كيناز أورورا أ

إنزيم أورورا كيناز أ ، المعروف أيضًا باسم كيناز البروتين سيرين/ثريونين 6، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين AURKA . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعدّ بروتين أورورا أ أحد أفراد عائلة كينازات السيرين/ثريونين الانقسامية . وهو يشارك في عمليات مهمة خلال الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي، ويُعدّ عمله السليم أساسيًا لتكاثر الخلايا بشكل صحي . يتم تنشيط أورورا أ عن طريق فسفرة واحدة أو أكثر ^{[ 7 ]} ، ويبلغ نشاطه ذروته خلال الانتقال من طور G2 إلى طور M في دورة الخلية. ^{[ 8 ]}

تم التعرف على كينازات أورورا لأول مرة عام 1990 خلال فحص الحمض النووي المكمل (cDNA) لبيض الضفدع الأفريقي (Xenopus) . ^{[ 7 ]} يُشار الآن إلى الكيناز المكتشف، Eg2، باسم أورورا A. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، لم يتم إدراك أهمية أورورا A في الانقسام الاختزالي والانقسام المتساوي حتى عام 1998. ^{[ 7 ]}

يحتوي الجينوم البشري على ثلاثة أعضاء من عائلة كيناز أورورا : كيناز أورورا A، وكيناز أورورا B ، وكيناز أورورا C. أما جينومات الضفدع الأفريقي (Xenopus) ، وذبابة الفاكهة (Drosophila) ، والديدان الأسطوانية (Caenorhabditis elegans) ، فتحتوي على نظائر فقط لكيناز أورورا A وكيناز أورورا B. ^{[ 7 ]}

في جميع الأنواع المدروسة، تتمركز كينازات أورورا الانقسامية الثلاثة في الجسيم المركزي ^{[ 9 ]} خلال مراحل مختلفة من الانقسام المتساوي. ^{[ 7 ]} تمتلك أفراد هذه العائلة نطاقات تحفيزية طرفية كربونية محفوظة للغاية . ومع ذلك، تُظهر نطاقاتها الطرفية الأمينية درجة كبيرة من التباين في الحجم والتسلسل. ^{[ 9 ]}

تؤدي كينازات أورورا A وأورورا B أدوارًا مهمة في الانقسام الخلوي . يرتبط كيناز أورورا A بنضج الجسيم المركزي وانفصاله، وبالتالي ينظم تكوين المغزل واستقراره. أما كيناز أورورا B فهو بروتين مرافق للكروموسوم ، وينظم انفصال الكروموسومات وانقسام السيتوبلازم .

على الرغم من وجود أدلة تشير إلى أن Aurora C قد يكون بروتينًا مرتبطًا بالكروموسوم، إلا أن وظيفته الخلوية أقل وضوحًا.

يتمركز بروتين أورورا أ بجوار الجسيم المركزي في أواخر طور G1 وأوائل طور S. ومع تقدم دورة الخلية، يزداد تركيز أورورا أ، ويرتبط هذا البروتين بالأقطاب الانقسامية وأنابيب المغزل الدقيقة المجاورة. ويبقى أورورا أ مرتبطًا بالمغزل حتى نهاية الطور النهائي . ^{[ 7 ]} وقبل الخروج من الانقسام مباشرةً، ينتقل أورورا أ إلى المنطقة الوسطى من المغزل. ^{[ 10 ]}

أثناء الانقسام المتساوي، يتشكل المغزل الانقسامي باستخدام الأنيبيبات الدقيقة لربط الجسيم المركزي الأم بالخلية البنت. ثم يُستخدم المغزل الانقسامي الناتج لدفع الكروموسومات الشقيقة بعيدًا عن بعضها لتكوين الخليتين البنتين الجديدتين. يُعدّ بروتين أورورا أ ضروريًا لتكوين المغزل الانقسامي بشكل سليم، إذ يتطلب استقطاب العديد من البروتينات المختلفة المهمة لتكوينه. من بين هذه البروتينات المستهدفة بروتين TACC، وهو بروتين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة يعمل على تثبيت الأنيبيبات الدقيقة للجسيم المركزي، وبروتين كينيسين 5، وهو بروتين حركي يشارك في تكوين المغزل الانقسامي ثنائي القطب. ^{[ 7 ]} كما يستقطب بروتين أورورا أ أيضًا بروتينات غاما-توبولين ، وهي البنية الأساسية التي تتشكل منها الأنيبيبات الدقيقة للجسيم المركزي . في غياب بروتين أورورا أ، لا يتراكم في الجسيم المركزي كمية غاما-توبولين التي تستقطبها الجسيمات المركزية الطبيعية قبل دخول طور الانفصال . على الرغم من استمرار دورة الخلية حتى في غياب كمية كافية من γ-tubulin، فإن الجسيم المركزي لا ينضج تمامًا أبدًا؛ فهو ينظم عددًا أقل من الأنابيب الدقيقة النجمية مقارنة بالوضع الطبيعي. ^{[ 8 ]}

