Bamforth–Lazarus syndrome

Bamforth–Lazarus syndrome is a rare inherited genetic condition caused by rare variants in the forkhead domain of the FOXE1 gene, which encodes a protein involved in thyroid development.^[1] The prevalence of Bamforth–Lazarus syndrome is less than 1 in 1 000 000 people.^[2] It follows an autosomal recessive mode of inheritance pattern.^[1] The disorder is characterized by congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis and other symptoms including, cleft palate, spiky or coarse hair, choanal atresia, and occasionally a bifid epiglottis.^[3]

Bamforth–Lazarus syndrome was first described in 1989 by the physicians J. S. Bamforth and J. H. Lazarus.^[4]

The primary feature of Bamforth–Lazarus syndrome is congenital hypothyroidism,^[1] which is an endocrine condition in which the thyroid gland fails to produce sufficient levels of thyroid hormones.^[5] This is due to the fact that affected individuals often exhibit thyroid dysgenesis, or have an underdeveloped, incorrectly placed, or entirely missing thyroid gland (thyroid agenesis).^[6] As thyroid hormones are crucial for regulating metabolism, insufficient levels can impact heart rate, body temperature, and body weight.^[7] This can lead to several common symptoms seen in affected individuals, including slow heart rate, severe fatigue, constipation, muscle aches, high sensitivity to cold, and weight gain.^[7]

In addition to thyroid abnormalities, some patients also exhibit a range of structural congenital anomalies, such as cleft palate, choanal atresia, which is blockage of the nasal passage by abnormal tissue development, and bifid epiglottis, in which the epiglottis has a midline cleft.^[3] Other various reported symptoms include spiky or abnormal scalp hair, small areolae, mild bilateral hearing loss, and the presence of café-au-lait spots (pigmented, brown, flat birthmarks) on the skin.^[1]

Patients with Bamforth–Lazarus syndrome are commonly diagnosed at birth or within the first six months of birth as a result of the early presentation of hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis as well as the other developmental features.^[1] The phenotypes of adolescent and adult patients are not currently well characterized in the medical literature, although, in 1998 two male siblings with Bamforth–Lazarus syndrome, ages 13 and 16, were described as having thus far undergone normal pubertal development and exhibited normal anterior pituitary function at the time of the report.^[8] In 2022, an 18-year-old affected male was also reported to have undergone normal pubertal development.^[1]

Bamforth–Lazarus syndrome is caused by variants in the Forkhead box E1 (FOXE1) gene, also known as Thyroid Transcription Factor 2 (TTF2). FOXE1 is a single-exon gene located on chromosome 9 at the position 9q22.33 in the genome.^[9] The gene codes for a 373 amino acidtranscription factor, FOXE1, containing a conserved forkhead domain, which binds DNA to help regulate gene expression.^[1]

Role of FOXE1 gene

During prenatal development, FOXE1 has been shown to be expressed in the thyroid, thymus, and oropharyngeal epithelium, while it is expressed in the thyroid, hair follicles, and prepubertal testes postnatally.^[1]

FOXE1 is known to bind to promoters and upregulate the expression thyroglobulin (TG) and thyroperoxidase (TPO), which are critical for proper thyroid development and hormone production.^[9]FOXE1 also plays an important role in craniofacial development through its regulation of TGF-β3 and MSX1, which are both proteins involved in palate formation.^[1]

Genetic inheritance

متلازمة بامفورث-لازاروس وراثية متنحية ، أي أن الفرد المصاب يرث نسخة ممرضة من الجين من كلا الوالدين، اللذين يكونان عادةً حاملين للجين غير المصاب . ^{[ 1 ]} أي طفل لأبوين غير متماثلين يحملان نسخة ممرضة مرتبطة بمتلازمة بامفورث-لازاروس، تبلغ احتمالية إصابته بالمرض 25%. وقد لوحظ وجود زواج أقارب في تاريخ عائلات المصابين. ^{[ 3 ]}

تم التعرف على متلازمة بامفورث-لازاروس لأول مرة كحالة وراثية عندما أبلغ عنها الطبيبان البريطانيان جيه إس بامفورث وجيه إتش لازاروس عام 1989. وقد عانى الشقيقان الويلزيان اللذان خضعا للدراسة، واللذان ولدا لأبوين تربطهما صلة قرابة، من أعراض مميزة غير مسبوقة ومختلفة عن الدراسات السابقة التي تناولت الشعر غير الطبيعي وقصور الغدة الدرقية، حيث كان نموهما العقلي طبيعيًا. ^{[ 4 ]} وقد ظهرت عليهما أعراض قصور الغدة الدرقية ، وشعر فروة الرأس الشائك، وشق الحنك ، وانسداد فتحتي الأنف الخلفيتين ، وانشقاق لسان المزمار. ^{[ 4 ]} وفي عام 1993، أبلغ بونتينكس وزملاؤه عن حالة رضيعة تحمل خصائص مميزة مماثلة، مما كشف أن هذه الحالة تصيب كلا الجنسين، وبالتالي فهي غير مرتبطة بالكروموسوم X. ^{[ 15 ]} وفي عام 1998، تابع كليفتون-بلاي وآخرون حالة الشقيقين الويلزيين، وعلى الرغم من استمرار الشعر الشائك لديهما، إلا أنهما اكتسبا نموًا طبيعيًا وتطورًا طبيعيًا في مرحلة البلوغ بعد تلقيهما العلاج بالثيروكسين . في العام نفسه، حدد الباحثون متغيرات في جين FOXE1 باعتبارها السبب الوراثي لانعدام الغدة الدرقية في متلازمة بامفورث-لازاروس. ^{[ 8 ]}

