البروتين الرابط لعنصر الاستجابة للكربوهيدرات

بروتين ربط عنصر الاستجابة للكربوهيدرات ( ChREBP )، المعروف أيضًا باسم بروتين MLX-interacting protein-like ( MLXIPL ) و MondoB و WBSCR14 ، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين Mlxipl . ^{[ 5 ]} يوجد لـ ChREBP شكلان متماثلان، ChREBP-α وChREBP-β، يُشفَّران بواسطة نفس الجين باستخدام محفزات بديلة. ^{[ 6 ]}

يُعدّ ChREBP أحد أفراد عائلة Mondo وعائلة Myc / Max / Mad الفائقة من عوامل النسخ . ^{[ 7 ]} العضوان الرئيسيان في عائلة Mondo هما MondoA (البروتين المتفاعل مع MLX أو MLXIP) وChREBP (MondoB، MLXIPL). يتميز كلاهما ببنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية ذات سحاب لوسين (bHLH-ZIP)، ويشكلان ثنائيات غير متجانسة مع بروتين MLX . ^{[ 8 ]}

يُعدّ ChREBP عامل نسخ حساس للسكر، يُساهم في الاستجابات الجينية لتوافر الكربوهيدرات في الأنسجة الأيضية كالكبد والأنسجة الدهنية. ^{[ 9 ]} يلعب ChREBP دورًا حاسمًا في استشعار المغذيات، وامتصاص الجلوكوز، وتنظيم استقلاب المغذيات، والحفاظ على توازن الطاقة من خلال عمليات أيضية كتحلل الجلوكوز وتكوين الدهون. مع ذلك، لا تزال العديد من الآليات المُشاركة غير مفهومة تمامًا. ^{[ 9 ] [ 5 ] [ 10 ]}

يُعدّ ChREBP أحد أفراد عائلة عوامل النسخ Mondo ، وجزءًا من عائلة Myc / Max / Mad الفائقة. ^{[ 7 ]} تُشارك بروتينات عائلة Mondo في استشعار المغذيات وتنظيم عمليات الأيض، وتستجيب بشكل خاص لمستويات الجلوكوز. وتتميز هذه البروتينات ببنية أساسية من نوع حلزون-حلقة-حلزون- سحاب لوسين (bHLH-ZIP)، وتُشكّل ثنائيات غير متجانسة مع بروتين MLX . العضوان الرئيسيان في هذه العائلة هما MondoA (البروتين المتفاعل مع MLX أو MLXIP) وChREBP (MondoB، MLXIPL). ^{[ 8 ]}

تم تحديد منطقتين داخل بروتين ChREBP باعتبارهما أساسيتين لآليات عمله. تحتوي المنطقة الطرفية N على عنصر استشعار الجلوكوز وتشارك في التموضع الخلوي للعامل. أما المنطقة الطرفية C فهي مسؤولة عن تكوين ثنائي الوحدات غير المتجانس ChREBP-MLX وارتباطه بالحمض النووي DNA . ^{[ 10 ]}

يُعبر عن بروتين ChREBP بكثافة في الكبد والأنسجة الأيضية الأخرى، مثل الأنسجة الدهنية البيضاء والبنية، وخلايا جزر لانغرهانس في البنكرياس، والأمعاء الدقيقة، والكلى. بينما يُعبر عنه بمستويات أقل في أنسجة أخرى كالعضلات الهيكلية. ^{[ 9 ]} وتُعد بروتينات عائلة موندو، بما فيها ChREBP، مسؤولة عن تحفيز نسخ إنزيمات تحلل الجلوكوز وتكوين الدهون بواسطة الكربوهيدرات. ^{[ 6 ]} كما أنها ضرورية لتنظيم استقلاب المغذيات وتوازن الطاقة. ^{[ 5 ]}

يُعدّ تنشيط ChREBP بواسطة الجلوكوز آليةً رئيسيةً لتحويل الكربوهيدرات الزائدة إلى دهون مُخزّنة. ويحدث هذا بشكلٍ مستقلّ عن إشارات الأنسولين: فبينما يُساعد الأنسولين أيضًا في تنظيم استقلاب الجلوكوز، يتمّ تنشيط ChREBP بشكلٍ منفصلٍ بواسطة مستويات الجلوكوز. ^{[ 12 ]} تُنشّط نواتج استقلاب الكربوهيدرات الشكلَ الكلاسيكيّ لـ ChREBP، وهو ChREBP-α، الذي يُحفّز إنتاجَ نظيرٍ قويٍّ ونشطٍ بشكلٍ دائمٍ من ChREBP يُسمّى ChREBP-β. ^{[ 9 ]} قد يكون لهذين النظيرين وظائف مُختلفة: إذ تُؤثّر توليفات ChREBP-α وChREBP-β على تأثيرات تنشيط ChREBP على أهدافه الجينومية. ^{[ 9 ]}

تعددت الادعاءات حول هوية المستقلب المنشط، حيث نُسبت إليه عدة مركبات، منها زيلولوز-5-فوسفات ، وجلوكوز-6-فوسفات ، وفركتوز-2-6-ثنائي الفوسفات ^{[ 9 ].} وقد عُزيت هذه التأثيرات إلى تأثيرات مباشرة وأخرى ناتجة عن تعديلات ما بعد الترجمة . مع ذلك، فقد تبين أن النطاق الطرفي N لبروتين ChREBP-α يرتبط بجليسرول-3-فوسفات ويُنشط بواسطته ، مما يشير إلى آلية يكون فيها هيكل تخليق الدهون الثلاثية بمثابة إشارة لتخليق أحماض دهنية طويلة السلسلة جديدة ترتبط به. ^{[ 13 ]}