علاوة على ذلك، يُعدّ بروتين أورورا A ضروريًا لانفصال الجسيمات المركزية بشكل صحيح بعد تكوّن المغزل الانقسامي. فبدون أورورا A، لن ينفصل المغزل الانقسامي أبدًا، أو سيبدأ بالانفصال ثم ينهار على نفسه، وذلك بحسب الكائن الحي. ^{[ 8 ]} في الحالة الأولى، يُعتقد أن أورورا A يتعاون مع كيناز Nek2 في الضفدع الأفريقي (Xenopus ) لتفكيك البنية التي تربط الجسيمات المركزية للخلية. لذا، بدون التعبير السليم عن أورورا A، لن تتمكن الجسيمات المركزية للخلية من الانفصال. ^{[ 10 ]}

يضمن بروتين أورورا A أيضًا التنظيم والمحاذاة السليمة للكروموسومات خلال الطور التمهيدي . ويشارك بشكل مباشر في تفاعل الكينيتوكور، وهو الجزء من الكروموسوم الذي يرتبط به المغزل الانقسامي ويسحبه، مع الأنيبيبات الدقيقة الممتدة للمغزل الانقسامي. ويُعتقد أن بروتين أورورا B يتعاون مع أورورا A لإتمام هذه المهمة. في غياب أورورا A، يبقى بروتين mad2، الذي يتلاشى عادةً بمجرد تكوين اتصال سليم بين الكينيتوكور والأنيبيبات الدقيقة، موجودًا حتى في الطور الاستوائي. ^{[ 10 ]}

أخيرًا، يُساعد بروتين أورورا أ في تنظيم الخروج من الانقسام المتساوي من خلال المساهمة في إتمام انقسام السيتوبلازم - وهي العملية التي ينقسم فيها سيتوبلازم الخلية الأم إلى خليتين بنويتين. خلال انقسام السيتوبلازم، يعود السنترول الأم إلى الجسم المركزي للخلية المنقسمة في نهاية الانقسام، مما يؤدي إلى انفصال الأنيبيبات الدقيقة المركزية عن الجسم المركزي. يسمح هذا الانفصال باستمرار الانقسام المتساوي حتى اكتماله. على الرغم من أن الآلية الدقيقة التي يُساعد بها بروتين أورورا أ في انقسام السيتوبلازم غير معروفة، إلا أنه من المعروف جيدًا أنه يعود إلى الجسم المركزي مباشرةً قبل اكتمال الانقسام المتساوي. ^{[ 10 ]}

من المثير للاهتمام أن تعطيل جين أورورا A باستخدام تقنية التداخل الرناوي (RNAi) يؤدي إلى ظهور أنماط ظاهرية طافرة مختلفة في الكائنات الحية وأنواع الخلايا المختلفة. ^{[ 10 ]} على سبيل المثال، يؤدي حذف جين أورورا A في دودة C. elegans إلى انفصال أولي للجسيمات المركزية للخلية، يليه انهيار فوري للأسترات. وفي الضفدع Xenopus ، يمنع الحذف تكوّن المغزل الانقسامي نهائيًا. ^{[ 8 ]} أما في ذبابة الفاكهة Drosophila ، فإن الذباب الذي يفتقر إلى جين أورورا A يُكوّن المغزل الانقسامي وينفصل، لكن الأنابيب الدقيقة للأسترات تكون صغيرة الحجم. تشير هذه الملاحظات إلى أنه على الرغم من وجود نظائر لجين أورورا A في العديد من الكائنات الحية المختلفة، إلا أنه قد يؤدي دورًا مشابهًا ولكنه مختلف قليلاً في كل منها. ^{[ 10 ]}