في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، أبلغ كاستانيه وزملاؤه عن حالة شقيقين من تونس ، وُلدا لأبوين تربطهما صلة قرابة، حيث كانا يعانيان من قصور الغدة الدرقية الخلقي وشق الحنك، لكنهما لم تظهر عليهما أعراض رتق القمع الأنفي أو انشقاق لسان المزمار. ^{[ 10 ]} وقد أثبتت هذه النتيجة أن المتلازمة قد تظهر بدرجات متفاوتة من الشدة. ^{[ 10 ]} بعد بضع سنوات، وثّق الباحثون باريش وزملاؤه حالة مريضة تركية ذات سمات سريرية مشابهة، مع غدة درقية صغيرة غير وظيفية في موضعها الطبيعي، مما يشير إلى إمكانية نمو نسيج الغدة الدرقية حتى في حالة ضعف وظيفة عامل النسخ الدرقي 2 (TTF2) . ^{[ 11 ]}

في عام ٢٠١٠، أبلغ كاستانيت وزملاؤه عن حالة غير مسبوقة لطفرات جين FOXE1 المتماثلة الزيجوتية ، والناتجة عن تماثل الصبغي الأمومي ، لدى فتاة ألمانية تحمل خصائص مشابهة للمتلازمة، ولكنها تتبع نمط الوراثة المتنحية الجسدية. ^{[ ١٢ ]} وفي عام ٢٠٢٢، وصف سارما وزملاؤه حالة مريض هندي يحمل طفرة إزاحة إطار متماثلة الزيجوت في جين FOXE1 ، وقد ظهرت عليه أيضًا أعراض تأخر النمو، وفقدان السمع، ومشاكل قلبية طفيفة، بالإضافة إلى الأعراض السريرية الكلاسيكية. ^{[ ١ ]} وفي عام ٢٠٢٥، نشر العريمي وزملاؤه بحثًا يصف حالة شقيقين عمانيين، ولدا لأبوين تربطهما صلة قرابة، ويحملان طفرة جديدة في جين FOXE1 . ^{[ ١٣ ]}

معظم الحالات المعروفة المصنفة ضمن متلازمة بامفورث-لازاروس حدثت في عائلات ذات قرابة، وتتوافق مع نمط وراثي متنحي. تنتمي العائلات المذكورة إلى مناطق متنوعة مثل أوروبا وتركيا وجنوب آسيا . في المملكة المتحدة وويلز وأيرلندا الشمالية ، وفرت برامج الفحص السكاني لقصور الغدة الدرقية الخلقي بيانات عن معدل انتشاره الإجمالي، وساهمت في الكشف المبكر عنه، حيث يصيب قصور الغدة الدرقية الخلقي ما يقارب حالة واحدة من كل 3000 إلى 4000 مولود جديد. ^{[ 16 ]} ونظرًا لأن متلازمة بامفورث-لازاروس حالة وراثية نادرة ، يُعتقد أنها لا تمثل سوى نسبة ضئيلة من الحالات المبلغ عنها. تشير دراسة أخرى حول قصور الغدة الدرقية الخلقي في المناطق التي يتوفر فيها اليود بكميات كافية إلى أن معظم حالات قصور الغدة الدرقية الخلقي (1:3000-4000) تنشأ بشكل متفرق أو نتيجة عيوب نمائية أخرى، في حين أن العوامل الوراثية الموروثة مثل FOXE1 (TFF2) لا تفسر سوى حوالي 2 إلى 3 بالمائة من الحالات المبلغ عنها. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

عادةً، تؤدي العلامات السريرية للشعر الشائك، وشق الحنك، وقصور الغدة الدرقية الخلقي إلى تشخيص متلازمة بامفورث-لازاروس بعد الولادة. ^{[ 2 ]} كما يُستخدم التصوير بالموجات فوق الصوتية للغدة الدرقية أو التصوير المقطعي المحوسب (CT) في التشخيص لتحديد خلل تكوين الغدة الدرقية. ^{[ 2 ]} وينبغي أيضًا قياس تركيز الهرمون المنبه للغدة الدرقية (TSH) في الدم، لتحديد شدة قصور الغدة الدرقية لدى المريض، وتحديد الجرعة المناسبة للعلاج. ^{[ 2 ] [ 5 ]} ويمكن تأكيد التشخيص باستخدام تقنيات تسلسل الحمض النووي، مثل تسلسل الإكسوم أو تسلسل سانجر ، لتحديد المتغيرات المسببة للأمراض في جين FOXE1 . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

إذا عولج قصور الغدة الدرقية بعد الولادة مباشرة، يمكن للأطفال المصابين بمتلازمة بامفورث-لازاروس أن يتمتعوا بنمو فكري وجسدي طبيعي، وأن يكون مآلهم جيدًا بشكل عام. ^{[ 2 ]} مع ذلك، حتى مع العلاج المناسب، يُظهر بعض الأطفال المصابين بتشوه الغدة الدرقية الحاد علامات طفيفة على وجود قصور في الذاكرة، أو الانتباه، أو النمو الحركي، أو المهارات اللفظية. ^{[ 5 ]}