XIAP

بروتين مثبط موت الخلايا المبرمج المرتبط بالكروموسوم X ( XIAP )، المعروف أيضًا باسم بروتين مثبط موت الخلايا المبرمج 3 ( IAP3 ) وبروتين BIRC4 المحتوي على تكرارات IAP الفيروسية الباكولية ، هو بروتين يوقف موت الخلايا المبرمج . في البشر، يُنتَج هذا البروتين (XIAP) بواسطة جين يُسمى جين XIAP موجود على الكروموسوم X. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

يُعدّ XIAP أحد أفراد عائلة مثبطات موت الخلايا المبرمج (IAP). وقد تمّ التعرّف على مثبطات موت الخلايا المبرمج (IAPs) في البداية في الفيروسات الباكولية ، ولكن XIAP هو أحد البروتينات المتماثلة الموجودة في الثدييات. ^{[ 6 ]} سُمّي بهذا الاسم لأنه اكتُشف لأول مرة في موقع طوله 273 زوجًا قاعديًا على الكروموسوم X. ^{[ 4 ]} يُعرف هذا البروتين أيضًا باسم البروتين الشبيه بمثبط موت الخلايا المبرمج البشري (hILP)، لأنه ليس محفوظًا بدرجة كافية مثل مثبطات موت الخلايا المبرمج البشرية الأخرى: hIAP-1 و hIAP-2 . ^{[ 4 ] [ 7 ]} يُعدّ XIAP أقوى بروتين IAP بشري تمّ تحديده حتى الآن. ^{[ 8 ]}

كان بروتين مثبط موت الخلايا العصبية ( NAIP ) أول نظير لبروتينات IAP الفيروسية الباكولية يتم تحديده في البشر. ^{[ 4 ]} وباستخدام بيانات تسلسل NIAP، تم اكتشاف تسلسل جين نطاق إصبع الزنك RING في الموقع Xq24-25. ^{[ 4 ]} وباستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) والاستنساخ ، تم العثور على ثلاثة نطاقات BIR وإصبع RING على البروتين، الذي أصبح يُعرف باسم بروتين مثبط موت الخلايا المرتبط بالكروموسوم X. يبلغ حجم نسخة Xiap 9.0 كيلوبايت، مع إطار قراءة مفتوح بطول 1.8 كيلوبايت. ^{[ 4 ]} وقد لوحظ وجود mRNA الخاص بـ Xiap في جميع أنسجة الإنسان البالغ والجنين "باستثناء كريات الدم البيضاء المحيطية". ^{[ 4 ]} أدت تسلسلات XIAP إلى اكتشاف أعضاء آخرين من عائلة IAP.

يتكون بروتين XIAP من ثلاثة أنواع رئيسية من العناصر البنيوية (النطاقات). أولًا، نطاق تكرار مثبطات موت الخلايا المبرمج الفيروسية (BIR) الذي يتألف من حوالي 70 حمضًا أمينيًا، وهو ما يميز جميع مثبطات موت الخلايا المبرمج . ^{[ 8 ]} ثانيًا، نطاق UBA الذي يسمح لبروتين XIAP بالارتباط باليوبيكويتين . ثالثًا، نطاق ارتباط الزنك، أو ما يُعرف بـ "حلقة إصبعية كربوكسيلية". ^{[ 7 ]} يتميز بروتين XIAP بثلاثة نطاقات BIR في الطرف الأميني، يليها نطاق UBA واحد، وأخيرًا نطاق RING واحد. ^{[ 9 ]} بين نطاقي BIR-1 وBIR-2، توجد منطقة رابطة BIR-2، يُعتقد أنها تحتوي على العنصر الوحيد الذي يتلامس مع جزيء الكاسبيز لتكوين معقد XIAP/كاسبيز-7. ^{[ 10 ]} في المحلول، يشكل الشكل الكامل لبروتين XIAP ثنائيًا متجانسًا بوزن جزيئي يبلغ حوالي 114 كيلو دالتون. ^{[ 11 ]}

