة العمل

يحتوي إنزيم سيكلوأكسيجيناز (COX) على شكلين متماثلين مدروسين جيدًا، يُطلق عليهما COX-1 وCOX-2. يُحفز COX-1 تخليق البروستاجلاندينات المسؤولة عن حماية بطانة المعدة، بينما يُحفز COX-2 تخليق البروستاجلاندينات المسؤولة عن الألم والالتهاب. من خلال ابتكار مضادات الالتهاب غير الستيرويدية "الانتقائية" التي تُثبط COX-2 دون التأثير على COX-1، يتم توفير نفس تسكين الألم الذي توفره مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية، ولكن مع تقليل خطر الإصابة بقرحة المعدة المميتة أو المُسببة للإعاقة بشكل كبير. يُعد روفيكوكسيب مثبطًا انتقائيًا لـ COX-2 ، أو ما يُعرف باسم "كوكسيب".

على الرغم من أن فئة مثبطات إنزيم COX-2 تشمل العديد من العوامل، إلا أن درجات انتقائيتها لإنزيم COX-2 تختلف فيما بينها، حيث يُعد سيليكوكسيب (سيليبريكس) الأقل انتقائية لإنزيم COX-2، بينما يُعد روفيكوكسيب (فيوكس)، وفالديكوكسيب (بيكسرا)، وإيتوريكوكسيب (أركوكسيا) من أكثرها انتقائية لإنزيم COX-2. [ 10 ]

عند سحبه من الأسواق، كان روفيكوكسيب هو الكوكسيب الوحيد المعتمد في الولايات المتحدة الأمريكية والذي توفرت عنه أدلة سريرية تُثبت تفوقه في الآثار الجانبية على الجهاز الهضمي مقارنةً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية. وقد استند هذا بشكل كبير إلى دراسة VIGOR (دراسة نتائج فيوكس على الجهاز الهضمي )، التي قارنت بين فعالية روفيكوكسيب ونابروكسين وآثارهما الجانبية . [ 11 ]

الحركية الدوائية

كانت الجرعات العلاجية الموصى بها 12.5 و25 و50  ملغ، مع توافر حيوي تقريبي بنسبة 93%. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] يعبر روفيكوكسيب المشيمة والحاجز الدموي الدماغي، [ 12 ] [ 13 ] [ 15 ] ويستغرق من ساعة إلى ثلاث ساعات للوصول إلى ذروة تركيزه في البلازما، مع نصف عمر فعال (بناءً على مستويات الحالة المستقرة) يبلغ حوالي 17 ساعة. [ 12 ] [ 14 ] [ 16 ] أما نواتج الأيض فهي مشتقات سيس-داي هيدرو وترانس-داي هيدرو من روفيكوكسيب [ 12 ] [ 16 ] والتي تُطرح بشكل أساسي عن طريق البول.

فعالية

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام دواء روفيكوكسيب لعلاج التهاب المفاصل العظمي ، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال، وحالات الألم الحاد ، والصداع النصفي، وعسر الطمث . وعند طرحه في الأسواق، لاقى قبولاً واسعاً بين الأطباء الذين يعالجون مرضى التهاب المفاصل وغيره من الحالات التي تسبب ألماً مزمناً أو حاداً. [ 1 ]

حب الشباب قبل الحيض

تشير دراسة صغيرة قصيرة الأجل أجريت عام 2003 في الهند على 80 امرأة مصابة بحب الشباب الشائع قبل الحيض ، واللاتي تم إعطاؤهن روفيكوكسيب أو دواء وهمي لمدة دورتين من 10 أيام، إلى أن "روفيكوكسيب فعال في علاج حب الشباب قبل الحيض". [ 17 ]

دراسات فعالية ملفقة

في 11 مارس/آذار 2009، كشف سكوت س. روبن ، الرئيس السابق لقسم علاج الألم الحاد في مركز بايسيت الطبي في سبرينغفيلد، ماساتشوستس، عن تزوير بيانات 21 دراسة كان قد أشرف عليها حول فعالية دواء (إلى جانب أدوية أخرى مثل سيليكوكسيب )، حيث بالغت في تقدير تأثيرها المسكن. ولم يُعثر على أي دليل يُثبت تواطؤ روبن مع شركة ميرك في تزوير بياناته. وكان روبن أيضًا متحدثًا رسميًا مدفوع الأجر سابقًا لشركة فايزر للأدوية (التي تمتلك حقوق الملكية الفكرية لتسويق سيليكوكسيب في الولايات المتحدة). ولم تُقدّم الدراسات المسحوبة إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو الهيئات التنظيمية للاتحاد الأوروبي قبل الموافقة على الدواء. ولم تُعلّق شركة ميرك، المُصنّعة للدواء، على هذا الكشف. [ 18 ] [ 19 ]

تأثيرات جانبية

عبوة تجريبية من دواء فيوكس (روفيكوكسيب)

إضافةً إلى انخفاض معدل الإصابة بقرحة المعدة، لا يُظهر روفيكوكسيب أي تأثير على زمن النزف أو تجمع الصفائح الدموية، حتى عند الجرعات التي تتجاوز الجرعات العلاجية. [ 20 ]  وبصرف النظر عن هذه الميزات، يُظهر روفيكوكسيب آثارًا جانبية مماثلة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى.

القلب والأوعية الدموية

دراسة VIGOR ونشر الجدل

قارنت دراسة VIGOR (أبحاث نتائج الجهاز الهضمي لدواء Vioxx)، بقيادة كلير بومباردييه، فعالية جرعة علاجية من روفيكوكسيب (50  ملغ/يوم) مقابل جرعة شائعة من نابروكسين (500  ملغ مرتين يوميًا )، بالإضافة إلى الآثار الجانبية. ووجدت الدراسة أن المرضى الذين تناولوا روفيكوكسيب كانوا أكثر عرضةً للإصابة باحتشاء عضلة القلب الحاد بمقدار 4.25 مرة مقارنةً بالمرضى الذين تناولوا نابروكسين، وذلك على مدى تسعة أشهر في المتوسط. ومع ذلك، لم يُلاحظ فرقٌ ذو دلالة إحصائية في معدل الوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية بين المجموعتين. علاوةً على ذلك، لم يُظهر المرضى غير المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية فرقًا ذا دلالة إحصائية في معدل الإصابة باحتشاء عضلة القلب بين مجموعتي العلاج. [ 21 ]

فسّر علماء شركة ميرك هذه النتيجة على أنها تأثير وقائي للنابروكسين، وأبلغوا إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الفرق في حالات النوبات القلبية "يعود في المقام الأول" إلى هذا التأثير الوقائي. [ 22 ] وبرر تقرير مارتن تصرفات الإدارة العليا بالقول إنهم يعتقدون أنهم ضحايا تلاعب مزعوم من شركة فايزر بنتائج الاختبارات للترويج لمنتجهم كبديل أكثر أمانًا. [ 23 ] وأشار بعض المعلقين إلى أن فعالية النابروكسين يجب أن تكون ثلاثة أضعاف فعالية الأسبرين لتفسير هذا الفرق بالكامل، [ 24 ] وحذّر بعض العلماء الخارجيين شركة ميرك من أن هذا الادعاء غير معقول قبل نشر دراسة VIGOR. [ 25 ] ولم يظهر أي دليل منذ ذلك الحين على وجود مثل هذا التأثير الوقائي الكبير للنابروكسين على القلب، على الرغم من أن عددًا من الدراسات وجدت تأثيرات وقائية مماثلة في حجمها لتلك التي يُحدثها الأسبرين. [ 26 ] [ 27 ]

تم تقديم نتائج دراسة VIGOR إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في فبراير 2001. وفي سبتمبر من العام نفسه، أرسلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية خطاب تحذير إلى الرئيس التنفيذي لشركة ميرك، جاء فيه: "تتجاهل حملتكم الترويجية حقيقة أنه في دراسة VIGOR، لوحظ أن المرضى الذين يتناولون دواء Vioxx يعانون من زيادة تتراوح بين أربعة وخمسة أضعاف في حالات احتشاء عضلة القلب مقارنةً بالمرضى الذين يتناولون دواء Naprosyn (نابروكسين)، وهو دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي للمقارنة." [ 28 ] وقد أدى ذلك إلى إضافة تحذيرات على ملصق دواء Vioxx في أبريل 2002، تتعلق بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (النوبة القلبية والسكتة الدماغية).

