مركب تعزيز الطور الانفصالي

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
يُعدّ مُركّب تعزيز الطور الانفصالي (APC) مُركّباً بروتينياً كبيراً يحتوي على 11-13 وحدة فرعية، بما في ذلك وحدة RING الفرعية (Apc11) ووحدة كولين (Apc2). يتطلب نشاط مُركّب APC ارتباطه بوحدات فرعية مُنشّطة (Cdc20 أو Cdh1) تُساهم في ربط الركيزة.

مُركَّب تحفيز الطور الانفصالي (يُسمى أيضًا السيكلزوم أو APC/C ) هو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز يُعلِّم بروتينات دورة الخلية المستهدفة لتحللها بواسطة البروتيازوم 26S . يتكون APC/C من مُركَّب كبير يضم 11-13 وحدة بروتينية فرعية ، بما في ذلك وحدة كولين ( Apc2 ) ووحدة RING ( Apc11 ) تُشبه إلى حد كبير SCF . أما الأجزاء الأخرى من APC/C فلها وظائف غير معروفة، ولكنها محفوظة بشكل كبير . [ 1 ]

كان اكتشاف مركب APC/C (و SCF ) ودورهما المحوري في تنظيم دورة الخلية حقيقية النواة هو ما رسّخ أهمية التحلل البروتيني بوساطة اليوبيكويتين في بيولوجيا الخلية. فبعد أن كان يُنظر إلى عملية اليوبيكويتين، وما يتبعها من تحلل البروتين بواسطة البروتيازوم ، على أنها نظام يقتصر دوره على إزالة البروتينات التالفة من الخلية، باتت تُعتبر الآن آلية تنظيمية شاملة لنقل الإشارات، تقترب أهميتها من أهمية فسفرة البروتين .

في عام 2014، تم رسم خريطة ثلاثية الأبعاد لمركب APC/C بدقة تقل عن نانومتر ، مما كشف أيضًا عن بنيته الثانوية. قد يُسهم هذا الاكتشاف في تحسين فهمنا للسرطان والكشف عن مواقع ارتباط جديدة لأدوية السرطان المستقبلية. [ 2 ] [ 3 ]

وظيفة

يحفز نشاط M-Cdk أحداث الانقسام المتساوي المبكر، مما يؤدي إلى اصطفاف الكروماتيدات الشقيقة على المغزل في الطور الاستوائي. كما يحفز نشاط M-Cdk تنشيط APCCdc20، الذي يحفز بدوره الطور الانفصالي والخروج من الانقسام المتساوي عن طريق تحفيز تدمير البروتينات التنظيمية، مثل السيكورين والسيكلينات، التي تتحكم في هذه الأحداث. ومن خلال تحفيز تدمير السيكلينات وبالتالي تعطيل Cdk، يحفز APCCdc20 أيضًا تنشيط APCCdh1، مما يضمن استمرار نشاط APC في المرحلة G1 .

تتمثل الوظيفة الرئيسية لمركب تنشيط الطور الانقسامي (APC/C) في تحفيز الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي عن طريق وسم بروتينات محددة لتحللها. الأهداف الرئيسية الثلاثة للتحلل بواسطة APC/C هي السيكورين ، وسيكلينات S وM. يُحرر السيكورين ، عند تحلله، إنزيم السيبريز، وهو بروتين محلل للبروتين. يحفز السيبريز بدوره انقسام الكوهيسين ، وهو المركب البروتيني الذي يربط الكروماتيدات الشقيقة معًا. خلال الطور الاستوائي ، ترتبط الكروماتيدات الشقيقة بواسطة مركبات الكوهيسين السليمة. عندما يخضع السيكورين لعملية اليوبيكويتين بواسطة APC/C ويُحرر السيبريز، الذي يُحلل الكوهيسين، تصبح الكروماتيدات الشقيقة حرة في التحرك إلى قطبي الخلية المتقابلين لبدء الطور الانفصالي. يستهدف APC/C أيضًا سيكلينات الانقسام الميتوزي لتحللها، مما يؤدي إلى تعطيل مركبات M-CDK ( كينازات السيكلين المعتمدة على الانقسام الميتوزي )، وبالتالي تعزيز الخروج من الانقسام الميتوزي وانقسام السيتوبلازم . [ 1 ]

على عكس مُركَّب SCF، تتحكم الوحدات الفرعية المُنشِّطة في مُركَّب APC/C. يُعدُّ كلٌّ من Cdc20 و Cdh1 من المُنشِّطين ذوي الأهمية الخاصة لدورة الخلية. تُوجِّه هذه البروتينات مُركَّب APC/C إلى مجموعات مُحدَّدة من الركائز في أوقات مُختلفة من دورة الخلية، مما يدفعه قُدماً. كما يلعب مُركَّب APC/C دوراً أساسياً في الحفاظ على استقلاب الكروماتين، لا سيما في طوري G1 و G0 ، ويلعب دوراً رئيسياً في فسفرة الهيستون H3 من خلال تحطيم كيناز أورورا A. [ 4 ]

