MACF1

يُعدّ MACF1 ضروريًا لنمو الجنين . ففي الفئران، يُعبَّر عن MACF1 في طية الرأس والخط البدائي بحلول اليوم الجنيني 7.5 (E7.5)، وبحلول اليوم الجنيني 8.5 (E8.5)، يُعبَّر عن البروتين في الأنسجة العصبية والأمعاء الأمامية . وقد ثبت وجود MACF1 في مسار إشارات Wnt . في غياب إشارات Wnt، يرتبط MACF1 بمركب يحتوي على أكسين ، وبيتا-كاتينين ، و GSK3β ، و APC . أما عند تفعيل إشارات Wnt، فيشارك MACF1 في ترجمة مركب أكسين وربطه بـ LTP6 على غشاء الخلية . كما أن MACF1 ضروري لانتقال كمية كافية من بيتا-كاتينين إلى النواة، حيث يحدث لاحقًا تنشيط نسخي معتمد على TCF/بيتا-كاتينين لجين T الذي يُشفِّر بروتين براكيوري . يُعدّ براكيوري عامل نسخ أساسيًا لتكوين الأديم المتوسط. في غياب بروتين MACF1، لا يتم نسخ جين brachyury بشكل كافٍ، وبالتالي لا يتشكل الأديم المتوسط . في الواقع، تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى بروتين MACF1 تأخرًا واضحًا في النمو بحلول اليوم السابع والنصف من التطور الجنيني، وتموت في النهاية أثناء مرحلة التكوين الجنيني المبكر نتيجةً لعيوب في تكوين الشريط البدائي والعقدة والأديم المتوسط. ^{[ 14 ]}

تُظهر الفئران التي تم فيها تعطيل جين MACF1 بشكل مشروط في الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر عيوبًا في هجرة الخلايا. ترتبط الالتصاقات البؤرية في الخلايا التي تفتقر إلى MACF1 بخيوط الأكتين F، مما يؤدي إلى توقف هجرة الخلايا . تتميز الخلايا الطبيعية التي تحتوي على MACF1 بديناميكية هيكلية خلوية منسقة، مما يسمح بهجرة الخلايا بشكل سليم. ^{[ 13 ]} يلعب MACF1 دورًا هامًا في تنظيم الأنيبيبات الدقيقة، وبدونه، تكون الأنيبيبات الدقيقة في الخلايا المهاجرة منحنية وملتوية، بدلًا من أن تكون مستقيمة وشعاعية. ^{[ 9 ]} عند الإصابة، تُظهر الفئران التي تم فيها تعطيل جين MACF1 بشكل مشروط تأخيرًا في الهجرة بنسبة 40% تقريبًا على مدى 4 إلى 6 أيام بعد الإصابة مقارنةً بالفئران الطبيعية، مما يدل على أن MACF1 يلعب دورًا هامًا في هجرة الخلايا. هناك بعض المؤشرات التي تُشير إلى أن MACF1 قد يلعب دورًا في استقطاب جهاز جولجي. ^{[ 12 ]}

يُعدّ GSK3β المنظم الرئيسي المعروف لبروتين MACF1 ، والذي يقوم، عند عدم تثبيطه، بفسفرة MACF1، بالإضافة إلى العديد من ركائزه الأخرى، ويفصل MACF1 عن الأنيبيبات الدقيقة. تحدث فسفرة MACF1 في نطاق GSR، المسؤول عن ارتباط الأنيبيبات الدقيقة، والذي يشكل السيرين أو الثريونين 32% من أحماضه الأمينية. يحتوي MACF1 على 6 أحماض سيرين، وهي مواقع محتملة لفسفرة GSK3β. يكون نشاط GSK3β مرتفعًا في الخلايا غير المحفزة، ولكنه يتضاءل أثناء هجرة الخلايا على طول الحافة الأمامية للخلية. ^{[ 12 ]}

في الجسم الحي، يُثبَّط نشاط GSK3β بواسطة إشارات Wnt ، بينما في المختبر، يُثبَّط عادةً بواسطة cdc42 . تعمل إشارات Wnt خارج الخلية على مستقبل Frizzled الموجود على غشاء الخلية، والذي بدوره، عبر سلسلة من الإشارات، يُثبِّط GSK3β. يُنشئ تثبيط GSK3β تدرجًا عند الحافة الأمامية، مما يسمح لـ MACF1 بالبقاء نشطًا وغير مُفسفر، وبالتالي يُمكنه تكوين الروابط الضرورية بين الأنيبيبات الدقيقة والأكتين لحدوث الهجرة. وُجِد في الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر أن MACF1 غير المُفسفر يُعيد بناء بنية الأنيبيبات الدقيقة بعد تعطيل جين MACF1، بينما يعجز MACF1 المُفسفر باستمرار عن استعادة النمط الظاهري. مع ذلك، لا يستطيع أيٌّ من MACF1 غير المُفسفر أو المُفسفر باستمرار استعادة حركة الخلية المُستقطبة. وهذا يعني أن ديناميكيات تنظيم الفسفرة المسموح بها في النوع البري من MACF1 ضرورية لحدوث حركة الخلية المستقطبة. ^{[ 12 ]}