بعد أشهر من نشر النسخة الأولية من دراسة VIGOR في مجلة نيو إنجلاند الطبية في نوفمبر 2000، اكتشف محررو المجلة أن بعض البيانات المُقدمة إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لم تُدرج في مقال المجلة . وبعد سنوات، عندما اطلعوا على مذكرة من شركة ميرك خلال جلسات الاستماع في أول محاكمة فيدرالية لدواء فيوكس، أدركوا أن هذه البيانات كانت متاحة للمؤلفين قبل أشهر من النشر. فكتب المحررون افتتاحية اتهموا فيها المؤلفين بتعمد إخفاء البيانات. [ 29 ] ونشروا الافتتاحية في وسائل الإعلام في 8 ديسمبر 2005، قبل منح المؤلفين فرصة للرد. وأوضح غريغوري كيرفمان، محرر مجلة نيو إنجلاند الطبية، أن النشر السريع كان بسبب قرب تقديم شهادته، التي خشي أن تُفسر بشكل خاطئ في وسائل الإعلام. وكان قد نفى سابقًا أي علاقة بين توقيت نشر الافتتاحية والمحاكمة. ورغم أن شهادته لم تُستخدم فعليًا في محاكمة ديسمبر، إلا أن كيرفمان أدلى بشهادته قبل نشر الافتتاحية بفترة طويلة. [ 30 ]

اتهم المحررون بأن اثنين على الأقل من مؤلفي المقال كانا على علم، قبل أكثر من أربعة أشهر من نشره، ببيانات بالغة الأهمية حول مجموعة من الأحداث القلبية الوعائية الضارة التي لم تُدرج في مقال VIGOR. وشملت هذه البيانات الإضافية ثلاث نوبات قلبية إضافية، ورفعت المخاطر النسبية لدواء Vioxx من 4.25 إلى 5 أضعاف. وقد وقعت جميع النوبات القلبية الإضافية في المجموعة ذات المخاطر المنخفضة للإصابة بنوبة قلبية (مجموعة "غير الموصى بتناول الأسبرين")، ولاحظ المحررون أن هذا الإغفال "أدى إلى استنتاج مضلل مفاده وجود فرق في خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب بين مجموعتي "الموصى بتناول الأسبرين" و"غير الموصى بتناوله". وقد ارتفع الخطر النسبي للإصابة باحتشاء عضلة القلب بين المرضى "غير الموصى بتناول الأسبرين" من 2.25 إلى 3 (مع أنه ظل غير ذي دلالة إحصائية). كما لاحظ المحررون زيادة ذات دلالة إحصائية (ضعف) في خطر الإصابة بأحداث انصمامية خثرية خطيرة لهذه المجموعة، وهي نتيجة لم تذكرها شركة ميرك في مجلة نيو إنجلاند الطبية ، على الرغم من أنها كشفت عن هذه المعلومات علنًا في مارس 2000، أي قبل ثمانية أشهر من النشر. [ 31 ]

ردّ مؤلفو الدراسة، بمن فيهم المؤلفون من غير شركة ميرك، بالقول إن النوبات القلبية الثلاث الإضافية حدثت بعد التاريخ المحدد مسبقًا لجمع البيانات، وبالتالي لم تُدرج في الدراسة. (كما أن استخدام التاريخ المحدد مسبقًا يعني عدم الإبلاغ عن سكتة دماغية إضافية لدى مستخدمي النابروكسين). علاوة على ذلك، ذكروا أن البيانات الإضافية لم تُغير جوهريًا أيًا من استنتاجات الدراسة، وأن نتائج التحليلات الكاملة قد تم الكشف عنها لهيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وأُدرجت في ملصق التحذير الخاص بدواء فيوكس. وأشاروا أيضًا إلى أن جميع البيانات الواردة في الجدول "المحذوف" قد طُبعت في متن المقالة. وأكد المؤلفون صحة المقالة الأصلية. [ 32 ]

أكدت مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM) صحة افتتاحيتها، مشيرةً إلى أن تاريخ القطع لم يُذكر في المقال، كما لم يذكر المؤلفون أن تاريخ القطع الخاص بالأحداث القلبية الوعائية كان قبل تاريخ القطع الخاص بالأحداث المعوية. وقد أدى اختلاف تواريخ القطع إلى زيادة الفوائد المُبلغ عنها لدواء فيوكس (انخفاض مشاكل المعدة) مقارنةً بالمخاطر (زيادة خطر الإصابة بالنوبات القلبية). [ 31 ]

اتهم بعض العلماء هيئة تحرير مجلة نيو إنجلاند الطبية بتوجيه اتهامات لا أساس لها من الصحة. [ 33 ] [ 34 ] بينما أشاد آخرون بالمقال الافتتاحي. فقد اتهم إريك توبول ، طبيب القلب الباحث الشهير [ 35 ] والناقد البارز لشركة ميرك، الشركة بـ"التلاعب بالبيانات"، وقال: "أعتقد أن محاكمة سوء السلوك العلمي مدعومة الآن بشكل كامل". [ 36 ] ورحب فيل فونتاناروزا، المحرر التنفيذي لمجلة الجمعية الطبية الأمريكية المرموقة ، بالمقال الافتتاحي، قائلاً: "هذا مثال آخر يُضاف إلى قائمة طويلة من الأمثلة الحديثة التي أثارت مخاوف حقيقية بشأن الثقة في الدراسات التي ترعاها الصناعة". [ 37 ]

في 15 مايو 2006، ذكرت صحيفة وول ستريت جورنال أن رسالة بريد إلكتروني في وقت متأخر من الليل، كتبها متخصص خارجي في العلاقات العامة وأرسلت إلى موظفي الصحيفة قبل ساعات من إصدار بيان القلق، توقعت أن "التوبيخ سيحول الانتباه إلى شركة ميرك ويدفع وسائل الإعلام إلى تجاهل دور مجلة نيو إنجلاند الطبية في المساعدة على مبيعات فيوكس " . [ 38 ]

تُظهر رسائل بريد إلكتروني داخلية أن توقيت إعلان مجلة نيو إنجلاند جورنال عن قلقها كان مُتعمّدًا لصرف الانتباه عن شهادة أدلى فيها رئيس التحرير التنفيذي، غريغوري كيرفمان، باعترافات قد تكون مُضرّة بشأن تعامل المجلة مع دراسة فيوكس. في تلك الشهادة، التي كانت جزءًا من دعوى فيوكس القضائية، أقرّ الدكتور كيرفمان بأن التهاون في التحرير ربما ساعد المؤلفين على تقديم ادعاءات مُضلّلة في المقال. وذكرت المجلة أن لغة نيو إنجلاند جورنال الطبية " الغامضة" ضلّلت الصحفيين وجعلتهم يعتقدون خطأً أن شركة ميرك حذفت بيانات تتعلق بالنوبات القلبية الثلاث الإضافية، بدلًا من جدول فارغ لا يحتوي على أي معلومات إحصائية؛ " وتقول مجلة نيو إنجلاند جورنال إنها لم تُحاول تصحيح هذه الأخطاء". [ 38 ] وكشفت التحقيقات أن شركة ميرك كانت تمتلك معلومات لعدة سنوات تُشير إلى ارتفاع خطر الإصابة بأمراض القلب، وأن نائب الرئيس إدوارد سكولنيك تحمّل جزءًا كبيرًا من المسؤولية عن إخفاء هذه المعلومات. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

كان مراجعو إدارة الغذاء والدواء على دراية باحتمالية وجود مخاطر قلبية وعائية في عام 1999 [ 42 ] ، وقد قيل إن شركة ميرك تلاعبت باختبارات تخطيط كهربية القلب بعد أسبوع واحد من تقديم مجلس المراجعة الخارجي استشارته لاستبعاد عوامل الخطر العالية من المشاركين في التجربة تحديدًا لتجنب اكتشاف أي تأثير، وقد سبقت هذه التغييرات في تجاربهم ما يقرب من ثلاثة أشهر. [ 43 ]

مرض الزهايمر

في عامي 2000 و2001، أجرت شركة ميرك عدة دراسات على دواء روفيكوكسيب بهدف تحديد ما إذا كان الدواء يبطئ ظهور مرض الزهايمر. وقد أولت ميرك اهتمامًا كبيرًا لهذه الدراسات نظرًا لكبر حجمها نسبيًا (حوالي 3000 مريض) ومقارنتها لروفيكوكسيب بدواء وهمي بدلًا من مسكن ألم آخر. ووجدت هذه الدراسات ارتفاعًا في معدل الوفيات بين المرضى الذين تناولوا روفيكوكسيب، على الرغم من أن الوفيات لم تكن مرتبطة بالقلب بشكل عام. ومع ذلك، لم تجد الدراسات أي زيادة في مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية نتيجة تناول روفيكوكسيب. [ 44 ] قبل عام 2004، استشهدت ميرك بهذه الدراسات كدليل، خلافًا لدراسة VIGOR، على سلامة روفيكوكسيب.

الموافقة على الدراسة

في عام ٢٠٠١، بدأت شركة ميرك دراسة APPROVe (الوقاية من الأورام الحميدة الغدية باستخدام فيوكس)، وهي تجربة سريرية استمرت ثلاث سنوات وكان هدفها الرئيسي تقييم فعالية روفيكوكسيب في الوقاية من أورام القولون والمستقيم الحميدة . وكان سيليكوكسيب قد حصل بالفعل على الموافقة لهذا الاستخدام، وكان من المأمول إضافة هذا الاستخدام إلى استخدامات روفيكوكسيب أيضًا. وكان من بين أهداف الدراسة الإضافية تقييم سلامة روفيكوكسيب على القلب والأوعية الدموية.