يبدو أن الركائز الأساسية لمركب APC/C هي السيكورين والسايكلينات من النوع B. وهذا محفوظ بين الثدييات والخميرة. في الواقع، تبقى الخميرة حية في غياب مركب APC/C إذا تم الاستغناء عن الحاجة إلى استهداف هاتين الركيزتين. [ 5 ]

الوحدات الفرعية

لا توجد دراسات مستفيضة واسعة النطاق حول وحدات APC/C الفرعية، التي تعمل في الغالب كجزيئات وسيطة. تُجرى الدراسات على وحدات APC الفرعية بشكل رئيسي في الخميرة، وتُظهر هذه الدراسات أن غالبية وحدات APC الفرعية في الخميرة موجودة أيضًا في الفقاريات، مما يشير إلى وجود تشابه بينها عبر حقيقيات النوى. تم العثور على إحدى عشرة وحدة فرعية أساسية من APC في الفقاريات مقابل ثلاث عشرة وحدة في الخميرة. [ 1 ] ترتبط الوحدات الفرعية المنشطة بـ APC في مراحل مختلفة من دورة الخلية للتحكم في نشاط اليوبيكويتين، غالبًا عن طريق توجيه APC إلى الركائز المستهدفة المُخصصة لليوبيكويتين. يُقترح أن يتم التحكم في خصوصية إنزيمات APC الرابطة عن طريق دمج عوامل الخصوصية في مُركب الإنزيم الرابط، بدلاً من فسفرة الركيزة. أي: تسمح الوحدة الفرعية CDC20 لمركب APC بتحليل الركائز مثل مثبطات الطور الانفصالي (Pdsp1) في بداية الطور الانفصالي، بينما عند استبدال CDC20 بعامل التخصص Hct1، يقوم مركب APC بتحليل مجموعة مختلفة من الركائز، وخاصة سيكلينات الانقسام المتساوي في أواخر الطور الانفصالي. يُعدّ كل من المنشطين CDC20 وCdh1 ذوي أهمية خاصة، وهما الأكثر دراسةً وشيوعًا بين الوحدات الفرعية لمركب APC/C.

يتكون الجزء التحفيزي الأساسي لمركب APC/C من الوحدة الفرعية Apc2 الحاملة لبروتين الكولين والوحدة الفرعية Apc11 الحاملة لنطاق RING H2. تحفز هاتان الوحدتان الفرعيتان عملية إضافة اليوبيكويتين إلى الركائز عندما يشكل النطاق الطرفي الكربوكسيلي لـ Apc2 معقدًا وثيقًا مع Apc11. يرتبط RING/APc11 بمركب E2-يوبيكويتين الذي يحفز نقل اليوبيكويتين إلى موقع نشط في E2. [ 1 ] بالإضافة إلى الوظيفة التحفيزية، تتكون البروتينات الأساسية الأخرى لمركب APC من أنماط متكررة متعددة، هدفها الرئيسي توفير الدعم الهيكلي الجزيئي. تشمل هذه البروتينات Apc1، وهي أكبر وحدة فرعية تحتوي على 11 تكرارًا متتاليًا لتسلسلات من 35 إلى 40 حمضًا أمينيًا، وApc2، التي تحتوي على ثلاثة تكرارات من بروتين الكولين يبلغ مجموعها حوالي 130 حمضًا أمينيًا. [ 6 ] تشمل الأنماط الرئيسية في وحدات APC الفرعية أنماط الببتيد الرباعي (TPR) وتكرارات WD40. [ 1 ] تحتوي المناطق الطرفية C لبروتيني CDC20 وCdh1 على نطاق WD40 يُعتقد أنه يشكل منصة ارتباط ترتبط بركائز APC، مما يُسهم في قدرة APC على استهداف هذه الركائز، على الرغم من أن الآلية الدقيقة التي تزيد من خلالها نشاط APC غير معروفة. [ 7 ] يُقترح أيضًا أن الاختلافات في نطاقات WD40 هذه تؤدي إلى اختلاف خصوصية الركيزة، وهو ما تؤكده نتائج حديثة تشير إلى أن ركائز APC المختلفة يمكن أن ترتبط بشكل مباشر ومحدد ببروتيني Cdc20 وCdh1/Hct1. في النهاية، تُعد اختلافات الخصوصية مسؤولة عن توقيت تدمير العديد من أهداف APC أثناء الانقسام المتساوي. حيث يستهدف CDC20 عددًا قليلًا من الركائز الرئيسية في الطور الاستوائي، بينما يستهدف Cdh1 نطاقًا أوسع من الركائز في أواخر الانقسام المتساوي ومرحلة G1. [ 8 ]

الأهم من ذلك، أن أربع وحدات فرعية من مُركّب APC/C في الخميرة تتكون بالكامل تقريبًا من تكرارات متعددة لنمط الببتيد الرباعي (TPR) المكون من 34 حمضًا أمينيًا. توفر هذه الوحدات الفرعية، Cdc16 و Cdc27 و Cdc23 و Apc5 ، الدعم والبنية الأساسية للتوسط في تفاعلات البروتين-بروتين الأخرى. وقد ثبت أن Cdc27 وCdc23 يدعمان ارتباط Cdc20 و Cdh1، حيث أدت الطفرات في الأحماض الأمينية الرئيسية لهذه الوحدات الفرعية إلى زيادة انفصال المُنشّطات. كما ثبت أن Apc10/Doc1 يُعزز ارتباط الركيزة من خلال التوسط في تفاعلاته مع Cdh1 وCdc20 .

