E2F

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

E2F هي مجموعة من الجينات التي تُشفّر عائلة من عوامل النسخ في حقيقيات النوى العليا . ثلاثة منها مُنشّطات : E2F1 وE2F2 وE2F3a. وستة أخرى تعمل كمثبطات : E2F3b وE2F4-8. جميعها تُشارك في تنظيم دورة الخلية وتخليق الحمض النووي في خلايا الثدييات . ترتبط عوامل النسخ E2F بموقع الارتباط المتفق عليه TTTCCCGC (أو اختلافات طفيفة في هذا التسلسل) في تسلسل المحفز المستهدف . باستثناء E2F6 وE2F7 وE2F8، يمتلك معظم أفراد هذه العائلة نطاق ارتباط ببروتين الجيب ، وأشهر شريك ارتباط له هو بروتين الورم الأرومي الشبكي (pRb)، ونطاق تنشيط النسخ . [ 1 ]

عائلة E2F

رسم تخطيطي لتسلسلات الأحماض الأمينية لأفراد عائلة E2F ( الطرف الأميني إلى اليسار، والطرف الكربوكسيلي إلى اليمين) مع تسليط الضوء على المواقع النسبية للمجالات الوظيفية داخل كل فرد:

أفراد العائلةأسطورة
  • cyc A - نطاق ارتباط السيكلين A
  • نطاق ارتباط الحمض النووي DNA
  • DP1,2 - نطاق التماثل مع DP1 ، 2
  • TA - نطاق التنشيط النسخي
  • PB - نطاق ربط البروتين الجيبي

الجينات

تشمل جينات E2F البشرية ما يلي:

بناء

أظهر تحليل البلورات بالأشعة السينية أن عائلة E2F من عوامل النسخ لها بنية مشابهة لنمط ربط الحمض النووي ذي الحلزون المجنح . [ 2 ]

دورها في دورة الخلية

دور CDK4، سيكلين D، Rb و E2F في تنظيم دورة الخلية.
نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

تؤدي عائلة E2F دورًا رئيسيًا خلال مرحلة الانتقال من G1 إلى S في دورة الخلية لدى الثدييات والنباتات (انظر مسار دورة الخلية في KEGG ). يكشف تحليل المصفوفات الدقيقة للحمض النووي عن مجموعات فريدة من المحفزات المستهدفة بين أفراد عائلة E2F، مما يشير إلى أن لكل بروتين دورًا فريدًا في دورة الخلية. [ 3 ] من بين الأهداف النسخية لـ E2F: السيكلينات ، وCDKs ، ومنظمات نقاط التفتيش، وبروتينات إصلاح الحمض النووي وتضاعفه. ومع ذلك، يوجد قدر كبير من التكرار بين أفراد العائلة. يمكن لأجنة الفئران التي تفتقر إلى E2F1 وE2F2 وأحد نظائر E2F3 أن تنمو بشكل طبيعي عند التعبير عن E2F3a أو E2F3b. [ 4 ]

تنقسم عائلة E2F عمومًا، بحسب وظيفتها، إلى مجموعتين: مُنشِّطات النسخ ومُثبِّطات النسخ. تُعزِّز المُنشِّطات، مثل E2F1 وE2F2 وE2F3a، دورة الخلية وتُساعد في إتمامها، بينما تُثبِّط المُثبِّطات دورة الخلية. ومع ذلك، تتشابه المجموعتان في نطاقاتهما. تمتلك E2F1-6 نطاقًا لتكوين ثنائي غير متجانس DP1,2، مما يسمح لها بالارتباط بـ DP1 أو DP2، وهما بروتينان بعيدان الصلة بـ E2F. يُوفِّر الارتباط بـ DP1,2 موقع ارتباط ثانٍ بالحمض النووي، مما يزيد من استقرار ارتباط E2F. [ 5 ] تحتوي معظم E2F على نطاق ارتباط ببروتين الجيب . يمكن لبروتينات الجيب، مثل pRB والبروتينات ذات الصلة p107 وp130، الارتباط بـ E2F عند نقص فسفرتها. في المُنشِّطات، تبيَّن أن ارتباط E2F بـ pRB يُخفي نطاق التنشيط المسؤول عن تنشيط النسخ. [ 1 ] في الكابتين E2F4 وE2F5، يرتبط بروتين الجيب (غالبًا p107 وp130 أكثر من pRB) ببروتينات الجيب، مما يُسهّل استقطاب مُركّبات الكبت لإسكات الجينات المستهدفة. [ 6 ] لا تحتوي E2F6 وE2F7 وE2F8 على مواقع ارتباط ببروتينات الجيب، وآلية إسكات الجينات الخاصة بها غير واضحة. يقوم كل من Cdk4(6)/cyclin D وcdk2/cyclin E بفسفرة pRB وبروتينات الجيب ذات الصلة، مما يسمح لها بالانفصال عن E2F. بعد ذلك، تستطيع بروتينات E2F المُنشّطة نسخ الجينات المُحفّزة لطور S. في خلايا REF52، يُمكن للإفراط في التعبير عن المُنشّط E2F1 دفع الخلايا الساكنة إلى طور S. [ 7 ] في حين أن الكابتين E2F4 وE2F5 لا يُغيّران من تكاثر الخلايا، إلا أنهما يُسبّبان توقف دورة الخلية في طور G1. [ 3 ]

تتغير مستويات مُنشِّط E2F بشكل دوري، حيث يبلغ التعبير ذروته خلال طور G1/S. في المقابل، تبقى مستويات مثبطات E2F ثابتة، خاصةً أنها تُعبَّر غالبًا في الخلايا الساكنة. على وجه التحديد، يُعبَّر عن E2F5 فقط في الخلايا المتمايزة نهائيًا في الفئران. [ 3 ] يُنظِّم التوازن بين مثبطات ومنشطات E2F تقدم دورة الخلية. عند تعطيل بروتينات عائلة E2F المنشطة، تُصبح المثبطات نشطة لتثبيط الجينات المستهدفة لـ E2F. [ 8 ]