أُنهيت دراسة APPROVe مبكرًا عندما أظهرت البيانات الأولية زيادة في المخاطر النسبية لحدوث مضاعفات قلبية وعائية تخثرية (بما في ذلك النوبات القلبية والسكتات الدماغية)، بدءًا من 18 شهرًا من العلاج بروفيكوكسيب. لدى المرضى الذين تناولوا روفيكوكسيب، مقارنةً بالدواء الوهمي ، بلغت المخاطر النسبية لهذه المضاعفات 1.92 (1.50 حالة مع روفيكوكسيب مقابل 0.78 حالة مع الدواء الوهمي لكل 100 مريض/سنة). لم تُظهر نتائج الأشهر الثمانية عشر الأولى من دراسة APPROVe زيادة في المخاطر النسبية لحدوث مضاعفات قلبية وعائية. علاوة على ذلك، كانت معدلات الوفيات الإجمالية والوفيات القلبية الوعائية متقاربة بين مجموعتي روفيكوكسيب والدواء الوهمي. [ 45 ]

باختصار، أشارت دراسة APPROVe إلى أن الاستخدام طويل الأمد لدواء rofecoxib أدى إلى زيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية أو سكتة دماغية بمقدار الضعف تقريبًا مقارنة بالمرضى الذين يتلقون دواءً وهميًا.

دراسات أخرى

أظهرت بعض التجارب السريرية من المرحلة الثالثة قبل الموافقة ، مثل دراسة APPROVe، عدم وجود زيادة في المخاطر النسبية للأحداث القلبية الوعائية الضارة خلال الأشهر الثمانية عشر الأولى من استخدام روفيكوكسيب. [ 45 ] في المقابل، أشار آخرون إلى أن "الدراسة 090"، وهي تجربة سريرية قبل الموافقة، أظهرت زيادة ثلاثة أضعاف في الأحداث القلبية الوعائية مقارنةً بالدواء الوهمي، وزيادة سبعة أضعاف مقارنةً بنابوميتون (وهو مضاد التهاب غير ستيرويدي آخر)، وزيادة ثمانية أضعاف في النوبات القلبية والسكتات الدماغية مجتمعةً مقارنةً بمجموعتي التحكم. [ 46 ] [ 47 ] على الرغم من أن هذه الدراسة كانت صغيرة نسبيًا، وأن النتيجة الأخيرة فقط كانت ذات دلالة إحصائية، فقد اتهم النقاد شركة ميرك بأن هذه النتيجة المبكرة كان ينبغي أن تدفعها إلى إجراء دراسات أكبر على سلامة روفيكوكسيب القلبية الوعائية على وجه السرعة. وتشير ميرك إلى أنها كانت قد بدأت بالفعل دراسة VIGOR عند اكتمال الدراسة 090. وعلى الرغم من أن VIGOR صُممت في الأساس لإظهار استخدامات جديدة لروفيكوكسيب، إلا أنها جمعت أيضًا بيانات عن النتائج القلبية الوعائية الضارة.

أظهرت العديد من الدراسات الرصدية واسعة النطاق ارتفاعًا في خطر الإصابة بالنوبات القلبية نتيجة استخدام روفيكوكسيب. فعلى سبيل المثال، أشارت دراسة استرجاعية شملت 113,000 كندي مسن، نُشرت عام 2005، إلى زيادة هامشية ذات دلالة إحصائية في الخطر النسبي للإصابة بالنوبات القلبية بنسبة 1.24 عند استخدام فيوكس، مع خطر نسبي قدره 1.73 عند استخدام جرعات أعلى من فيوكس. [ 48 ] وفي دراسة أخرى أُجريت عام 2005، قارنت بين سيليكوكسيب وريفيكوكسيب باستخدام بيانات كايزر بيرماننت ، وُجد خطر نسبي قدره 1.47 عند استخدام جرعات منخفضة من فيوكس، وخطر نسبي قدره 3.58 عند استخدام جرعات عالية من فيوكس، على الرغم من أن الرقم الأصغر لم يكن ذا دلالة إحصائية، كما أن الخطر النسبي مقارنةً بفئات سكانية أخرى لم يكن ذا دلالة إحصائية. [ 49 ]

علاوة على ذلك، أظهرت دراسة تحليلية شاملة أجريت عام 2006 على 114 تجربة عشوائية بمشاركة أكثر من 116000 شخص، ونُشرت في مجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA)، أن دواء فيوكس يزيد بشكل فريد من خطر الإصابة بأمراض الكلى واضطراب نظم القلب. [ 50 ]

مثبطات أخرى لإنزيم COX-2

في عام 2005، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مذكرة خلصت فيها إلى أن دواء روفيكوكسيب، إلى جانب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية الأخرى المعتمدة من مثبطات إنزيم COX-2 والمتوفرة آنذاك (مثل سيليكوكسيب وفالديكوكسيب)، يرتبط بزيادة خطر الإصابة بأحداث قلبية وعائية خطيرة مقارنةً بالدواء الوهمي. كما أشارت الإدارة إلى أن البيانات المتاحة لا تسمح بترتيب هذه الأدوية حسب المخاطر القلبية الوعائية. [ 51 ]

لا يزال دواء سيليبريكس (الاسم العام هو سيليكوكسيب) هو الدواء الوحيد المتاح للشراء في الولايات المتحدة.

تُلزم الهيئات التنظيمية في جميع أنحاء العالم الآن بوضع تحذيرات بشأن مخاطر القلب والأوعية الدموية لمثبطات إنزيم COX-2 التي لا تزال متوفرة في السوق. على سبيل المثال، في عام 2005، ألزمت الهيئات التنظيمية في الاتحاد الأوروبي بإجراء التغييرات التالية على معلومات المنتج و/أو تغليف جميع مثبطات إنزيم COX-2: [ 52 ]

  • موانع الاستخدام تنص على أنه لا يجب استخدام مثبطات COX-2 في المرضى الذين يعانون من مرض القلب الإقفاري و/أو مرض الأوعية الدموية الدماغية (السكتة الدماغية)، وكذلك في المرضى الذين يعانون من مرض الشرايين المحيطية
  • تم تشديد التحذيرات الموجهة إلى المتخصصين في الرعاية الصحية بضرورة توخي الحذر عند وصف مثبطات COX-2 للمرضى الذين لديهم عوامل خطر الإصابة بأمراض القلب، مثل ارتفاع ضغط الدم، وارتفاع نسبة الدهون في الدم (ارتفاع مستويات الكوليسترول)، ومرض السكري، والتدخين.
  • نظراً للارتباط بين خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والتعرض لمثبطات إنزيم COX-2، يُنصح الأطباء باستخدام أقل جرعة فعالة لأقصر مدة علاج ممكنة.

مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى

منذ سحب دواء فيوكس من الأسواق، اتضح وجود آثار سلبية محتملة على القلب والأوعية الدموية، ليس فقط مع مثبطات إنزيم COX-2 الأخرى، بل مع غالبية مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى. ولم تُجرَ التجارب السريرية الدقيقة التي تثبت هذه الآثار إلا مع ظهور أدوية مثل فيوكس مؤخرًا، وهي تجارب لم تُجرَ قط على مضادات الالتهاب غير الستيرويدية القديمة "الموثوقة" مثل الإيبوبروفين والديكلوفيناك وغيرها. ويُستثنى من ذلك الأسبرين والنابروكسين نظرًا لخصائصهما المضادة لتكدس الصفائح الدموية. [ 53 ]

أظهرت تحليلات أجراها ماكجيتيغان وفريق المتعاونين في تجارب كوكسيب ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية (CNT) في عامي 2011 و2013 على التوالي، أن خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة يعتمد على جرعة مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية لإنزيم COX-2، باستثناء نابروكسين على الأرجح، وأن الجرعات العلاجية العالية من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية (مثل إيبوبروفين 2400  ملغ/يوم، وديكلوفيناك 150  ملغ/يوم) تحمل خطرًا مشابهًا للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية عند مقارنتها بمجموعة مشتركة من الجرعات العلاجية وفوق العلاجية من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية لإنزيم COX-2 (مثل روفيكوكسيب). [ 54 ] [ 55 ]

في عام 2014، خلص باترونو وبايجنت، في مقال استعراضي نُشر في مجلة سيركوليشن، إلى أنه باستثناء السمية المعوية، لا يبدو أن فعالية مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية لإنزيم COX-2 أو مضاعفاتها القلبية الكلوية الرئيسية تتأثر بمستوى انتقائيتها لهذا الإنزيم. وخلصا إلى أن خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبط بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية يعتمد على الجرعة ومدة العلاج. [ 56 ]