على وجه الخصوص، يُعطّل بروتين CDC20 (المعروف أيضًا باسم p55CDC أو Fizzy أو Slp1) بروتين CDK1 عبر إضافة اليوبيكويتين إلى السيكلينات من النوع B. ينتج عن ذلك تنشيط بروتين Cdh1 (المعروف أيضًا باسم Fizzy-related أو Hct1 أو Ste9 أو Srw1)، الذي يتفاعل مع مُركّب APC خلال المراحل المتأخرة من الانقسام المتساوي ومرحلة G1/G0. يُعطّل بروتين Cdh1 عبر الفسفرة خلال مراحل S وG2 وبداية الانقسام المتساوي. خلال هذه المراحل من الدورة، لا يكون قادرًا على التكوّن. [ 12 ]

تشير الأدلة إلى أن APC3 وAPC7 يعملان على استقطاب Cdh1 إلى مُركَّب تحفيز الطور الانفصالي. [ 13 ] وهذا يُعزز فرضية أن Cdh1 مسؤول عن الحفاظ على نشاط APC خلال طور G1. لا يتطلب ارتباط Cdh1 بـ APC فسفرة، بل إن فسفرة Cdh1 بواسطة Cdks تمنعه ​​من الارتباط بـ APC من طور S إلى طور M. مع تحطيم M-Cdk، يُمكن الآن تحرير CDC20 من APC وارتباط Cdh1، مما يسمح باستمرار نشاط APC خلال دخول طور G1. [ 1 ] بينما يتعرف Cdh1 على سيكلينات M وS، مما يسمح بتحطيمها حتى تلتزم الخلية بأكملها بالانتقال إلى دورة جديدة، فإنه لا يتعرف على سيكلينات G1/S، وخلال طور G1/S، يُمكن أن يرتفع نشاطها السيكليني دون عائق ويُفسفر Cdh1، وبالتالي يُعطل APC.

تؤدي الوحدة الفرعية Apc15 دورًا هامًا في تنشيط مركب APC/C Cdc20 بعد توجيه الكروماتيدات الشقيقة ثنائيًا عبر صفيحة الطور الاستوائي. عندما تكون الكينيتوكورات غير مرتبطة بالمغزل، فإن معقدات نقطة التفتيش الانقسامية (MCC) تثبط APC. في غياب Apc15، تبقى معقدات MCC وCdc20 مرتبطة بمركب APC/C، مما يمنع نشاطه بمجرد استيفاء متطلبات نقطة تفتيش المغزل. تتوسط Apc15 في دوران Cdc20 ومعقدات MCC لتوفير معلومات حول حالة ارتباط الكينيتوكورات. [ 14 ]

CDC27/APC3

تم تحديد CDC27، وهي إحدى الوحدات الفرعية التي تحمل النمط TPR، كبروتين يتفاعل مع بروتينات نقطة التفتيش الانقسامية مثل Mad2 وp55CDC وBUBR1، مما يشير إلى احتمالية دورها في توقيت الطور الانقسامي (M). [ 15 ] تشير الأدلة إلى أن CDC27 يشارك في مُركّب ثلاثي مع SMAD2/3 وCdh1، والذي يتكون استجابةً لإشارات TGFβ. ونظرًا لتفاعله مع Cdh1 تحديدًا، فإنه يلعب دورًا محتملاً في تحديد الألفة بين مُركّب تنشيط الطور الانقسامي (APC) ومُنشّطاته Cdc20 وCdh1. تشير دراسة إلى أن فسفرة Cdc27 المُحفّزة بواسطة TGFβ تُعزّز التفاعل بين cdc27 وCdh1، وهو ما يُشارك بشكل مباشر في تنشيط APC. [ 16 ] يمكن أن يعمل CDC27 كناقلٍ تُفعّل من خلاله إشارات TGFβ مُركّب تنشيط الطور الانقسامي (APC). وقد أظهرت الفسفرة المُفرطة لـ CDC27 المُحفّزة بواسطة TGFβ زيادةً في نشاط APC.

