البلورة المشتركة

تتوفر العديد من الاستراتيجيات التركيبية لتحضير البلورات المشتركة. ومع ذلك، قد يكون من الصعب تحضير بلورات مشتركة مفردة لتحليل حيود الأشعة السينية، إذ من المعروف أن تحضير هذه المواد قد يستغرق ما يصل إلى ستة أشهر. ^{[ 8 ]}

تُنتج البلورات المشتركة عادةً من خلال التبخر البطيء لمحاليل المكونين. وقد نجح هذا النهج مع الجزيئات ذات خصائص الترابط الهيدروجيني المتكاملة، وفي هذه الحالة يُرجح أن يكون التبلور المشترك مفضلاً من الناحية الديناميكية الحرارية. ^{[ 11 ]}

توجد طرق أخرى عديدة لإنتاج البلورات المشتركة. قد يؤدي التبلور بزيادة مولية في أحد مكونات البلورة المشتركة إلى إنتاج بلورة مشتركة عن طريق تقليل ذوبانية ذلك المكون. ومن الطرق الأخرى لتخليق البلورات المشتركة إجراء التبلور في معلق . وكما هو الحال في أي عملية تبلور، تُعد اعتبارات المذيب مهمة. سيؤدي تغيير المذيب إلى تغيير التفاعلات بين الجزيئات، وربما يؤدي إلى تكوين بلورة مشتركة. كما يمكن الاستفادة من اعتبارات الطور بتغيير المذيب. لا يزال دور المذيب في تكوين نوى البلورات المشتركة غير مفهوم تمامًا، ولكنه بالغ الأهمية للحصول على بلورة مشتركة من المحلول. ^{[ 11 ]}

يؤدي تبريد خليط منصهر من مكونات البلورات المشتركة غالبًا إلى تكوين بلورات مشتركة. ويمكن أن يكون التلقيح مفيدًا. ^{[ 10 ]} وهناك نهج آخر يستغل تغير الطور وهو التسامي الذي غالبًا ما يُكوّن هيدرات . ^{[ 12 ]}

تُستخدم عمليات الطحن، سواءً بمساعدة الحرارة أو السوائل، لإنتاج البلورات المشتركة، على سبيل المثال، باستخدام الهاون والمدقة ، أو مطحنة الكرات ، أو الخلاط الصوتي الرنيني، أو المطحنة الاهتزازية. ^{[ 13 ]} في الطحن بمساعدة السوائل، أو العجن، تُضاف كمية صغيرة أو غير مكافئة من السائل (المذيب) إلى خليط الطحن. طُوّرت هذه الطريقة لزيادة معدل تكوين البلورات المشتركة، ولكنها تتميز بمزايا على الطحن العادي، مثل زيادة الإنتاجية، والقدرة على التحكم في إنتاج الأشكال المتعددة، وتحسين بلورية المنتج، وتطبيقها على نطاق أوسع بكثير من مُكوِّنات البلورات المشتركة. ^{[ 14 ]} والتنوي من خلال التلقيح. ^{[ 12 ]}

تُستخدم الموائع فوق الحرجة (SCFs) كوسيط لنمو البلورات المشتركة. ويتحقق نمو البلورات بفضل الخصائص الفريدة لهذه الموائع، وذلك باستخدام خصائصها المختلفة: قدرة ثاني أكسيد الكربون فوق الحرج على _{الإذابة} ، وتأثيره المضاد للإذابة، وتعزيزه لعملية التذرية. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

يُستخدم أيضًا استخدام الأطوار الوسيطة في تصنيع المركبات الصلبة. وقد أثبت استخدام الهيدرات أو الطور غير المتبلور كطور وسيط أثناء عملية التصنيع في الحالة الصلبة نجاحه في تكوين البلورات المشتركة. كما يمكن استخدام شكل متعدد الأشكال شبه مستقر لأحد مكونات البلورات المشتركة. في هذه الطريقة، يعمل الشكل شبه المستقر كطور وسيط غير مستقر في مسار التكوين الأولي للبلورة المشتركة. وكما هو الحال دائمًا، يلزم وجود ارتباط واضح بين مكونات البلورة المشتركة، بالإضافة إلى المتطلبات الديناميكية الحرارية، لتكوين هذه المركبات. ^{[ 10 ]}

الأهم من ذلك، أن الطور الناتج لا يعتمد على منهجية التخليق المستخدمة. قد يبدو تخليق هذه المواد سهلاً، لكن على العكس من ذلك، فإن عملية التخليق ليست روتينية على الإطلاق. ^{[ 11 ]}