وقد تعزز هذا الاستنتاج بشكل أكبر من خلال نتائج تجربة سيليكوكسيب PRECISION لعام 2016، والتي أظهرت عدم وجود فرق في معدلات أحداث القلب والأوعية الدموية بين مضاد الالتهاب غير الستيرويدي الانتقائي COX-2 سيليكوكسيب ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية إيبوبروفين ونابروكسين. [ 57 ]

انسحاب

نتيجة لنتائج دراسة APPROVe الخاصة بها، أعلنت شركة ميرك علنًا سحبها الطوعي للدواء من السوق في جميع أنحاء العالم في 30 سبتمبر 2004. [ 58 ] [ 59 ]

إضافةً إلى دراساتها الخاصة، تلقت شركة ميرك، على ما يبدو، في 23 سبتمبر/أيلول 2004، معلوماتٍ حول بحثٍ جديدٍ أجرته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) يدعم نتائج سابقة تشير إلى زيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية بين مستخدمي روفيكوكسيب. [ 60 ] وقدّر أحد محللي إدارة الغذاء والدواء، استنادًا إلى نموذجه الرياضي، أن دواء فيوكس ربما تسبب في ما بين 88,000 و139,000 نوبة قلبية، 30 إلى 40 بالمئة منها كانت قاتلة على الأرجح، خلال السنوات الخمس التي كان فيها الدواء متوفرًا في السوق. [ 61 ] إلا أن كبار مسؤولي إدارة الغذاء والدواء سارعوا إلى التنويه بأن هذا التقدير يستند فقط إلى نموذج رياضي، ويجب تفسيره بحذر. [ 62 ] علاوة على ذلك، اقتصر تحليله على الأمريكيين فقط.

في الخامس من نوفمبر/تشرين الثاني عام 2004، نشرت مجلة "ذا لانسيت" الطبية تحليلًا تجميعيًا للدراسات المتاحة حول سلامة دواء روفيكوكسيب. [ 63 ] وخلص الباحثون إلى أنه نظرًا للمخاطر القلبية الوعائية المعروفة ، كان ينبغي سحب روفيكوكسيب من الأسواق قبل ذلك بسنوات. ونشرت "ذا لانسيت" افتتاحيةً تدين فيها كلًا من شركة ميرك وهيئة الغذاء والدواء الأمريكية لاستمرار توفير روفيكوكسيب من عام 2000 حتى سحبه من الأسواق. [ 64 ] [ 65 ] وردّت شركة ميرك بإصدار بيانٍ يُفنّد التحليل التجميعي الذي أجراه جوني وآخرون، مشيرةً إلى أن جوني أغفل العديد من الدراسات التي لم تُظهر أي زيادة في المخاطر القلبية الوعائية. [ 66 ]

تقرير مارتن

في عام ٢٠٠٥، أنفقت شركة ميرك ٢١ مليون دولار أمريكي لتكليف جون إس. مارتن الابن ، القاضي السابق للمنطقة الجنوبية من نيويورك ، ومكتبه القانوني، ديبفويس وبليمبتون ، بالتحقيق في نتائج دراسة دواء فيوكس ومراسلات شركة ميرك. [ ٦٧ ] نُشر "تقرير مارتن" الناتج في فبراير ٢٠٠٦، وخلص إلى أن الإدارة العليا لشركة ميرك تصرفت بحسن نية. وعزا التقرير الارتباك بشأن السلامة السريرية لدواء فيوكس إلى سلوك فريق المبيعات المفرط في الحماس. [ ٦٨ ] أبدت شركة ميرك رضاها عن نتائج التقرير ووعدت بدراسة توصياته، بينما انتقدت الصحافة استنتاجاته ووصفتها بأنها تخدم مصالحها الخاصة. [ ٦٧ ]

موقف إدارة الغذاء والدواء

في عام ٢٠٠٥، شجعت لجان استشارية أمريكية وكندية على إعادة طرح دواء روفيكوكسيب في السوق، مشيرةً إلى أن فوائد الدواء تفوق المخاطر التي قد يُشكلها على بعض المرضى. وصوّتت اللجنة الاستشارية التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية بأغلبية ١٧ صوتًا مقابل ١٥ لصالح السماح بعودة الدواء إلى السوق على الرغم من ثبوت زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب. أما في كندا، فكان التصويت ١٢ صوتًا مقابل صوت واحد، وأشارت اللجنة الكندية إلى أن مخاطر القلب والأوعية الدموية الناتجة عن روفيكوكسيب لا تبدو أسوأ من تلك الناتجة عن إيبوبروفين ، مع تشجيعها على إجراء المزيد من الدراسات حول جميع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية لفهم مخاطرها بشكل كامل. وعلى الرغم من هذه الموافقة التنظيمية، لم تُعد شركة ميرك طرح روفيكوكسيب في السوق. [ ٦٩ ] [ ٧٠ ]

عقب اجتماع اللجنة الاستشارية التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2005، أصدرت الإدارة مذكرة خلصت فيها إلى أن البيانات المستقاة من تجارب سريرية طويلة الأمد واسعة النطاق لا تُظهر بوضوح أن مثبطات إنزيم COX-2 الانتقائية (بما في ذلك روفيكوكسيب) تُشكل خطرًا أكبر للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة مقارنةً بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية. [ 71 ] وفي عام 2015، أكدت إدارة الغذاء والدواء هذا الاستنتاج، موضحةً أن البيانات المتاحة تدعم وجود تأثير يعتمد على الجرعة ومدة الاستخدام على خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الخطيرة، سواءً مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية أو غير الانتقائية لإنزيم COX-2. [ 6 ]

التقاضي

بحلول مارس 2006، رُفعت أكثر من 10,000 قضية و190 دعوى جماعية ضد شركة ميرك [ 72 ] بشأن الآثار الجانبية القلبية الوعائية المرتبطة بدواء روفيكوكسيب ومدى كفاية تحذيرات الشركة. وكان من المقرر عقد أول محاكمة تتعلق بالوفاة غير المشروعة ، وهي قضية روجرز ضد ميرك ، في ولاية ألاباما في ربيع عام 2005، ولكنها أُجلت بعد أن ادعت ميرك أن المدعي زوّر أدلة على استخدام روفيكوكسيب. [ 73 ]

في 19 أغسطس/آب 2005، صوّتت هيئة محلفين في تكساس بأغلبية 10 أصوات مقابل صوتين لإدانة شركة ميرك بالمسؤولية عن وفاة روبرت إرنست، رجل يبلغ من العمر 59 عامًا، والذي يُزعم أنه توفي بنوبة قلبية ناجمة عن دواء روفيكوكسيب. جادلت ميرك بأن الوفاة كانت بسبب اضطراب في نظم القلب ، والذي لم يثبت ارتباطه باستخدام روفيكوكسيب. حكمت هيئة المحلفين لصالح كارول إرنست، أرملة روبرت إرنست، بتعويضات قدرها 253.4 مليون دولار أمريكي. تم تحديد سقف لهذا التعويض بما لا يزيد عن 26.1 مليون دولار أمريكي بسبب حدود التعويضات التأديبية بموجب قانون تكساس. [ 74 ] استأنفت ميرك الحكم، وتم نقضه في عام 2008. [ 75 ] في 3 نوفمبر/تشرين الثاني 2005، ربحت ميرك القضية الثانية، هيومستون ضد ميرك ، وهي قضية إصابة شخصية، في أتلانتيك سيتي ، نيو جيرسي. أُصيب المدعي باحتشاء عضلة قلبية خفيف، وادعى أن دواء روفيكوكسيب هو السبب، بعد تناوله لمدة شهرين. جادلت شركة ميرك بأنه لا يوجد دليل على أن روفيكوكسيب هو سبب إصابة هيومستون، وأنه لا يوجد دليل علمي يربط روفيكوكسيب بأمراض القلب مع فترات استخدام قصيرة. وقد قضت هيئة المحلفين بأن شركة ميرك قد حذرت الأطباء والمرضى بشكل كافٍ من مخاطر الدواء. [ 76 ]

بدأت أول محاكمة فيدرالية بشأن عقار روفيكوكسيب، وهي قضية بلانكيت ضد ميرك ، في 29 نوفمبر/تشرين الثاني 2005 في هيوستن . وانتهت المحاكمة في 12 ديسمبر/كانون الأول 2005، عندما أعلن القاضي إلدون إي. فالون، من محكمة المقاطعة الأمريكية، بطلان المحاكمة لعدم التوصل إلى قرار من قبل هيئة المحلفين، حيث صوتت أغلبية ثمانية أعضاء لصالح الدفاع مقابل صوت واحد. وفي إعادة المحاكمة في فبراير/شباط 2006 في نيو أورليانز ، حيث تُقام دعوى فيوكس متعددة المناطق (MDL)، برأت هيئة المحلفين شركة ميرك من المسؤولية، على الرغم من أن المدعين استدعوا رئيس تحرير مجلة نيو إنجلاند الطبية للإدلاء بشهادته بشأن اعتراضاته على دراسة فيجور. [ 77 ]