CDC23، CDC16، CDC27

يتفاعل CDC23، وهو وحدة فرعية أخرى من TPR، مع SWM1، ويرتبط بصندوق D الخاص بـ CLB2. بناءً على فحوصات التهجين في الجسم الحي والترسيب المناعي المشترك في المختبر، يُقترح أن Cdc16p وCdc23p وCdc27p (نظائرها في الخميرة Sacchyromyces cerevisiae) تتفاعل لتشكل مُركبًا جزيئيًا ضخمًا. يُعتقد أن نمط TPR المشترك بينها يُسهّل هذه التفاعلات. [ 17 ] أما بالنسبة لـ Cdc27 وCdc16 في ذبابة الفاكهة، فقد تم اختبار وظائفهما عبر التداخل الرناوي (RNAi). [ 18 ] تشير النتائج إلى أنهما قد يُسهّلان نشاط المُركب بأكمله عبر آليات مختلفة في مواقع مختلفة. في دراسات أخرى على ذبابة الفاكهة، يبدو أن Cdk16 وcdk23 يتم تنشيطهما عبر الفسفرة بواسطة كيناز Polo-like 1 (Plk1)، ويبدو أن نظيره في الخميرة الانشطارية يرتبط بشكل خاص بـ Cdc23. [ 19 ]

يُعتقد أن هذا المركب يُنظَّم بواسطة المُنشِّطين CDC20 وCdh1 أثناء الانقسام الخلوي. وقد تم إثبات دورهما في تحلل السيكلين B من خلال فحص طفرات الخميرة Saccharomyces cerevisiae التي تعاني من خلل في تحلل السيكلين B، حيث وُجد أن هذه الطفرات تحمل جينات CDC16 وCDC23. أدت الطفرات في جينات CDC27 وCDC23 وCDC27 إلى توقف دورة الخلية في الطور الاستوائي. [ 20 ]

التعرف على الركيزة

تحتوي ركائز مُركّب APC/C على تسلسلات أحماض أمينية مُعرِّفة تُمكّن هذا المُركّب من التعرّف عليها. يُعرف التسلسل الأكثر شيوعًا باسم صندوق التدمير أو صندوق D. يجمع مُركّب APC/C بين إنزيم E2 المُقترن باليوبيكويتين وصندوق D، بدلاً من أن يكون ناقلاً تساهميًا وسيطًا. [ 21 ] يجب أن يحتوي صندوق D على نسخة من تسلسل الأحماض الأمينية التالي : RXXLXXXXN، حيث R هو الأرجينين ، وX أي حمض أميني، وL هو الليوسين ، وN هو الأسباراجين . يُعدّ صندوق Ken نمطًا آخر ذا أهمية. يجب أن يُشابه تسلسله التسلسل التالي: KENXXXN، حيث K هو الليسين وE هو الغلوتامات . يختلف موقع الحمض الأميني الأخير في صندوق Ken بشكل كبير. على الرغم من أنه قد ثبت أن الطفرات في التسلسلات تُثبّط تدمير البروتينات "في الجسم الحي"، إلا أنه لا يزال هناك الكثير لنتعلمه حول كيفية استهداف البروتينات بواسطة مُركّب APC/C. [ 1 ]

بمجرد ارتباطهما بـ APC/C، يعمل كل من Cdc20 وCdh1 كمستقبلات لصندوقي D وKEN لركائز APC المختلفة. وقد أظهر كرافت وزملاؤه أن صناديق D للركائز ترتبط مباشرةً بمنطقة المروحة المحفوظة للغاية WD40 على مُنشِّطات APC. تُعد المنطقة المحفوظة لمروحة Cdh1 أكبر بكثير من تلك الخاصة بـ Cdc20، مما يسمح لـ Cdh1 بامتلاك نطاق أوسع من التخصص في الركائز، وهو ما يتوافق مع حقيقة أن APC/C Cdh1 يُنشِّط أيضًا تدمير ركائز KEN التي تحتوي على صندوق D بواسطة APC. يُعزز صندوق D تحلل البروتين، حيث تعمل بقايا الليسين القريبة منه كأهداف لليوبيكويتين. وقد وُجد أن بقايا الليسين الموجودة مباشرةً في الطرف الكربوكسيلي لصندوق D يمكن أن تعمل كمستقبل لليوبيكويتين. [ 22 ]

تحتوي العديد من ركائز APC على كلٍ من صندوقي D وKEN، ويعتمد ارتباط اليوبيكويتين بها بواسطة APC/C Cdc20 أو APC/C Cdh1 على كلا التسلسلين. مع ذلك، تحتوي بعض الركائز على صندوق D أو صندوق KEN فقط، بنسخة واحدة أو نسخ متعددة. يُؤدي وجود تسلسلي تحلل مختلفين إلى مستوى عالٍ من التخصص في الركيزة على APC/C، حيث يعتمد APC/C Cdc20 بشكل أكبر على صندوق D، بينما يعتمد APC/C Cdh1 بشكل أكبر على صندوق KEN. على سبيل المثال، يستطيع APC/C Cdh1 ارتباط اليوبيكويتين بالركائز التي تحتوي على صندوق KEN فقط، مثل Tome-1 وSororin. [ 6 ]