يوقف بروتين XIAP موت الخلايا المبرمج الناتج إما عن عدوى فيروسية أو عن فرط إنتاج الكاسبيز . الكاسبيز هي الإنزيمات المسؤولة بشكل أساسي عن موت الخلايا. ^{[ 7 ]} يرتبط XIAP بالكاسبيز 3 و 7 و 9 ويُثبّطها . ^{[ 12 ]} يُثبّط نطاق BIR2 في XIAP الكاسبيز 3 و7، بينما يرتبط نطاق BIR3 بالكاسبيز 9 ويُثبّطها . ^{[ 8 ]} يستخدم نطاق RING نشاط إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز ، ويُمكّن بروتينات IAP من تحفيز إضافة اليوبيكويتين إلى الكاسبيز الذاتي، أو الكاسبيز 3، أو الكاسبيز 7 عن طريق التحلل بواسطة نشاط البروتيازوم . ^{[ 13 ]} مع ذلك، لا تؤثر الطفرات التي تُصيب نطاق RING Finger بشكل كبير على موت الخلايا المبرمج ، مما يُشير إلى أن نطاق BIR كافٍ لوظيفة البروتين. ^{[ 7 ]} عند تثبيط نشاط كاسبيز-3 وكاسبيز-7، يرتبط نطاق BIR2 الخاص بـ XIAP بأخدود الركيزة في الموقع النشط، مما يمنع وصول ركيزة البروتين الطبيعية التي من شأنها أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

يتم تنشيط الكاسبازات بواسطة السيتوكروم سي ، الذي يُطلق في السيتوسول نتيجة خلل الميتوكوندريا . ^{[ 7 ]} تشير الدراسات إلى أن XIAP لا يؤثر بشكل مباشر على السيتوكروم سي. ^{[ 7 ]}

يتميز XIAP عن مثبطات موت الخلايا المبرمج الأخرى في الإنسان بقدرته على منع موت الخلايا بشكل فعال بسبب "عامل نخر الورم ألفا ، و Fas، والأشعة فوق البنفسجية، والعوامل السامة للجينات". ^{[ 7 ]}

يُثبَّط بروتين XIAP بواسطة بروتينَي DIABLO (Smac) و HTRA2 (Omi)، وهما بروتينان يُطلقان إشارات الموت في السيتوبلازم من الميتوكوندريا. ^{[ 9 ]} يُمكن لبروتين Smac/DIABLO، وهو بروتين ميتوكوندري ومنظم سلبي لبروتين XIAP، أن يُعزز موت الخلايا المبرمج عن طريق الارتباط ببروتين XIAP ومنعه من الارتباط بالكاسبيز. وهذا يسمح باستمرار نشاط الكاسبيز الطبيعي. تتطلب عملية ارتباط بروتين Smac/DIABLO ببروتين XIAP وإطلاق الكاسبيز وجود وحدة رباعية الببتيد محفوظة . ^{[ 13 ]}

قد يؤدي خلل تنظيم XIAP إلى الإصابة بالسرطان ، واضطرابات التنكس العصبي ، وأمراض المناعة الذاتية . ^{[ 9 ]} قد تعمل النسب العالية من XIAP كعلامة ورمية . ^{[ 8 ]} في تطور سرطان الرئة NCI-H460، لا يثبط فرط التعبير عن XIAP الكاسبيز فحسب، بل يوقف أيضًا نشاط السيتوكروم سي ( الاستماتة ). في تطور سرطان البروستاتا ، يُعد XIAP واحدًا من أربعة مثبطات للاستماتة (IAPs) يتم التعبير عنها بشكل مفرط في ظهارة البروستاتا ، مما يشير إلى أن جزيئًا يثبط جميع مثبطات الاستماتة قد يكون ضروريًا للعلاج الفعال. ^{[ 15 ]} يُعد تنظيم الاستماتة وظيفة بيولوجية بالغة الأهمية، كما يتضح من "حفظ مثبطات الاستماتة من البشر إلى ذبابة الفاكهة ". ^{[ 4 ]}

قد تؤدي الطفرات في جين XIAP إلى نوع حاد ونادر من داء الأمعاء الالتهابي . ^{[ 16 ]} كما قد تؤدي العيوب في جين XIAP إلى حالة نادرة للغاية تُسمى داء التكاثر اللمفاوي المرتبط بالكروموسوم X من النوع 2. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

ثبت أن XIAP يتفاعل مع:

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول أمراض التكاثر اللمفاوي المرتبطة بالكروموسوم X