يمكن توصيف البلورات المشتركة بطرق متنوعة. يُعد حيود الأشعة السينية للمساحيق الطريقة الأكثر شيوعًا لتوصيفها. فمن السهل ملاحظة تكوّن مركب فريد، وتحديد ما إذا كان بلورة مشتركة أم لا، نظرًا لامتلاك كل مركب مخطط حيود مسحوق مميز. ^{[ 6 ]} قد يكون حيود الأشعة السينية للبلورات الأحادية صعبًا في بعض البلورات المشتركة، لا سيما تلك المتكونة بالطحن، إذ غالبًا ما تُنتج هذه الطريقة مساحيق. مع ذلك، يمكن تكوين هذه الأشكال غالبًا باستخدام منهجيات أخرى للحصول على بلورات أحادية. ^{[ 14 ]}

إلى جانب الطرق الطيفية الشائعة مثل مطيافية الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه ومطيافية رامان ، تسمح مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للحالة الصلبة بالتمييز بين البلورات المشتركة الكيرالية والمتماثلة ذات البنية المتشابهة. ^{[ 14 ]}

يمكن استخدام طرق فيزيائية أخرى للتحليل. يُعد التحليل الحراري الوزني (TGA) والمسعر التفاضلي الماسح (DSC) من الطرق الشائعة الاستخدام لتحديد نقاط الانصهار، والتحولات الطورية، ومعاملات المحتوى الحراري التي يمكن مقارنتها بكل مكون من مكونات البلورات المشتركة على حدة.

أصبحت هندسة البلورات المشتركة ذات أهمية بالغة في مجال المستحضرات الصيدلانية، لدرجة أن فئة فرعية محددة من البلورات المشتركة متعددة المكونات أُطلق عليها مصطلح "البلورات المشتركة الصيدلانية"، للإشارة إلى مكون صلب مُكوِّن للبلورة المشتركة ومادة فعالة صيدلانية (API) جزيئية أو أيونية. مع ذلك، توجد تصنيفات أخرى عندما لا يكون واحد أو أكثر من المكونات في حالة صلبة في الظروف المحيطة. على سبيل المثال، إذا كان أحد المكونات سائلاً في الظروف المحيطة، فقد تُعتبر البلورة المشتركة في الواقع مُذيبًا للبلورة المشتركة كما ذُكر سابقًا. تُعد الحالات الفيزيائية للمكونات الفردية في الظروف المحيطة المصدر الوحيد للتقسيم بين هذه التصنيفات. قد يبدو نظام تسمية تصنيف البلورات المشتركة غير ذي أهمية كبيرة للبلورة المشتركة نفسها، ولكن في هذا التصنيف تكمن معلومات هامة تتعلق بالخصائص الفيزيائية، مثل الذوبانية ونقطة الانصهار، واستقرار المواد الفعالة الصيدلانية. ^{[ 11 ]}

يهدف استخدام البلورات المشتركة الصيدلانية إلى امتلاك خصائص تختلف عن تلك المتوقعة من المواد الفعالة النقية دون تكوين أو كسر روابط تساهمية. ^{[ 18 ]} ومن أوائل البلورات المشتركة الصيدلانية التي تم الإبلاغ عنها هي بلورات السلفوناميدات. ^{[ 12 ]} وقد اتسع نطاق استخدام البلورات المشتركة الصيدلانية بناءً على التفاعلات بين المواد الفعالة والمواد المكونة للبلورات المشتركة. في أغلب الأحيان، تمتلك المواد الفعالة قدرة على تكوين روابط هيدروجينية على سطحها الخارجي، مما يجعلها أكثر عرضة للتعدد الشكلي ، لا سيما في حالة مذيبات البلورات المشتركة التي قد تتخذ أشكالًا متعددة. ومن الأمثلة على ذلك دواء السلفاثيازول ، وهو مضاد حيوي شائع الاستخدام عن طريق الفم والموضعي ، والذي له أكثر من مئة مذيب مختلف. لذا، من المهم في مجال المستحضرات الصيدلانية فحص جميع الأشكال متعددة الأشكال للبلورة المشتركة قبل اعتبارها تحسينًا واقعيًا للمادة الفعالة الحالية. يمكن أن يحفز تكوين البلورات المشتركة الصيدلانية وجود مجموعات وظيفية متعددة على المادة الفعالة، مما يتيح إمكانية تكوين بلورات مشتركة ثنائية وثلاثية وأخرى ذات ترتيب أعلى. ^{[ 19 ]} ومع ذلك، يُستخدم مُكوِّن البلورات المشتركة لتحسين خصائص المادة الفعالة، ولكن يمكن استخدامه أيضًا حصريًا في عزل و/أو تنقية المادة الفعالة، مثل فصل المتماكبات الضوئية عن بعضها البعض، وكذلك إزالته قبل إنتاج الدواء. ^{[ 11 ]}