على الرغم من أن Cdc20 وCdh1 قد يعملان كمستقبلات لصناديق D وKEN، فإن انخفاض ألفة تفاعلات المنشطات المساعدة مع الركائز يشير إلى أنه من غير المرجح أن تكون المنشطات المساعدة وحدها كافية لمنح ارتباط عالي الألفة للركائز بـ APC/C Cdc20 وAPC/C Cdh1 . [ 6 ] ونتيجة لذلك، تساهم الوحدات الفرعية الأساسية لـ APC/C، مثل Apc10، في ارتباط الركائز أيضًا. في تركيبات APC/C التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية Apc10/Doc1، لا تستطيع ركائز مثل Clb2 الارتباط بـ APC Δdoc1 –Cdh1، بينما تؤدي إضافة Doc1 النقي إلى تركيب APC Δdoc1 –Cdh1 إلى استعادة قدرة ارتباط الركائز. [ 11 ]

الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي

مع بداية الطور الاستوائي، تُثبّط نقطة تفتيش المغزل مُركّب APC/C حتى ترتبط جميع الكينيتوكورات الشقيقة بقطبي المغزل الانقسامي المتقابلين ، وهي عملية تُعرف بتوجيه الكروموسومات ثنائي الاتجاه. عند ارتباط جميع الكينيتوكورات بشكل صحيح، تُعطّل نقطة تفتيش المغزل، ويُصبح مُركّب APC/C نشطًا. تقوم إنزيمات M-Cdks بفسفرة وحدات فرعية على مُركّب APC/C تُعزّز ارتباطها ببروتين Cdc20. بعد ذلك، يستهدف بروتين Cdc20 في مُركّب APC/C بروتينات السيكورين والسيكلينات M (السيكلين A والسيكلين B) لتحللها. بمجرد تحللها، يتحرر بروتين السيبارين، ويتحلل بروتين الكوهيسين، وتُصبح الكروماتيدات الشقيقة جاهزة للانتقال إلى قطبيها لبدء الطور الانفصالي. [ 1 ]

من المرجح أن بعض تنشيط بروتين Cdc20 في مركب APC/C في الخلايا الحيوانية يحدث في وقت مبكر من دورة الخلية (الطور التمهيدي أو ما قبل الطور الاستوائي) بناءً على توقيت تحلل ركائزه. يتحلل السيكلين A في وقت مبكر من الانقسام المتساوي، مما يدعم هذه النظرية، بينما لا يتحلل السيكلين B والسيكورين إلا في الطور الاستوائي. الأساس الجزيئي لهذا التأخير غير معروف، ولكن يُعتقد أنه يتعلق بالتوقيت الصحيح لبدء الطور الانفصالي. في الخلايا الحيوانية، يساهم نظام نقطة تفتيش المغزل في هذا التأخير إذا كان بحاجة إلى تصحيح التوجه الثنائي للكروموسومات. مع ذلك، لا تزال كيفية تثبيط نظام نقطة تفتيش المغزل لتحلل السيكلين B والسيكورين مع السماح بتحلل السيكلين A غير معروفة. قد يُفسر هذا التأخير أيضًا بتفاعلات غير معروفة مع منظمات، وتغيرات في التموضع والفسفرة. [ 1 ]

يبدأ هذا حلقة تغذية راجعة سلبية . فبينما يتطلب تنشيط مركب APC/C Cdc20 وجود M-Cdk، فإن هذا المركب مسؤول أيضًا عن كسر السيكلين لتعطيل M-Cdk. وهذا يعني أن مركب APC/C Cdc20 يعزز تعطيله الذاتي. ومن المحتمل أن تكون هذه التغذية الراجعة السلبية هي الركيزة الأساسية لنشاط Cdk الذي تتحكم فيه تذبذبات تركيز السيكلين M وS. [ 1 ]

الانتقال من M إلى G1

بعد اكتمال الانقسام المتساوي، من المهم أن تمر الخلايا (باستثناء الخلايا الجنينية) بفترة نمو تُعرف باسم طور G1 ، لتنمو وتنتج العوامل اللازمة لدورة الخلية التالية. ويُمنع الدخول في جولة أخرى من الانقسام المتساوي عن طريق تثبيط نشاط Cdk. وبينما توجد عمليات مختلفة مسؤولة عن هذا التثبيط، فإن إحدى أهمها هي تنشيط مُركّب APC/C بواسطة Cdh1. ويمنع هذا التنشيط المستمر تراكم السيكلين الذي من شأنه أن يُحفّز جولة أخرى من الانقسام المتساوي، ويؤدي بدلاً من ذلك إلى الخروج من الانقسام المتساوي . [ 1 ]

