DDX3X

إنزيم DDX3X، وهو إنزيم فك لولب الحمض النووي الريبي المعتمد على ATP، يتم ترميزه في البشر بواسطة جين DDX3X . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

بروتينات صندوق DEAD هي إنزيمات حلزونية RNA افتراضية تتميز بالنمط المحفوظ Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD). وتشارك هذه البروتينات في عدد من العمليات الخلوية التي تتضمن تغيير البنية الثانوية للـ RNA، مثل بدء الترجمة ، والوصل النووي والميتوكوندري ، وتكوين الريبوسوم والجسيمات الرابطة . وبناءً على أنماط توزيعها، يُعتقد أن بعض أفراد هذه العائلة يشاركون في تكوين الجنين، وتكوين الحيوانات المنوية، ونمو الخلايا وانقسامها. يشفر هذا الجين بروتين صندوق DEAD، الذي يتفاعل بشكل خاص مع البروتين الأساسي لفيروس التهاب الكبد C ، مما يؤدي إلى تغيير موقعه داخل الخلية. يوجد لهذا الجين نظير في المنطقة غير المُعاد تركيبها من الكروموسوم Y. يتطابق تسلسل البروتين بنسبة 91% بين هذا الجين ونظيره المرتبط بالكروموسوم Y. ^{[ 7 ]}

ثبت أن DDX3X يلعب دورًا هامًا في بدء عملية الترجمة من خلال تفاعله مع معقد الريبوسوم وفكّ وحلّ منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) ، لا سيما تلك ذات البنية المعقدة، قبل مسح الريبوسوم . ^{[ 8 ] [ 9 ]} يتم هذا التفاعل مع آلية الترجمة بواسطة الأحماض الأمينية في المواضع 38-44. ^{[ 8 ]} استُخدم مُخبِرٌ لوظيفة ونشاط DDX3X في معالجة منطقة 5' غير المترجمة ، يُسمى مُخبِر نشاط الهيليكاز للترجمة (HART)، للكشف عن البنى التي يفكّها DDX3X. ^{[ 8 ]}

يُضعف DDX3X التفاعلات بين جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA) داخل حبيبات البروتين النووي الريبوزي (RNP) التي يحفزها G3BP1. ويؤدي زعزعة استقرار هذه الحبيبات إلى تحرير نسخ mRNA التي كانت محتجزة داخلها، مما يُعيد إليها توافرها وقابليتها للترجمة. ^{[ 10 ]}

يشارك بروتين DDX3X في أنواع عديدة من السرطان. فعلى سبيل المثال، يُعبر عنه بشكل غير طبيعي في خلايا سرطان الثدي الظهارية، حيث يُفعّل HIF1A تعبيره أثناء نقص الأكسجين . ^{[ 13 ]} يبدأ ازدياد تعبير DDX3X بواسطة HIF1A في حالة نقص الأكسجين من خلال الارتباط المباشر لـ HIF1A بعنصر استجابة HIF1A ، ^{[ 13 ]} كما تم التحقق من ذلك باستخدام تقنية الترسيب المناعي للكروماتين واختبار مُخبِر اللوسيفيراز . ولأن تعبير DDX3X يتأثر بنشاط HIF1A، فقد تم إثبات التموضع المشترك لهذين البروتينين في عينات أورام MDA-MB-231 المزروعة في الفئران . ^{[ 13 ]}

في خلايا هيلا ، تشير التقارير إلى أن البروتين DDX3X يتحكم في تقدم دورة الخلية عبر السيكلين E1 . ^{[ 14 ]} وبشكل أكثر تحديدًا، تبين أن DDX3X يرتبط مباشرةً بمنطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) للسيكلين E1، مما يُسهّل ترجمة البروتين. وقد ثبت أن زيادة مستويات بروتين السيكلين E1 تُساهم في بدء مرحلة S من دورة الخلية. ^{[ 14 ]}

يتأثر بقاء خلايا الورم الميلانيني وهجرتها وانتشارها بنشاط DDX3X. ^{[ 15 ]} تُظهر خلايا الورم الميلانيني ذات التعبير المنخفض عن DDX3X قدرة عالية على الهجرة، ومعدل تكاثر منخفض، وحساسية منخفضة للفيمورافينيب . في الوقت نفسه، تكون الخلايا ذات التعبير العالي عن DDX3X حساسة للدواء، وأكثر تكاثرًا، وأقل قدرة على الهجرة. يمكن تفسير هذه الأنماط الظاهرية بالتأثيرات الترجمية على عامل النسخ MITF الخاص بالورم الميلانيني. ^{[ 15 ]} يحتوي الجزء غير المترجم 5' من mRNA الخاص بـ MITF على منظم RNA معقد ( IRES ) يرتبط به DDX3X وينشطه. يؤدي تنشيط IRES إلى ترجمة mRNA الخاص بـ MITF. تُظهر الفئران المحقونة بخلايا الورم الميلانيني التي تم حذف IRES منها تطورًا أكثر شراسة للورم، بما في ذلك زيادة انتشار النقائل إلى الرئة . ^{[ 15 ]} ومن المثير للاهتمام أن DDX3X في الورم الميلانيني يتأثر بالفيمورافينيب عبر آلية غير مكتشفة . لا يُعرف كيف يُؤدي وجود الفيمورافينيب إلى تثبيط DDX3X . مع ذلك، يُفسر انخفاض مستويات DDX3X أثناء العلاج الدوائي ظهور الخلايا المقاومة للأدوية التي تُكتشف غالبًا بانخفاض تعبير MITF . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

ترتبط طفرات جين DDX3X بورم أرومي نخاعي . ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} في سرطان الجلد الميلانيني، يرتبط انخفاض التعبير عن هذا الجين بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة دون انتشار نقائل بعيدة . ^{[ 15 ]} بالإضافة إلى ذلك، يكون مستوى mRNA الخاص بجين DDX3X أقل في خزعات سرطان الجلد الميلانيني المتطابقة بعد الانتكاس لدى المرضى الذين يتلقون فيمورافينيب وفي الأورام المتقدمة.

كما أن الطفرات في جين DDX3X تسبب متلازمة DDX3X ، والتي تصيب الإناث بشكل رئيسي وتظهر بتأخر النمو أو الإعاقة، والتوحد ، واضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط ، وانخفاض قوة العضلات .

• الترجمة حقيقية النواة
• بروتينات صندوق DExD/H
• DHX29