في 30 يناير/كانون الثاني 2006، رفضت محكمة ولاية نيوجيرسي دعوى قضائية رفعها إدغار لي بويد، الذي حمّل دواء فيوكس مسؤولية نزيف الجهاز الهضمي الذي عانى منه بعد تناوله. وقال القاضي إن بويد لم يثبت أن الدواء هو سبب آلام المعدة والنزيف الداخلي. [ 78 ]

في يناير/كانون الثاني 2006، بدأت محاكمة قضية غارزا ضد شركة ميرك في مدينة ريو غراندي بولاية تكساس. كان المدعي، وهو مدخن يبلغ من العمر 71 عامًا ويعاني من مرض في القلب، قد أصيب بنوبة قلبية قاتلة بعد ثلاثة أسابيع من انتهاء فترة تجريبية لمدة أسبوع واحد من دواء روفيكوكسيب. في 21 أبريل/نيسان 2006، منحت هيئة المحلفين المدعي تعويضًا قدره 7 ملايين دولار أمريكي، بالإضافة إلى 25 مليون دولار أمريكي كتعويض عقابي. لاحقًا، قضت محكمة الاستئناف في سان أنطونيو بولاية تكساس بأن النوبة القلبية القاتلة التي أصيب بها غارزا ربما نتجت عن حالات صحية سابقة لا علاقة لها بتناوله دواء فيوكس، وبالتالي ألغت قرار هيئة المحلفين بمنحه 32 مليون دولار أمريكي. [ 79 ]

في 5 أبريل/نيسان 2006، أدانت هيئة محلفين شركة ميرك بالمسؤولية عن النوبة القلبية التي أصابت جون ماكداربي، البالغ من العمر 77 عامًا، وحكمت له بتعويض قدره 4.5 مليون دولار أمريكي، استنادًا إلى تقصير ميرك في التحذير بشكل صحيح من مخاطر دواء فيوكس. وبعد جلسة استماع عُقدت في 11 أبريل/نيسان 2006، حكمت هيئة المحلفين أيضًا لماكداربي بتعويض إضافي قدره 9 ملايين دولار أمريكي كتعويضات عقابية. في المقابل، برّأت هيئة المحلفين نفسها شركة ميرك من المسؤولية عن النوبة القلبية التي أصابت توماس كونا، البالغ من العمر 60 عامًا، وهو المدعي الثاني في القضية، لكنها حمّلتها مسؤولية الاحتيال في بيع الدواء لكونا. [ 80 ]

في مارس 2010، قضت دعوى قضائية جماعية أسترالية ضد شركة ميرك بأن دواء فيوكس يضاعف خطر الإصابة بالنوبات القلبية، وأن شركة ميرك قد انتهكت قانون الممارسات التجارية ببيعها دواءً غير صالح للبيع. [ 81 ]

في نوفمبر/تشرين الثاني 2007، أعلنت شركة ميرك عن موافقتها على تسوية جماعية بقيمة 4.85 مليار دولار أمريكي بين الشركة ومحامي 27 ألف دعوى قضائية فردية، وذلك باتباع استراتيجية "محاولة كل حالة على حدة" بدلاً من رفع دعوى جماعية في حال "انضمام 85% من المدعين". [ 82 ] [ 83 ] بعد التسوية، اعترض محامو القضية على مبلغ 315 مليون دولار أمريكي الذي مُنح كأتعاب قانونية. [ 84 ] [ 85 ] في نهاية المطاف، حدد القاضي كيفية توزيع الأتعاب على محامي المدعين. [ 86 ] كما أمر القاضي إلدون إي. فالون، من محكمة الولايات المتحدة للمنطقة الشرقية من لويزيانا، محامي المدعين بتحديد أتعابهم بنسبة 32% من مبلغ التسوية. [ 87 ]

أثار النزاع المذكور أعلاه حول أتعاب المحامين تساؤلات لدى الباحثين والمراقبين حول إصلاح قوانين المسؤولية التقصيرية في جميع أنحاء البلاد. ومن بين المقالات التي تناولت هذا الموضوع : "قضية فيوكس: نظرة نقدية على تكتيكات المحاكمة، ونظام المسؤولية التقصيرية، وأدوار المحامين في دعاوى المسؤولية التقصيرية الجماعية " [ 88 ]، و "عشر سنوات من إصلاح قوانين المسؤولية التقصيرية في تكساس تُسفر عن عدد أقل من الدعاوى، وتعويضات أقل" [ 89 ] .

في نوفمبر/تشرين الثاني 2011، أعلنت شركة ميرك عن تسوية مدنية مع مكتب المدعي العام الأمريكي لمنطقة ماساتشوستس ، ومع 43 ولاية أمريكية ومقاطعة كولومبيا بشكل منفصل، لحلّ الدعاوى المدنية المتعلقة بدواء فيوكس. [ 90 ] وبموجب شروط التسوية، وافقت ميرك على دفع ثلثي مبلغ احتياطي مسجل مسبقًا قدره 950 مليون دولار مقابل إعفائها من المسؤولية المدنية. ولا تزال الدعاوى القضائية مع سبع ولايات أخرى قائمة. وفي إجراءات جنائية منفصلة، ​​أقرت ميرك بذنبها في تهمة جنحة اتحادية تتعلق بتسويق الدواء عبر حدود الولايات، ما أدى إلى تغريمها 321.6 مليون دولار. [ 91 ]

إمكانية العودة إلى السوق

في نوفمبر 2017، أعلنت شركة تريميو للأدوية ، ومقرها ماساتشوستس، عن خطتها لإعادة طرح دواء روفيكوكسيب (TRM-201) في السوق كعلاج لاعتلال المفاصل النزفي . وأعلنت الشركة أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) منحت دواء TRM-201 (روفيكوكسيب) تصنيف "دواء يتيم" لعلاج هذا المرض، وأنها تلقت ملاحظات من إدارة الغذاء والدواء بشأن خطة تطويرها. [ 7 ] يُعد اعتلال المفاصل النزفي مرضًا تنكسيًا يصيب المفاصل نتيجة نزيف متكرر داخل المفصل. وهو السبب الرئيسي للمراضة لدى مرضى الهيموفيليا، ولا توجد له خيارات علاجية معتمدة حاليًا في الولايات المتحدة. ويتم تجنب استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية لدى هذه الفئة من المرضى نظرًا لتأثيرها على تراكم الصفائح الدموية وخطر الإصابة بقرحة المعدة، [ 8 ] وتُعد المسكنات الأفيونية عالية الفعالية هي المعيار العلاجي الحالي لاعتلال المفاصل النزفي. [ 9 ]

في مارس 2019، أعلنت شركة تريميو عن تعيينها موظفًا سابقًا في شركة ميرك في منصب رئيس قسم التطوير، وكان هذا الموظف قائدًا لفريق تطوير المنتجات، كما كان مسؤولًا عن الإشراف التنفيذي على العديد من التجارب السريرية لمثبط COX-2، دواء VIOXX (روفيكوكسيب). وأعلنت تريميو أيضًا عن تجربة سريرية قادمة لروفيكوكسيب، وأنها تبحث عن باحثين للمشاركة فيها. [ 92 ] [ 93 ]

في 15 فبراير 2022، أعلنت شركة BriOri Biotech التي تتخذ من كاليفورنيا مقراً لها أنها حصلت على براءة اختراع تغطي التركيبات الموضعية لدواء روفيكوكسيب. [ 94 ]