في بداية دورة الخلية، يُفسفر بروتين Cdh1 بواسطة M-Cdk، مما يمنعه من الارتباط بمركب APC/C. يصبح مركب APC/C حينها حرًا للارتباط ببروتين Cdc20، مما يُسهّل الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي. مع تحلل M-Cdk لاحقًا في الانقسام المتساوي، يتحرر Cdc20، ويستطيع Cdh1 الارتباط بمركب APC/C، مُبقيًا إياه نشطًا خلال مرحلة الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور G1 . يُلاحظ فرق جوهري، وهو أن ارتباط Cdc20 بمركب APC/C يعتمد على فسفرة APC/C بواسطة Cdks الانقسامية، بينما لا يعتمد ارتباط Cdh1 على ذلك. بالتالي، عندما يُصبح بروتين APC Cdc20 غير نشط خلال الطور الاستوائي نتيجةً لإزالة الفسفرة الناتجة عن Cdks الانقسامية غير النشطة، يستطيع Cdh1 الارتباط فورًا بمركب APC/C، ليحل محل Cdc20. يُعدّ Cdc20 هدفًا أيضًا لـ APC/C Cdh1 ، مما يضمن تعطيل APC/C Cdc20 . ثم يواصل APC/C Cdh1 عمله في طور G1 لوسم السيكلينات S وM تمهيدًا لتدميرها. مع ذلك، فإن سيكلينات G1 / S ليست ركائز لـ APC/C Cdh1 ، ولذلك تتراكم خلال هذا الطور وتُفسفر Cdh1. بحلول أواخر طور G1 ، يكون قد تراكمت كمية كافية من سيكلينات G1 / S وفسفرت Cdh1 لتعطيل APC/C حتى الطور الاستوائي التالي. [ 1 ]

بمجرد دخول الخلية في طور G1 ، يصبح بروتين APC Cdh1 مسؤولاً عن تحطيم العديد من البروتينات التي تُعزز تقدم دورة الخلية بشكل سليم. الجيمينين هو بروتين يرتبط بـ Cdt1، مما يمنع ارتباطه بمركب التعرف على الأصل (ORC). يستهدف APC Cdh1 الجيمينين لعملية اليوبيكويتين خلال طور G1 ، مما يُبقي مستوياته منخفضة. يسمح هذا لـ Cdt1 بأداء وظيفته أثناء تجميع مُركب ما قبل التضاعف (pre-RC). عندما يصبح APC Cdh1 غير نشط نتيجةً لفسفرة Cdh1 بواسطة سيكلينات G1 / S، يزداد نشاط الجيمينين مرة أخرى. بالإضافة إلى ذلك، يُحفز Dbf4 نشاط كيناز البروتين المرتبط بدورة انقسام الخلية 7 (Cdc7)، الذي يُعزز تنشيط أصول التضاعف. يُعتقد أن APC Cdh1 يستهدف Dbf4 للتدمير. قد يُقدم هذا تفسيراً لكيفية تنشيط Cdc7 في بداية دورة الخلية الجديدة. من المُرجح أن نشاطه يتوافق مع تعطيل APC/C Cdh1 بواسطة سيكلينات G1/S. [ 1 ]

تنظيم إضافي

يُساهم بروتين Emi1 جزئيًا في تعطيل مُركّب APC/C Cdc20 خلال المراحل المبكرة من دورة الخلية. وقد أظهرت التجارب الأولية أن إضافة Emi1 إلى مُستخلصات دورة الخلية من الضفدع Xenopus يُمكن أن يمنع تدمير السيكلين A والسيكلين B الداخليين، ويمنع الخروج من الانقسام المتساوي، مما يُشير إلى قدرة Emi1 على مُعاكسة نشاط مُركّب APC. علاوة على ذلك، يؤدي استنفاد Emi1 في الخلايا الجسدية إلى عدم تراكم السيكلين B. ومن المُرجّح أن يؤدي نقص Emi1 إلى عدم تثبيط مُركّب APC، وبالتالي عدم منع تراكم السيكلين B. [ 23 ]

من خلال هذه الملاحظات المبكرة، تأكد أنه في طور G2 ومرحلة الانقسام المتساوي المبكرة، يرتبط بروتين Emi1 ببروتين Cdc20 ويُثبّطه بمنع ارتباطه بركائز مُركّب APC. لا يزال بإمكان Cdc20 أن يخضع للفسفرة ويرتبط بمُركّب APC/C، لكن ارتباط Emi1 يمنع تفاعل Cdc20 مع أهداف APC. [ 1 ] يسمح ارتباط Emi1 بـ Cdc20 باستقرار العديد من السيكلينات خلال طوري S و G2، لكن إزالة Emi1 ضرورية لاستمرار الانقسام المتساوي. لذا، في أواخر الطور التمهيدي، يُفسفر Emi1 بواسطة كيناز شبيه بـ Polo ، يُسمى Plk. يُنشّط Plk خلال مرحلة الانقسام المتساوي المبكرة بفعل نشاط Cdk1، وتجعل فسفرة موقع ارتباط βTrCP الخاص بجين BTRC في Emi1 منه هدفًا لـ SCF، مما يؤدي إلى تدميره لاحقًا في الطور التمهيدي. [ 24 ] يؤدي تدمير Emi1 إلى تنشيط APC/CCdc20، مما يسمح بتدمير السيكلين A في المراحل المبكرة من الانقسام المتساوي. تبدأ مستويات Emi1 بالارتفاع مرة أخرى في المرحلة G1، مما يساعد على تثبيط APC/ CCdc1 . [ 1 ]