يُوجّه فسفرة بروتين أورورا A عملية ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA) عبر إضافة ذيل عديد الأدينين في السيتوبلازم، مثل بروتين كيناز كيناز كيناز MAP (MOS)، وهو بروتين حيوي لإتمام الانقسام الاختزالي في بويضات الضفدع الأفريقي (Xenopus) . ^{[ 9 ]} قبل الطور الاستوائي الأول من الانقسام الاختزالي ، يحفز بروتين أورورا A تخليق بروتين MOS. يتراكم بروتين MOS حتى يتجاوز عتبة معينة، ثم ينقل سلسلة الفسفرة في مسار كيناز MAP. تُنشّط هذه الإشارة لاحقًا كيناز RSK الذي يرتبط بدوره ببروتين Myt1. يصبح Myt1، المرتبط بـ RSK، غير قادر على تثبيط cdc2 . ونتيجة لذلك، يسمح cdc2 بدخول الانقسام الاختزالي. ^{[ 7 ]} تُنظّم عملية مماثلة تعتمد على بروتين أورورا A الانتقال من الانقسام الاختزالي الأول إلى الانقسام الاختزالي الثاني.

علاوة على ذلك، لوحظ أن بروتين أورورا أ يمتلك نمط تنشيط ثنائي الطور أثناء تقدم الانقسام الاختزالي. وقد أشير إلى أن تقلبات، أو مراحل، تنشيط أورورا أ تعتمد على آلية تغذية راجعة إيجابية مع بروتين كيناز مرتبط بـ p13SUC1 ^{[ 10 ] .}

لا يقتصر دور بروتين أورورا أ على ترجمة بروتين MOS أثناء الانقسام الاختزالي فحسب، بل يشمل أيضًا عملية إضافة ذيل عديد الأدينين والترجمة اللاحقة للرنا المرسال العصبي الذي ترتبط منتجاته البروتينية باللدونة المشبكية. ^{[ 10 ]}

ارتبط خلل تنظيم بروتين أورورا أ بارتفاع معدل الإصابة بالسرطان. فعلى سبيل المثال، أظهرت إحدى الدراسات فرط التعبير عن بروتين أورورا أ في 94% من نمو الأنسجة الغازية في سرطان الثدي، بينما كانت مستويات التعبير عن هذا البروتين طبيعية في الأنسجة السليمة المحيطة. ^{[ 7 ]} كما تبين أن بروتين أورورا أ يشارك في التحول الظهاري-الميزانشيمي والتحول العصبي الصماوي لخلايا سرطان البروستاتا في الحالات العدوانية. ^{[ 11 ]}

قد يؤدي خلل تنظيم بروتين أورورا أ إلى الإصابة بالسرطان، لأن هذا البروتين ضروري لإتمام عملية انقسام الخلية . فإذا بدأت الخلية بالانقسام المتساوي، وتضاعف حمضها النووي، ولكنها لم تتمكن من الانقسام إلى خليتين منفصلتين، فإنها تصبح غير سوية الصبغيات ، أي تحتوي على عدد من الكروموسومات يفوق العدد الطبيعي. وتُعد عدم سوية الصبغيات سمة مميزة للعديد من الأورام السرطانية. ^{[ 10 ]} في الوضع الطبيعي، يُحافظ على مستويات التعبير عن بروتين أورورا أ تحت السيطرة بواسطة البروتين الكابت للورم p53 . ^{[ 7 ]}

تعتبر الطفرات في منطقة الكروموسوم التي تحتوي على جين أورورا أ، 20q13، ذات إنذار سيئ بشكل عام. ^{[ 7 ]}

يعمل دواءا أوسيمرتينيب وروكليتينيب ، وهما دواءان مضادان للسرطان يُستخدمان لعلاج سرطان الرئة ، عن طريق تثبيط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR ) الطافر ، مما يؤدي في البداية إلى قتل الأورام السرطانية، ولكن هذه الأورام تعيد برمجة نفسها وتُفعّل كيناز أورورا A، لتتحول إلى أورام سرطانية مرة أخرى. ووفقًا لدراسة أجريت عام 2018، فإن استهداف كل من EGFR وأورورا يمنع عودة الأورام المقاومة للأدوية. ^{[ 12 ]}

ثبت أن كيناز أورورا أ يتفاعل مع:

• موقع جينوم AURKA البشري وصفحة تفاصيل جين AURKA في متصفح جينوم UCSC .
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتوفرة في بنك بيانات البروتين (PDB) لكيناز أورورا البشري A
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتوفرة في بنك بيانات البروتين (PDB) لكيناز أورورا A للفأر