انظر أيضاً

الحواشي

  1. 1 2 "Vioxx PI" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 22 أغسطس 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 مارس 2019 .
  2. ↑ نوكس ر (30 سبتمبر 2004)، "شركة ميرك تسحب دواء التهاب المفاصل فيوكس من السوق" ، NPR.org ، مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2010 ، تم استرجاعه في 24 ديسمبر 2016{{citation}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  3. ↑ "ما يصل إلى 140 ألف نوبة قلبية مرتبطة بدواء فيوكس" . مجلة نيو ساينتست . 25 يناير 2005. ص 1. 
  4. ↑ «شركة ميرك تتوقع أرباحًا أعلى قليلًا لعام 2007» . نيويورك تايمز . رويترز. 7 ديسمبر 2006. ص. أ1. مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 20 فبراير 2017 . 
  5. ↑ "تحليل وتوصيات بشأن إجراءات الوكالة فيما يتعلق بالأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ومخاطر القلب والأوعية الدموية" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 6 مايو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 مارس 2019 .
  6. ١ ٢ "بيان سلامة الأدوية الصادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُعزز التحذير من أن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) غير الأسبرين قد تُسبب نوبات قلبية أو سكتات دماغية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ١٨ يونيو ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ٢٧ مارس ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٧ مارس ٢٠١٩ .
  7. ١ ٢ "أخبار شركة تريميو للأدوية" . شركة تريميو للأدوية . مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٧ مارس ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٧ مارس ٢٠١٩ .
  8. 1 2 سريفاستافا أ، بروير أ.ك، ماوزر-بونشوتن إ.ب، كي ن.س، كيتشن س، ليناس أ، وآخرون . (يناير 2013). " إرشادات إدارة الهيموفيليا" . الهيموفيليا . 19 (1): e1–47. doi : 10.1111/j.1365-2516.2012.02909.x . PMID 22776238. S2CID 29659751 .   
  9. 1 2 فورسيث إيه إل، ويتكوب إم، لامبينغ إيه، غاريدو سي، دان إس، كوبر دي إل، وآخرون . (أكتوبر 2015). "ارتباطات جودة الحياة والألم والتهاب المفاصل المُبلغ عنه ذاتيًا بالعمر والتوظيف ومعدل النزيف واستخدام خدمات مركز علاج الهيموفيليا ومقدمي الرعاية الصحية: نتائج لدى البالغين المصابين بالهيموفيليا في دراسة HERO" . تفضيلات المريض والالتزام . 9 : 1549-1560 . doi : 10.2147/PPA.S87659 . PMC 4631419. PMID 26604708 .   
  10. ↑ أوشياما إس، يامادا تي، موراكامي واي، كوماكورا إس، إينوي إس، سوزوكي كيه، وآخرون . (يناير 2008). "الخصائص الدوائية قبل السريرية لـ CS-706، وهو مثبط انتقائي جديد لإنزيم سيكلوأكسيجيناز-2، ذو تأثيرات قوية مسكنة للألم ومضادة للالتهاب". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 578 (1): 76-86 . doi : 10.1016/j.ejphar.2007.08.034 . PMID 17920584 .  
  11. ↑ بومباردييه سي، لاين إل، ريسين إيه، شابيرو دي، بورغوس-فارغاس آر، ديفيس بي، وآخرون (مجموعة دراسة VIGOR) (نوفمبر 2000). "مقارنة سمية الجهاز الهضمي العلوي للروفيكوكسيب والنابروكسين لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. مجموعة دراسة VIGOR" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (21): 1520-1528 ، صفحتان بعد 1528. doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . PMID 11087881 .  
  12. 1 2 3 4 "VIOXX® (أقراص روفيكوكسيب ومعلق فموي): الوصف" (ملف PDF) . Merck.com. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 21 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2015 .
  13. ١ ٢ "إشعار هام من إم دي كونسلت" . Mdconsult.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ ٥ يناير ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٤ يناير ٢٠١٥ .
  14. 1 2 ديفيز، ن.م.، تينغ، إكس.و.، سكجودت، ن.م. (2003). "الحركية الدوائية للروفيكوكسيب: مثبط نوعي لإنزيم سيكلوأوكسيجيناز-2". الحركية الدوائية السريرية . 42 (6): 545-556 . doi : 10.2165/00003088-200342060-00004 . PMID 12793839. S2CID 23926296 .  
  15. ↑ بادي إس إس، كولكارني إس كيه (أكتوبر 2004). "التأثيرات المتباينة للنابروكسين والروفيكوكسيب على تطور فرط الحساسية بعد إصابة الأعصاب في الفئران". علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 79 (2): 349-358 . doi : 10.1016/j.pbb.2004.08.005 . PMID 15501312. S2CID 22170590 .  
  16. 1 2 سكوت إل جيه، لامب إتش إم (سبتمبر 1999). "روفيكوكسيب". الأدوية . 58 (3): 499-505 ، مناقشة 506-507. doi : 10.2165/00003495-199958030-00016 . PMID 10493277. S2CID 219216087 .  
  17. ↑ طهراني ر، دارمالينغام م (نوفمبر 2004). " إدارة حب الشباب قبل الحيض باستخدام مثبطات كوكس-2: دراسة مضبوطة بالغفل" . المجلة الهندية للأمراض الجلدية والتناسلية والجذام . 70 (6): 345-348 . PMID 17642660. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2018. تم الاسترجاع في 20 أكتوبر 2018 . 
  18. ↑ وينشتاين كيه جيه (11 مارس 2009). "مستشفى يقول إن عالمًا بارزًا في مجال الألم فبرك بيانات في الدراسات" . صحيفة وول ستريت جورنال . مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 8 أغسطس 2017 .
  19. ↑ ماثيوز إيه دبليو، مارتينيز بي (1 نوفمبر 2004)، رسائل البريد الإلكتروني تشير إلى أن شركة ميرك كانت على علم بمخاطر دواء فيوكس في مرحلة مبكرة مع تزايد الأدلة على مخاطر القلب: المسؤولون مارسوا ضغطاً شديداً؛ الرسالة الداخلية: "تجنب!"صحيفة وول ستريت جورنال، مؤرشفة من الأصل في 24 أكتوبر 2018 ، تم استرجاعها في 11 مارس 2017
  20. ↑ "Vioxx PI" (ملف PDF) . شركة ميرك وشركاه . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 22 أغسطس 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 مارس 2019 .
  21. ↑ بومباردييه سي، لاين إل، ريسين إيه، شابيرو دي، بورغوس-فارغاس آر، ديفيس بي، وآخرون . (23 نوفمبر 2000). "مقارنة سمية الجهاز الهضمي العلوي لروفيكوكسيب ونابروكسين لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (21): 1520-1528 . doi : 10.1056/NEJM200011233432103 . ISSN 0028-4793 . PMID 11087881 .   
  22. ↑ "اسم الدواء: روفيكوكسيب (MK-0966): مذكرة" (ملف PDF) . Fda.gov. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 24 مارس 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2015 .
  23. ↑ مارتن جيه إس (5 سبتمبر 2006). "تقرير جون إس. مارتن الابن إلى اللجنة الخاصة لمجلس إدارة شركة ميرك وشركاه بشأن سلوك الإدارة العليا في تطوير وتسويق دواء فيوكس: الملحق ح" (ملف PDF) . ديبفويس وبليمبتون إل إل بي. ص 2. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) في 20 ديسمبر 2010. 
  24. ↑ مايكلز د (يونيو 2005). "الشك نتاجهم" . مجلة ساينتفك أمريكان . 292 (6): 96-101 . Bibcode : 2005SciAm.292f..96M . doi : 10.1038/scientificamerican0605-96 . PMID 15934658. مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2015. 
  25. ↑ "كارلو باترونو يتحدث عن فيجور" (ملف PDF) . منظمة الأدوية الآمنة الآن . 2 مارس 2000. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) في 25 يونيو 2006.
  26. ↑ كارها ج، توبول إي جيه (ديسمبر 2004). "القصة المحزنة لدواء فيوكس، وما يجب أن نتعلمه منها". مجلة كليفلاند كلينك الطبية . 71 (12): 933-934 . doi : 10.3949/ccjm.71.12.933 (غير نشط في 4 مايو 2026). PMID 15641522. S2CID 19731479 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من مايو 2026 ( رابط )
  27. ↑ سولومون، د.هـ.، جلين، ر.ج.، ليفين، ر.، أفورن، ج. (مايو 2002). "استخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية واحتشاء عضلة القلب الحاد" . مجلة أرشيف الطب الباطني . 162 (10): 1099-1104 . doi : 10.1001/archinte.162.10.1099 . PMID 12020178 . 
  28. ↑ "رسالة تحذير" (ملف PDF) . Fda.gov. مؤرشفة من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 10 مارس 2016. تم الاطلاع عليها بتاريخ 4 يناير 2015 .