قد يكون تنظيم نشاط بروتين Cdc20 الخاص بمركب APC/C تجاه ركائز الطور الاستوائي، مثل السيكورين والسيكلين B، ناتجًا عن التموضع داخل الخلية. يُفترض أن بروتينات نقطة تفتيش المغزل التي تثبط بروتين Cdc20 الخاص بمركب APC/C ترتبط فقط بمجموعة فرعية من بروتين Cdc20 المتمركزة بالقرب من المغزل الانقسامي. وبهذه الطريقة، يمكن تحلل السيكلين A، بينما لا يتحلل السيكلين B والسيكورين إلا بعد أن تصل الكروماتيدات الشقيقة إلى وضعية ثنائية الاتجاه. [ 1 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 مورغان، د. أو. (2007). " الفصول من 3 إلى 10: مُركَّب تعزيز الطور الانفصالي" . دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار نيو ساينس برس. الصفحات 48-49 . ISBN  978-0-9539181-2-6.
  2. ↑ "علماء يرسمون خريطة لأحد أهم البروتينات في الحياة - والسرطان" . معهد أبحاث السرطان . 20 يوليو 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 يوليو 2014 .
  3. ↑ تشانغ إل إف، تشانغ زد، يانغ جيه، ماكلولين إس إتش، بارفورد دي (سبتمبر 2014). "البنية الجزيئية وآلية عمل المركب المحفز للطور الانفصالي" . مجلة نيتشر . 513 (7518): 388-393 . Bibcode : 2014Natur.513..388C . doi : 10.1038/nature13543 . PMC 4456660. PMID 25043029 .  
  4. ↑ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب، محررو (2002). "الفصل 17. دورة الخلية والموت الخلوي المبرمج" . البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). جارلاند ساينس. ISBN  0-8153-3218-1.
  5. ↑ ثورنتون، بي آر، وتوتشيسكي، دي بي (ديسمبر 2003). "السكيورين وβ-سيكلين/CDK هما الهدفان الأساسيان الوحيدان لمركب APC". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 5 ( 12): 1090-1094 . doi : 10.1038/ncb1066 . PMID 14634663. S2CID 30582585 .  
  6. 1 2 3 بارفورد د (ديسمبر 2011). "رؤى هيكلية حول وظيفة وآلية معقد تعزيز الطور الانفصالي" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 366 (1584): 3605-24 . doi : 10.1098 /rstb.2011.0069 . PMC 3203452. PMID 22084387 .  
  7. ^ كاسترو أ، بيرنيس سي، فيجنيرون إس، لابي جي سي، لوركا تي (يناير 2005). “مجمع تعزيز الطور: عامل رئيسي في تنظيم دورة الخلية”. الجين الورمي . 24 (3): 314-25 . دوى : 10.1038/sj.onc.1207973 . بميد 15678131 . S2CID 29467714 .  
  8. ↑ شواب م، نيتزنر م، موكر د، سيوفيرت و (سبتمبر 2001). "يتعرف بروتين Hct1 في الخميرة على السيكلين الانقسامي Clb2 وركائز أخرى لإنزيم يوبيكويتين ليغاز APC" . مجلة EMBO . 20 (18): 5165-75 . doi : 10.1093/ emboj /20.18.5165 . PMC 125620. PMID 11566880 .  
  9. ↑ وانغ جيه، داي بي تي، راجاشانكار كيه آر، كورينوف آي، شولمان بي إيه (سبتمبر 2009). "رؤى حول تجميع النطاق الفرعي TPR للمركب المحفز للانفصال من بنية CDC26-APC6" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 16 (9): 987-989 . doi : 10.1038/nsmb.1645 . PMC 2759704. PMID 19668213 .  
  10. ↑ ياماغوتشي م، يو س، كياو ر، فايسمان ف، ميلر دي جيه، فاندرليندن ر، وآخرون . (أبريل 2015). " بنية معقد APC3-APC16: رؤى حول تجميع معقد تعزيز الطور الانفصالي/السيكلسوم" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 427 (8): 1748-1764 . doi : 10.1016/j.jmb.2014.11.020 . PMC 4444369. PMID 25490258 .   
  11. باسْمور إل إيه ، ماكورماك إي إيه، أو إس دبليو، بول إيه، ويليسون كيه آر، هاربر جيه دبليو، بارفورد دي (فبراير 2003). "يُساهم بروتين Doc1 في تنظيم نشاط مُركّب تعزيز الطور الانفصالي من خلال التعرّف على الركيزة" . مجلة EMBO . 22 (4): 786-96 . doi : 10.1093/emboj/ cdg084 . PMC 145444. PMID 12574115 .  
  12. ↑ كريمر إي آر، وشورينجر إن، وبودتيلينيكوف إيه في، ومان إم، وبيترز جيه إم (مايو 2000). "التنظيم الانقسامي لبروتينات تنشيط APC، CDC20 وCDH1" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 11 (5): 1555-1569 . doi : 10.1091/mbc.11.5.1555 . PMC 14867. PMID 10793135 .  