من المنطقي أن تتغير الخصائص الفيزيائية للبلورات المشتركة الصيدلانية بتغير كميات وتركيزات المكونات الفردية. ومن أهم هذه الخصائص التي تتغير بتغير تركيزات المكونات هي الذوبانية . ^{[ 18 ]} وقد ثبت أنه إذا كانت استقرارية المكونات أقل من استقرارية البلورة المشتركة المتكونة بينها، فإن ذوبانية البلورة المشتركة ستكون أقل من ذوبانية المزيج النقي للمكونات الفردية. وإذا كانت ذوبانية البلورة المشتركة أقل، فهذا يعني وجود قوة دافعة لحدوث التبلور المشترك. ^{[ 6 ]} والأهم من ذلك بالنسبة للتطبيقات الصيدلانية هو القدرة على تغيير استقرار المادة الفعالة تجاه الماء وتوافرها الحيوي من خلال تكوين البلورات المشتركة، وهو ما له آثار بالغة على تطوير الأدوية. يمكن للبلورة المشتركة أن تزيد أو تقلل من خصائص مثل نقطة الانصهار والاستقرار تجاه الرطوبة النسبية مقارنةً بالمادة الفعالة النقية، ولذلك، يجب دراسة كل حالة على حدة لاستخدامها في تحسين المستحضرات الصيدلانية المتوفرة في السوق. ^{[ 12 ]}

طُوِّرت إجراءات فحص للمساعدة في تحديد تكوين البلورات المشتركة من مُكوِّنين، وقدرتها على تحسين خصائص المادة الفعالة النقية. في البداية، تُحدَّد ذوبانية كل مُركَّب على حدة. ثانيًا، يُقيَّم تكوين البلورات المشتركة للمُكوِّنين. أخيرًا، يُجرى فحص مخطط الطور وتحليل حيود الأشعة السينية للمساحيق ( PXRD) لتحسين ظروف تكوين البلورات المشتركة للمُكوِّنين. ^{[ 6 ]} لا يزال هذا الإجراء يُستخدم لاكتشاف البلورات المشتركة ذات الأهمية الصيدلانية، بما في ذلك المواد الفعالة البسيطة، مثل كاربامازيبين (CBZ)، وهو علاج شائع للصرع ، وألم العصب ثلاثي التوائم ، والاضطراب ثنائي القطب . يحتوي الكاربامازيبين على مجموعة وظيفية أساسية واحدة فقط تُشارك في الروابط الهيدروجينية، مما يُبسِّط احتمالات تكوين البلورات المشتركة التي يُمكن أن تُحسِّن بشكل كبير من توافره الحيوي المنخفض الذوبان. ^{[ 11 ]}

مثال آخر على المواد الصيدلانية الفعالة قيد الدراسة هو البيراسيتام ، أو (2-أوكسو-1-بيروليدينيل) أسيتاميد، الذي يُستخدم لتحفيز الجهاز العصبي المركزي ، وبالتالي تحسين التعلم والذاكرة. توجد أربعة أشكال متعددة للبيراسيتام تتضمن روابط هيدروجينية بين مجموعة الكربونيل ومجموعة الأميد الأولية. تتفاعل هذه المجموعات الوظيفية الرابطة الهيدروجينية نفسها مع البيراسيتام وتعزز عملية التبلور المشترك مع حمض الجنتيسيك، وهو دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي ، ومع حمض بارا-هيدروكسي بنزويك، وهو متصاوغ لحمض الساليسيليك، وهو طليعة الأسبرين. ^{[ 11 ]} بغض النظر عن المادة الصيدلانية الفعالة قيد البحث، يتضح جليًا مدى قابليتها للتطبيق على نطاق واسع وإمكانية تحسينها باستمرار في مجال تطوير الأدوية، مما يؤكد أن الدافع الرئيسي للتبلور المشترك لا يزال يتمثل في محاولة تحسين الخصائص الفيزيائية التي تفتقر إليها البلورات المشتركة الحالية. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

في 16 أغسطس/آب 2016، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA ) مسودة توجيهية بعنوان " التصنيف التنظيمي للبلورات المشتركة الصيدلانية" . وتقترح الإدارة في هذا التوجيه التعامل مع البلورات المشتركة على أنها متعددة الأشكال، شريطة تقديم دليل ينفي وجود روابط أيونية .

تبلورت مادتان متفجرتان، هما HMX و CL-20 ، بنسبة 1:2 لتكوين مادة متفجرة هجينة. تميزت هذه المادة المتفجرة بنفس حساسية HMX المنخفضة وقوة تفجيرية مماثلة تقريبًا لقوة CL-20. ينتج عن الخلط الفيزيائي للمتفجرات خليطٌ له نفس حساسية المكون الأكثر حساسية، وهو ما تتغلب عليه عملية التبلور المشترك. ^{[ 20 ]}