  29. ↑ كيرفمان، جي دي، موريسي، إس، درازن، جي إم (ديسمبر 2005). "بيان قلق: بومباردييه وآخرون، "مقارنة سمية الجهاز الهضمي العلوي للروفيكوكسيب والنابروكسين لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي"، مجلة نيو إنجلاند الطبية 2000؛ 343: 1520-8" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 353 (26): 2813-2814 . doi : 10.1056/NEJMe058314 . PMID 16339408. S2CID 10745161 .  
  30. ↑
  31. 1 2 كيرفمان جي دي، موريسي إس، درازن جي إم (مارس 2006). "تأكيد على التعبير عن القلق" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 354 (11): 1193. doi : 10.1056/NEJMe068054 . PMID 16495386 . 
  32. ↑ بومباردييه سي، لاين إل، بورغوس-فارغاس آر، ديفيس بي، داي آر، فيراز إم بي، وآخرون . (مارس 2006). "رد على التعبير عن القلق بشأن دراسة VIGOR" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 354 (11): 1196-1199 . doi : 10.1056/NEJMc066096 . PMID 16495387 .  
  33. ↑ لوي د (22 فبراير 2006). "مجلة نيو إنجلاند الطبية ضد مساهميها، الجولة الثانية" . مجلة ساينس. مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 20 نوفمبر 2015 .
  34. ↑ هو جيه (24 فبراير 2006). "مجلة نيو إنجلاند الطبية لشركة ميرك: لسنا بحاجة إلى دلالة إحصائية" . مدونات الصناعة . مؤرشف من الأصل في 10 يونيو 2012.
  35. ↑ "إريك توبول" . مؤرشف من الأصل في 8 سبتمبر 2006.
  36. ↑ «طبيب قلب يشهد بأن شركة ميرك حجبت بيانات» . بلومبيرغ نيوز . ١٠ مارس ٢٠٠٦. مؤرشف من الأصل في ٢٥ مارس ٢٠٢٣. تم الاطلاع عليه في ٢٥ مارس ٢٠٢٣ – عبر بوسطن غلوب.
  37. ↑ "مدّعو قضية فيوكس يطالبون بإعلان بطلان المحاكمة بعد مزاعم وردت في دراسة لشركة ميرك" . مكتب بيزلي ألين للمحاماة . Beasleyallen.com. 10 ديسمبر 2005. مؤرشف من الأصل بتاريخ 5 يناير 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2015 .
  38. 1 2 أرمسترونغ د (15 مايو 2006). "كيف أغفلت صحيفة نيو إنجلاند جورنال علامات التحذير بشأن دواء فيوكس" . صحيفة وول ستريت جورنال . ص. أ1. مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 8 أغسطس 2017 . 
  39. ↑ بيرنسون أ (24 أبريل 2005). "أدلة في دعاوى فيوكس تُظهر تدخلًا من قِبل مسؤولي شركة ميرك" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 18 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 11 سبتمبر 2017 - عبر موقع NYTimes.com.
  40. ↑ لاتمان، ب. (8 فبراير 2006). "دعوى ميرك فيوكس: إدوارد "المُسخِّن" سكولنيك" . صحيفة وول ستريت جورنال . مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 24 أبريل 2017 .
  41. ↑ بريسلي هـ. "فيوكس وجهود فريق ميرك" (ملف PDF) . مركز كينان للأخلاقيات بجامعة ديوك. 2009. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 25 أبريل 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أبريل 2017 .
  42. ↑ بيلايو، جيه سي (30 أبريل 1999). "استشارة NDA 21-042. قاعدة بيانات السلامة القلبية الوعائية والكلوية" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء: مركز تقييم الأدوية والبحوث: قسم منتجات الأدوية القلبية الكلوية، HFD-110. ص 4. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 10 مارس 2010. 
  43. ↑ إيجلمان دي إس، بريسلر إيه إتش (1 نوفمبر 2011). "ماذا تعلمنا من فيوكس؟ ردًا على: حول التعلم الانتقائي" . المجلة الطبية البريطانية . 334 : 120. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2019. تم الاسترجاع في 1 مارس 2019 .
  44. ↑ كونستام إم إيه، وير إم آر، ريسين إيه، شابيرو دي، سبيرلينغ آر إس، بار إي، وآخرون . (نوفمبر 2001). "الأحداث التخثرية القلبية الوعائية في التجارب السريرية المضبوطة لروفيكوكسيب" . سيركوليشن . 104 (19): 2280-2288 . doi : 10.1161/hc4401.100078 . PMID 11696466 .  
  45. 1 2 بريسالييه آر إس، ساندلر آر إس، كوان إتش، بولونيز جيه إيه، أوكسينيوس بي، هورغان كيه، وآخرون (باحثو تجربة الوقاية من الأورام الحميدة الغدية باستخدام فيوكس (APPROVe)) (مارس 2005). "الأحداث القلبية الوعائية المرتبطة بروفيكوكسيب في تجربة الوقاية الكيميائية من أورام القولون والمستقيم الحميدة" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (11): 1092-1102 . doi : 10.1056/NEJMoa050493 . PMID 15713943. S2CID 8161299 .   
  46. ↑ "اسم الدواء: روفيكوكسيب (MK-0966): مذكرة" (ملف PDF) . Fda.gov. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 18 ديسمبر 2001. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2015 .
  47. ↑ كيم، ب. س.، وريسين، أ. س. (ديسمبر 2004). "روفيكوكسيب، ميرك، وهيئة الغذاء والدواء الأمريكية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 351 (27): 2875-2878 ، رد المؤلف 2875-2878. doi : 10.1056/NEJM200412303512719 . PMID 15625342 . 
  48. ↑ ليفيسك إل إي، بروفي جيه إم، تشانغ بي (أبريل 2005). "خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب مع مثبطات إنزيم سيكلوأوكسيجيناز-2: دراسة سكانية لكبار السن" . حوليات الطب الباطني . 142 (7): 481-489 . doi : 10.7326/0003-4819-142-7-200504050-00113 . PMID 15809459 . 
  49. ↑ غراهام دي جيه، كامبن دي، هوي آر، سبنس إم، تشيثام سي، ليفي جي، وآخرون . (2005-02-05). "خطر احتشاء عضلة القلب الحاد والموت القلبي المفاجئ لدى المرضى المعالجين بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية لإنزيم سيكلوأوكسيجيناز 2: دراسة حالة-مراقبة متداخلة" . لانسيت . 365 (9458): 475-481 . doi : 10.1016/S0140-6736(05)17864-7 . PMID 15705456 .  
  50. ↑ تشانغ جيه، دينغ إي إل، سونغ واي (أكتوبر 2006). "الآثار الجانبية لمثبطات إنزيم سيكلوأوكسيجيناز 2 على وظائف الكلى واضطراب النظم القلبي: تحليل تجميعي للتجارب العشوائية". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 296 (13): 1619-1632 . doi : 10.1001/jama.296.13.jrv60015 . PMID 16968832 . 
  51. ↑ "تحليل وتوصيات بشأن إجراءات الوكالة فيما يتعلق بالأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ومخاطر القلب والأوعية الدموية" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 6 مايو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 مارس 2019 .
  52. ↑ «وكالة الأدوية الأوروبية تُنهي إجراءاتها بشأن مثبطات إنزيم COX-2» (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 6 أبريل 2008. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أبريل 2008 .
  53. ↑ فارغا ز، سابزواري إس آر، فارغوفا ف (أبريل 2017). "المخاطر القلبية الوعائية للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية: مشكلة صحية عامة غير معروفة بشكل كافٍ" . كيوريوس . 9 ( 4) e1144. doi : 10.7759/cureus.1144 . PMC 5422108. PMID 28491485 .  
  54. ↑ ماكجيتيغان، ب.، وهنري، د. (سبتمبر 2011). "المخاطر القلبية الوعائية المصاحبة لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية: مراجعة منهجية للدراسات الرصدية المضبوطة القائمة على السكان" . مجلة PLOS Medicine . 8 (9) e1001098. doi : 10.1371/journal.pmed.1001098 . PMC 3181230. PMID 21980265 .  
  55. ↑ بهالا ن، إمبيرسون ج، ميرحي أ، أبرامسون س، أربير ن، بارون ج.أ، وآخرون (مجموعة الباحثين المتعاونين في تجارب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية على كوكسيب) (أغسطس 2013). "التأثيرات الوعائية والمعوية العلوية لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية: تحليلات تلوية لبيانات المشاركين الفردية من التجارب العشوائية" . لانسيت . 382 ( 9894): 769-779 . doi : 10.1016/s0140-6736(13)60900-9 . PMC 3778977. PMID 23726390 .   
  56. ↑ باترونو سي، بايجنت سي (فبراير 2014). "الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية والقلب" . سيركوليشن . 129 (8): 907-916 . doi : 10.1161/circulationaha.113.004480 . PMID 24566065 . 
  57. ↑ نيسن إس إي، يومانز إن دي، سولومون دي إتش، لوشر تي إف، ليبي بي، حسني إم إي، وآخرون . (ديسمبر 2016). "السلامة القلبية الوعائية لسيليكوكسيب، نابروكسين، أو إيبوبروفين لعلاج التهاب المفاصل" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 (26): 2519-2529 . doi : 10.1056/nejmoa1611593 . PMID 27959716 .  
  58. ↑ "شركة ميرك تعلن عن سحب طوعي عالمي لدواء فيوكس" (ملف PDF) . Merck.com. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 17 أبريل 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يناير 2015 .