  13. ↑ فودرماير إتش سي، جيفرز سي، ماورر-ستروه إس، آيزنهاوبر إف، بيترز جيه إم (سبتمبر 2003). "وحدات TPR الفرعية للمركب المحفز للطور الانفصالي تتوسط الارتباط ببروتين التنشيط CDH1" . علم الأحياء الحالي . 13 (17): 1459-1468 . Bibcode : 2003CBio...13.1459V . doi : 10.1016/ s0960-9822 (03)00581-5 . PMID 12956947. S2CID 5942532 .  
  14. ↑ مانسفيلد ج، كولين ب، كولينز إم أو، تشودري جيه إس، باينز جيه (سبتمبر 2011). "يحفز APC15 دوران MCC-CDC20 لجعل نقطة تفتيش تجميع المغزل تستجيب لارتباط الحيز الحركي" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 13 (10): 1234-1243 . doi : 10.1038/ncb2347 . PMC 3188299. PMID 21926987 .  
  15. ↑ "Entrez Gene: CDC27 cell division cycle 27 homolog (S. cerevisiae)".
  16. ↑ تشانغ إل، فوجيتا تي، وو جي، شياو إكس، وان واي (مارس 2011). "فسفرة معقد تعزيز الطور الانفصالي/Cdc27 تشارك في إشارات TGF-beta" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (12): 10041-50 . doi : 10.1074/jbc.M110.205518 . PMC 3060455. PMID 21209074 .  
  17. ↑ لامب جيه آر، ميشود دبليو إيه، سيكورسكي آر إس، هايتر بي إيه (سبتمبر 1994). "تشكل بروتينات Cdc16p وCdc23p وCdc27p مُركبًا أساسيًا للانقسام الخلوي" . مجلة EMBO . 13 (18): 4321-4328 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06752.x . PMC 395359. PMID 7925276 .  
  18. ↑ هوانغ جيه واي، راف جيه دبليو (يوليو 2002). "التوضع الديناميكي لمركب APC/C في ذبابة الفاكهة: دليل على وجود مركبات متعددة تؤدي وظائف متميزة وتتوضع بشكل مختلف" . مجلة علوم الخلية . 115 (الجزء 14): 2847-2856 . doi : 10.1242/jcs.115.14.2847 . PMID 12082146 . 
  19. ↑ دياك، ب.، دونالدسون، م.، غلوفر، د.م. (أكتوبر 2003). "الطفرات في جين mákos، وهو جين في ذبابة الفاكهة يشفر الوحدة الفرعية Cdc27 من مركب تعزيز الطور الانفصالي، تُعزز عيوب الجسيم المركزي في طفرة polo، وتُثبطها الطفرات في جين twins/aar، الذي يشفر وحدة فرعية تنظيمية من PP2A" . مجلة علوم الخلية . 116 (الجزء 20): 4147-58 . doi : 10.1242/jcs.00722 . PMID 12953067 . 
  20. ↑ هارتويل إل إتش، سميث دي (يوليو 1985). "تغير دقة انتقال الكروموسومات أثناء الانقسام المتساوي في طفرات دورة الخلية في الخميرة S. cerevisiae" . علم الوراثة . 110 (3): 381-395 . doi : 10.1093/genetics/110.3.381 . PMC 1202570. PMID 3894160 .  
  21. ↑ كينغ، آر دبليو، ديشايز، آر جيه، بيترز، جيه إم، كيرشنر، إم دبليو (ديسمبر 1996). "كيف يحفز التحلل البروتيني دورة الخلية". مجلة ساينس . 274 (5293): 1652-1659 . رمز Bibcode : 1996Sci...274.1652K . doi : 10.1126/science.274.5293.1652 . PMID 8939846. S2CID 25369228 .  
  22. ↑ كرافت سي، فودرماير إتش سي، ماورر-ستروه إس، آيزنهاوبر إف، بيترز جيه إم (مايو 2005). "يعمل نطاق المروحة WD40 لبروتين Cdh1 كمستقبل صندوق التدمير لركائز APC/C" . الخلية الجزيئية . 18 (5): 543-553 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.023 . PMID 15916961 . 
  23. ↑ ريمان، جيه دي، فريد، إي، هسو، جيه واي، كرامر، إي آر، بيترز، جيه إم، جاكسون، بي كيه (يونيو 2001). "Emi1 هو منظم انقسامي يتفاعل مع Cdc20 ويثبط معقد تعزيز الطور الانفصالي" . الخلية . 105 (5): 645-55 . doi : 10.1016/s0092-8674(01) 00361-0 . PMID 11389834. S2CID 16366514 .  
  24. ↑ هانسن دي في، لوكتيف إيه في، بان كيه إتش، جاكسون بي كيه (ديسمبر 2004). "ينظم Plk1 تنشيط مركب تعزيز الطور الانفصالي عن طريق فسفرة وتحفيز تدمير مثبط APC، Emi1، المعتمد على SCFbetaTrCP" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 15 (12): 5623-34 . doi : 10.1091/mbc.e04-07-0598 . PMC 532041. PMID 15469984 .  

للمزيد من القراءة