تلف الخلايا

تجديد الخلايا البرنشيمية ، أو الخلايا الوظيفية، في الكائن الحي. يستطيع الجسم إنتاج المزيد من الخلايا لاستبدال الخلايا التالفة، مما يحافظ على سلامة العضو أو النسيج ووظيفته الكاملة.

عندما يتعذر تجديد الخلية، يستبدلها الجسم بنسيج ضام داعم للحفاظ على وظيفة الأنسجة أو الأعضاء. الخلايا الداعمة هي الخلايا التي تدعم الخلايا الحشوية في أي عضو. وتُعد الخلايا الليفية، والخلايا المناعية، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية، والخلايا الالتهابية من أكثر أنواع الخلايا الداعمة شيوعًا. ^{[ 16 ]}

يبدو أن تلف الحمض النووي (أو تلف الحمض النووي الريبي في حالة بعض جينومات الفيروسات) يُمثل مشكلة جوهرية للحياة. وكما أشار هاينز ^{[ 18 ]،} فإن وحدات الحمض النووي لا تتمتع بأي نوع خاص من الاستقرار الكمي، وبالتالي فإن الحمض النووي عرضة لجميع "التأثيرات الكيميائية الضارة" التي قد تُصيب أي جزيء من هذا النوع في وسط مائي دافئ. وتشمل هذه التأثيرات الكيميائية الضارة تلف الحمض النووي، والذي يتضمن أنواعًا مختلفة من تعديل قواعد الحمض النووي، وانقطاعات في السلسلة المفردة والمزدوجة، وروابط متقاطعة بين السلاسل (انظر تلف الحمض النووي (الطبيعي)) . ويختلف تلف الحمض النووي عن الطفرات، على الرغم من أن كليهما أخطاء في الحمض النووي. فبينما يُعد تلف الحمض النووي تغييرات كيميائية وبنيوية غير طبيعية، فإن الطفرات عادةً ما تشمل القواعد الأربع الطبيعية في ترتيبات جديدة. ويمكن تكرار الطفرات، وبالتالي تُورث عند تضاعف الحمض النووي. في المقابل، فإن تلف الحمض النووي عبارة عن هياكل مُعدلة لا يُمكن تكرارها.

يمكن لعدة عمليات إصلاح مختلفة إزالة تلف الحمض النووي (انظر المخطط في قسم إصلاح الحمض النووي ). مع ذلك، فإن تلف الحمض النووي الذي يبقى دون إصلاح قد يُسبب عواقب وخيمة. فقد يُعيق تلف الحمض النووي عملية التضاعف أو نسخ الجينات، مما قد يؤدي إلى موت الخلايا. في الكائنات متعددة الخلايا، قد يحدث موت الخلايا استجابةً لتلف الحمض النووي من خلال عملية مُبرمجة تُسمى الاستماتة الخلوية المبرمجة (الاستماتة الخلوية). ^{[ 19 ]} بدلاً من ذلك، عندما يقوم إنزيم بوليميراز الحمض النووي بتضاعف شريط قالب يحتوي على موقع تالف، فقد يتجاوز التلف بشكل غير دقيق، وبالتالي يُدخل قاعدة غير صحيحة تؤدي إلى طفرة. تجريبياً، تزداد معدلات الطفرات بشكل كبير في الخلايا التي تعاني من خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ^{[ 20 ] [ 21 ]} أو في إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). ^{[ 22 ]}

في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى، تكون جينومات الحمض النووي (DNA) عرضةً للهجوم من قِبل مواد كيميائية تفاعلية تُنتَج طبيعيًا في البيئة داخل الخلوية، ومن قِبل عوامل من مصادر خارجية. يُعدّ الأكسجين التفاعلي (ROS)، الذي يتكوّن كمنتجات ثانوية لعملية الأيض الهوائي الطبيعية، مصدرًا داخليًا هامًا لتلف الحمض النووي في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى. بالنسبة لحقيقيات النوى، تُشكّل التفاعلات التأكسدية مصدرًا رئيسيًا لتلف الحمض النووي (انظر تلف الحمض النووي (الطبيعي) وسيدلنيكوفا وآخرون ^{[ 23 ]} ). في البشر، يحدث حوالي 10000 تلف تأكسدي للحمض النووي لكل خلية يوميًا. ^{[ 24 ]} أما في الجرذان، التي تتميز بمعدل أيض أعلى من البشر، فيحدث حوالي 100000 تلف تأكسدي للحمض النووي لكل خلية يوميًا. في البكتيريا الهوائية، يبدو أن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) مصدر رئيسي لتلف الحمض النووي، كما يتضح من ملاحظة أن 89% من طفرات استبدال القواعد التي تحدث تلقائيًا ناتجة عن تلف أحادي السلسلة بفعل أنواع الأكسجين التفاعلية، يتبعه تضاعف غير دقيق بعد هذا التلف. ^{[ 25 ]} عادةً ما يشمل تلف الحمض النووي التأكسدي أحد سلسلتي الحمض النووي فقط في أي موقع متضرر، ولكن حوالي 1-2% من التلف يشمل كلا السلسلتين. ^{[ 26 ]} يشمل تلف السلسلتين انقطاعات السلسلة المزدوجة (DSBs) والروابط المتقاطعة بين السلسلتين. بالنسبة للبشر، يُقدر متوسط ​​عدد انقطاعات السلسلة المزدوجة الذاتية لكل خلية في كل جيل خلوي بحوالي 50. ^{[ 27 ]} من المرجح أن يعكس هذا المستوى من تكوين انقطاعات السلسلة المزدوجة المستوى الطبيعي للتلف الناتج، إلى حد كبير، عن أنواع الأكسجين التفاعلية التي تنتجها عمليات الأيض النشطة.

تُستخدم خمس مسارات رئيسية لإصلاح أنواع مختلفة من تلف الحمض النووي. هذه المسارات الخمسة هي: إصلاح استئصال النيوكليوتيدات، وإصلاح استئصال القواعد، وإصلاح عدم التطابق، والربط غير المتجانس للنهايات، وإصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) (انظر المخطط في قسم إصلاح الحمض النووي ) والمرجع ^{[ 19 ]} . يُعدّ إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) المسار الوحيد القادر على إصلاح تلف سلسلتي الحمض النووي بدقة، مثل كسور السلسلة المزدوجة (DSBs). يتطلب مسار HRR وجود كروموسوم متماثل ثانٍ لاستعادة المعلومات المفقودة من الكروموسوم الأول نتيجة لتلف سلسلتي الحمض النووي.

يبدو أن تلف الحمض النووي يلعب دورًا محوريًا في شيخوخة الثدييات، وأن مستوىً كافيًا من إصلاح الحمض النووي يعزز طول العمر (انظر نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة والمرجع ^{[ 28 ]} ). إضافةً إلى ذلك، فإن زيادة معدل تلف الحمض النووي و/أو انخفاض معدل إصلاحه يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان (انظر السرطان ، التسرطن والأورام ) والمرجع ^{[ 28 ]} ). علاوةً على ذلك، من المرجح أن قدرة إصلاح الحمض النووي المتماثل (HRR ) على إصلاح تلف الحمض النووي ثنائي السلسلة بدقة وكفاءة قد لعبت دورًا رئيسيًا في تطور التكاثر الجنسي (انظر تطور التكاثر الجنسي والمرجع ^{[ 29 ]} ). في حقيقيات النوى الحالية، يوفر إصلاح الحمض النووي المتماثل أثناء الانقسام الاختزالي الفائدة الرئيسية المتمثلة في الحفاظ على الخصوبة. ^{[ 29 ]}