  59. ↑ "أسئلة وأجوبة حول القضية، عقب إعلان الانسحاب" ، الإذاعة الوطنية العامة (NPR) ، 2004، مؤرشفة من الأصل في 11 نوفمبر 2010 ، تم استرجاعها في 24 ديسمبر 2016
  60. ↑ «رئيس اللجنة غراسلي يستجوب شركة ميرك بشأن تواصلها مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بخصوص دواء فيوكس | لجنة المالية بمجلس الشيوخ الأمريكي» . www.finance.senate.gov . 29 أبريل 2026. تاريخ الاطلاع: 4 مايو 2026 .
  61. ↑ غراهام د (18 نوفمبر 2004). "شهادة أمام لجنة المالية بمجلس الشيوخ" (ملف PDF) . لجنة المالية بمجلس الشيوخ الأمريكي . تاريخ الاسترجاع: 3 مايو 2026 .
  62. ↑ "الكونغرس يستجوب فيوكس وإدارة الغذاء والدواء" . بي بي إس نيوز آور . ١٨ نوفمبر ٢٠٠٤. مؤرشف من الأصل في ٢٣ أبريل ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٣ يونيو ٢٠١٣ .
  63. ↑ جوني ب، نارتي ل، رايشنباخ س، ستيرشي ر، دييب ب أ، إيغر م (2004). "خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية وروفيكوكسيب: تحليل تجميعي تراكمي". لانسيت . 364 ( 9450): 2021-2029 . doi : 10.1016/S0140-6736(04)17514-4 . PMID 15582059. S2CID 9780851 .  
  64. ↑ "المجلة: العدد الحالي" . www.thelancet.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 7 نوفمبر 2004. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 يناير 2022 .
  65. ↑ هورتون ر (2004). " فيوكس، انهيار شركة ميرك، وتداعياته على إدارة الغذاء والدواء الأمريكية". لانسيت . 364 (9450): 1995-1996 . doi : 10.1016/S0140-6736(04)17523-5 . PMID 15582041. S2CID 45771 .  
  66. ↑ شركة ميرك وشركاه، 2004
  67. 1 2 "«لم ترتكب شركة ميرك أي خطأ»، بحسب تقرير مارتن . مجلة فارماسوتيكال إكزكيوتيف. ١٣ سبتمبر ٢٠٠٦. مؤرشف من الأصل في ٢٧ يناير ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٧ يناير ٢٠١٩ .
  68. ↑ مارتن الابن، القاضي (5 سبتمبر/أيلول 2006). تقرير القاضي جون إس. مارتن الابن إلى اللجنة الخاصة لمجلس إدارة شركة ميرك وشركاه بشأن سلوك الإدارة العليا في تطوير وتسويق دواء فيوكس (ملف PDF) . ديبفويس وبليمبتون للمحاماة (تقرير).
  69. ↑ «لجنة الصحة تؤكد أن دواء فيوكس آمن بما يكفي للسوق الكندية» . موقع News-Medical.Net . ١١ يوليو ٢٠٠٥. مؤرشف من الأصل في ٢٧ مارس ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٧ مارس ٢٠١٩ .
  70. ↑ «لجنة إدارة الغذاء والدواء: يمكن لدواء فيوكس العودة إلى السوق» . رويترز. ١٨ فبراير ٢٠٠٥. مؤرشف من الأصل في ٢٧ مارس ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٧ مارس ٢٠١٩ – عبر سي إن إن موني.
  71. ↑ "تحليل وتوصيات بشأن إجراءات الوكالة فيما يتعلق بالأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية ومخاطر القلب والأوعية الدموية" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 6 مايو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 مارس 2019 .
  72. ↑ بيترينا أ (2009).عندما تنتقل التجارب: التجارب السريرية والبحث العالمي عن متطوعين بشريينمطبعة جامعة برينستون . ص  272. رقم ISBN 978-0-691-12657-9أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 2024-02-02 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2018-07-24 .
  73. ↑ بيرنسون أ (13 أبريل 2005). "شركة ميرك تطلب إسقاط أولى الدعاوى القضائية المتعلقة بدواء فيوكس" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 25 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  74. ↑ «هيئة المحلفين تُدين شركة ميرك في قضية فيوكس التاريخية» . أخبار إن بي سي . 20 أغسطس 2005. مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2015. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  75. ↑ «محكمة هيوستن ترفض الربط بين دواء فيوكس والوفاة، وتمنح تعويضًا قدره 26.1 مليون دولار» . chron.com . 29 مايو 2008. مؤرشف من الأصل في 29 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 سبتمبر 2017 .
  76. ↑ براكاش س (3 نوفمبر 2005). "هيئة المحلفين تقضي بعدم مسؤولية شركة ميرك عن الوفاة الناجمة عن نوبة قلبية" . الإذاعة الوطنية العامة . مؤرشف من الأصل في 21 سبتمبر 2015.
  77. ↑ بيرنسون أ (13 ديسمبر 2005)، "قاضٍ يعلن بطلان المحاكمة في قضية ميرك فيوكس بسبب عدم التوصل إلى قرار من هيئة المحلفين" ، صحيفة نيويورك تايمز ، مؤرشفة من الأصل في 25 ديسمبر 2016 ، تم استرجاعها في 24 ديسمبر 2016
  78. ↑ «ميرك تفوز في دعوى قضائية بشأن دواء فيوكس» . صحيفة نيويورك تايمز . بلومبيرغ نيوز. 31 يناير 2006. الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع 4 مايو 2026 . 
  79. ↑ «شركة ميرك تفوز بإلغاء قرار هيئة المحلفين بتعويض قدره 32 مليون دولار أمريكي عن دواء فيوكس (تحديث 3)» . بلومبيرغ.كوم. مؤرشف من الأصل في 2 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  80. ↑ براكاش س (11 أبريل 2006). "هيئة المحلفين: شركة فيوكس مدينة لضحية أزمة قلبية بمبلغ 9 ملايين دولار" . NPR . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 مايو 2026 .
  81. ↑ «القاضي في قضية تعويض يقول إن الدواء غير صالح للبيع» . صحيفة ذا إيج . ملبورن. مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  82. ↑ بيرنسونوف أ (9 نوفمبر 2007). "شركة ميرك توافق على تسوية دعاوى فيوكس مقابل 4.85 مليار دولار" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2016 .
  83. ↑ ليبتاك أ (22 يناير 2008). "في تسوية فيوكس، اختبار لمفهوم قانوني مثالي: ولاء المحامي" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 24 ديسمبر 2016 .
  84. ↑ "توزيع رسوم بقيمة 315 مليون دولار في دعوى جماعية متعلقة بدواء فيوكس - الرابطة الوطنية للمحامين (NALFA)" . Thenalfa.org. 24 فبراير 2011. مؤرشف من الأصل في 5 يناير 2015. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  85. ↑ سيرسي د (3 مارس 2011). "نهاية لعبة فيوكس: الأمر كله يتعلق بالرسوم" . صحيفة وول ستريت جورنال . مؤرشف من الأصل في 24 أكتوبر 2018. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  86. ↑ «قاضي قضية فيوكس يتدخل لتقسيم مبلغ 350 مليون دولار أمريكي لصالح محامي المدعين» . رويترز . 11 أغسطس/آب 2011. مؤرشف من الأصل في 23 ديسمبر/كانون الأول 2011. تم الاطلاع عليه في 4 يناير/كانون الثاني 2015 .
  87. ↑ "مسؤولية منتج فيوكس" . Laed.uscourts.gov. مؤرشف من الأصل في 5 يناير 2015. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  88. ↑ ماكليلان، ف. (2008). "دعوى فيوكس: نظرة نقدية على تكتيكات المحاكمة، ونظام المسؤولية التقصيرية، وأدوار المحامين في دعاوى المسؤولية التقصيرية الجماعية". مجلة ديبول للقانون . 57 : 509-538 . SSRN 1861337 . 
  89. ↑ "عشر سنوات من إصلاح قوانين المسؤولية التقصيرية في تكساس تُسفر عن عدد أقل من الدعاوى القضائية وتعويضات أقل" . Insurancejournal.com. 3 سبتمبر 2013. مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2014. تم الاطلاع عليه في 4 يناير 2015 .
  90. ↑ «شركة ميرك تُنهي تحقيقًا استمر سبع سنوات، سبق الكشف عنه، بقيادة مكتب المدعي العام الأمريكي لمنطقة ماساتشوستس، يتعلق بدواء فيوكس®» . شركة ميرك وشركاه . ٢٢ نوفمبر ٢٠١١. مؤرشف من الأصل في ٢٤ نوفمبر ٢٠١١.
  91. ↑ «شركة ميرك تدفع 950 مليون دولار لتسوية دعوى قضائية أمريكية تتعلق بدواء فيوكس» . رويترز . 22 نوفمبر/تشرين الثاني 2011. مؤرشف من الأصل في 7 فبراير/شباط 2016. تم الاطلاع عليه في 4 يناير/كانون الثاني 2015 .
  92. ↑ "شركة تريميو توسع فريق قيادتها" . شركة تريميو للأدوية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 18 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 فبراير 2020 .
  93. ↑ "شركة تريميو ستعرض منتجاتها في معرض HTRS في مايو" . شركة تريميو للأدوية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 18 فبراير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 فبراير 2020 .
  94. ↑ «شركة بريوري للتكنولوجيا الحيوية تحصل على براءة اختراع لتركيبة موضعية من روفيكوكسيب» . بلومبيرغ نيوز . 15 فبراير 2022. تاريخ الاطلاع: 15 سبتمبر 2022 .

مراجع

  • تغطية كاملة من قناة Court TV للمحاكمات المدنية المتعلقة بدواء Vioxx
  • موقع شركة ميرك الإلكتروني حول دعاوى قضائية تتعلق بدواء فيوكس