يشكل بروتين ChREBP ثنائيات غير متجانسة مع بروتينات bHLH-Zip الأخرى، وخاصةً Mlx، ويرتبط بتسلسلات عنصر الاستجابة للكربوهيدرات (ChoRE). توجد تسلسلات ChoRE عادةً في مناطق الحمض النووي حيث يتم تحفيز التعبير الجيني بواسطة الجلوكوز. تعمل تسلسلات ChoRE كمواقع ارتباط لعوامل النسخ التي تستجيب لتغيرات مستويات الجلوكوز. يُعد مسار ChoRE-ChREBP آليةً رئيسيةً ينظم من خلالها الجلوكوز تخليق الدهون الثلاثية ، وذلك عن طريق التحكم في التعبير عن الجينات التي تشفر الإنزيمات. ^{[ 7 ]}

تعتمد قدرة بروتين ChREBP على الارتباط بالحمض النووي وتنشيط التعبير الجيني على تكوينه ثنائيًا مع بروتين MLX. ^{[ 9 ]} وللحصول على النشاط الوظيفي الكامل، يتحد مُركّبان غير متجانسين من ChREBP-MLX (يحتوي كل منهما على جزيء ChREBP واحد وجزيء MLX واحد) لتشكيل مُركّب رباعي غير متجانس يرتبط بتسلسل الحمض النووي ChoRE الذي يتكون من صندوقين E متجاورين. وهذا يُشكّل مُركّب النسخ النشط. ^{[ 10 ]}

ينظم ChREBP التعبير عن الجينات المشاركة في استقلاب الجلوكوز والدهون، وتحلل الجلوكوز في الكبد، وتكوين الدهون من جديد (DNL) في الأنسجة الدهنية . ^{[ 5 ]} يُعد ChREBP وسيطًا رئيسيًا لتأثير الجلوكوز على إنزيمات تحلل الجلوكوز مثل Pklr ، وإنزيمات تكوين الدهون مثل ACC و FASN ، والتخلص من الجلوكوز-6 -فوسفات (G6P) ، وغيرها. ^{[ 9 ] [ 8 ]} تتوسط عوامل عديدة تنشيط أو تثبيط ChREBP. ^{[ 10 ]} كما يخضع ChREBP لتعديلات ما بعد الترجمة مثل الفسفرة ، والأسيتلة ، والارتباط بالجليكوزيل ، والتي يمكن أن تؤثر على نشاطه. ^{[ 9 ]}

يُحذف جين Mlxipl، الذي يُشفّر بروتين ChREBP، في متلازمة ويليامز -بورين . متلازمة ويليامز-بورين هي اضطراب نمائي متعدد الأجهزة ناتج عن حذف جينات متجاورة على الكروموسوم 7q11.23. ^{[ 14 ]}

يلعب بروتين ChREBP، الذي يتم تنشيطه بواسطة نواتج أيض الجلوكوز، دورًا رئيسيًا في استتباب الأيض. وهو عامل في الأمراض التي يختل فيها استتباب الأيض، بما في ذلك السمنة ، وداء السكري من النوع الثاني ، ومرض الكبد الدهني ، ومتلازمة الأيض . ^{[ 10 ]}

بشكل عام، يُعزز ChREBP تخليق الدهون. ^{[ 10 ]} كما يلعب دورًا هامًا في حساسية الأنسولين، حيث يُعيد توجيه الجلوكوز الزائد نحو إنتاج الأحماض الدهنية ويُعدّل تركيب الدهون. ^{[ 10 ]} في الكبد، يعمل ChREBP بالتنسيق مع SREBP-1c ، الذي يُنشّطه الأنسولين، للتحكم في استقلاب الجلوكوز والدهون. ^{[ 12 ]} كما يُحفّز ChREBP التعبير عن الهيباتوكين FGF21 ، الذي يزداد في حالات السمنة، ويمكنه زيادة تحمل الجلوكوز وخفض فرط ثلاثي غليسيريد الدم. ^{[ 10 ]} يُنشّط ChREBP الإنزيمات التي تستخدم الجلوكوز وتُنتجه، مما يُشير إلى أن ChREBP يعمل كوسيط في استتباب الجلوكوز-6-فوسفات داخل الخلايا. ^{[ 9 ]}

يمكن أن تؤدي حالات مثل متلازمة الأيض أو داء السكري من النوع الثاني إلى زيادة التعبير عن بروتين ChREBP وزيادة إنتاج الأحماض الدهنية، مما يُسبب تشحم الكبد أو "الكبد الدهني". ^{[ 12 ]} في مرض الكبد الدهني غير الكحولي ، ينتج حوالي 25% من إجمالي دهون الكبد عن التخليق الحيوي (تخليق الدهون من الجلوكوز). ^{[ 11 ]} يُعزز ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم والأنسولين عملية تكوين الدهون في الكبد عن طريق تنشيط بروتين ChREBP وبروتين SREBP-1c ، على التوالي. ^{[ 11 ]} يمكن أن يؤدي ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم بشكل مزمن إلى تنشيط بروتين ChREBP في البنكرياس ، مما يؤدي إلى زيادة تخليق الدهون في خلايا بيتا ، وبالتالي زيادة تراكم الدهون في هذه الخلايا، مما يؤدي إلى سمية الدهون ، وموت خلايا بيتا ، وداء السكري من النوع  الثاني. ^{[ 15 ]}