مركبات E2F/pRb

يرتبط بروتين كابت الورم Rb (pRb) بعامل النسخ E2F1، مانعًا إياه من التفاعل مع آلية النسخ الخلوية. في غياب pRb، يُحفز E2F1 (مع شريكه الرابط DP1) تنشيط الجينات المستهدفة لـ E2F1، مما يُسهل الانتقال من طور G1 إلى طور S وطور S. يستهدف E2F الجينات التي تُشفّر البروتينات المشاركة في تضاعف الحمض النووي (مثل بوليميراز الحمض النووي ، وكينيز الثيميدين ، ومختزلة ثنائي هيدروفولات، و cdc6 )، وتضاعف الكروموسومات (بروتين ربط منشأ التضاعف HsOrc1 و MCM5 ). عندما لا تتكاثر الخلايا، تُساهم مواقع ارتباط E2F بالحمض النووي في كبت النسخ. أظهرت تجارب البصمة الجينية في الجسم الحي، التي أُجريت على مُحفزات Cdc2 وB-myb، شغل E2F لمواقع ارتباط الحمض النووي خلال طور G0 وبداية طور G1، عندما يكون E2F مُرتبطًا ببروتينات الجيب في مُركبات كبت النسخ.

يُعدّ بروتين pRb أحد أهداف بروتين E7 لفيروس الورم الحليمي البشري المسبب للأورام، وبروتين E1A لفيروس الغدانيات البشري . ومن خلال ارتباطهما ببروتين pRB، فإنهما يوقفان تنظيم عوامل النسخ E2F ويدفعان دورة الخلية لتمكين تضاعف جينوم الفيروس.

المنشطات: E2F1، E2F2، E2F3a

تُعبَّر المُنشِّطات بأقصى قدر في أواخر المرحلة G1، ويمكن العثور عليها مرتبطةً بالمُحفِّزات التي يُنظِّمها E2F خلال مرحلة الانتقال من G1 إلى S. ويتبع تنشيط جينات E2F-3a تحفيز عامل النمو والفسفرة اللاحقة لبروتين الورم الشبكي المُثبِّط لـ E2F، pRB . تبدأ فسفرة pRB بواسطة مُركَّب السيكلين D / cdk4 ، cdk6 ، وتستمر بواسطة السيكلين E/cdk2. ويتم تنشيط مُركَّب السيكلين D/cdk4،6 نفسه بواسطة مسار إشارات MAPK .

عندما يرتبط pRb بـ E2F-3a، فإنه يستطيع أن يثبط بشكل مباشر الجينات المستهدفة لـ E2F-3a عن طريق تجنيد مركبات إعادة تشكيل الكروماتين وأنشطة تعديل الهيستون (مثل هيستون دي أسيتيلاز، HDAC ) إلى المحفز.

المثبطات: E2F3b، E2F4، E2F5، E2F6، E2F7، E2F8

  • تُعبَّر الجينات E2F3b وE2F4 وE2F5 في الخلايا الساكنة، ويمكن العثور عليها مرتبطة بعناصر ربط E2F على محفزات الجينات المستهدفة لـ E2F خلال طور G0. ويرتبط كل من E2F-4 وE2F-5 بشكل تفضيلي بالبروتين p107/p130.
  • يعمل E2F-6 كمثبط نسخ، ولكن بطريقة مميزة لا تعتمد على بروتين الجيب. يُحفز E2F-6 التثبيط عن طريق الارتباط المباشر ببروتينات مجموعة بوليكومب أو عبر تكوين مُركب متعدد الوحدات كبير يحتوي على بروتينات Mga و Max.
  • تُعدّ جينات E2F7/E2F8 الكابتة، الموجودة على الكروموسوم 7، عوامل نسخ مسؤولة عن تنظيم دورة الخلية المشفرة للبروتينات. وهي ضرورية معًا لتكوين بنية مشيمية سليمة ومنظمة ووظيفية خلال التطور الجنيني. ورغم أن المسارات الجزيئية المحددة لا تزال غير معروفة، فقد استخدم الباحثون فئرانًا معدلة وراثيًا ( cre) خاصة بسلالة المشيمة والجنين لتحديد وظائف جيني E2F7 وE2F8 المتآزرين. وتؤدي الفئران المعدلة وراثيًا (التي تفتقر إلى E2F7 وE2F8) إلى تكاثر غير طبيعي للخلايا المغذية مصحوبًا بموت خلوي متقدم. ظاهريًا، تظهر المشيمة باضطرابات في البنية الخلوية تشمل تجمعات كبيرة من خلايا الأرومة المغذية غير المتمايزة، والتي فشلت في غزو الغشاء الساقط الرحمي. [ 9 ] يمكن لبروتينات E2F7 وE2F8 أن تعمل ككابتات بشكل مستقل عن تفاعل DP. تتميز هذه البروتينات بامتلاكها نطاقًا مُكررًا ومحفوظًا لربط الحمض النووي يشبه نطاق E2F، وافتقارها لنطاق التماثل الثنائي DP1,2. ويبدو أنها تلعب دورًا في تكوين الأوعية الدموية من خلال تنشيط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A. وباستخدام أسماك الزيبرا، تم اكتشاف عيوب وعائية حادة في أوعية الرأس والجسم عند استنفاد E2F7 وE2F8 من هذه الحيوانات. [ 10 ] وبفعل E2F3a، تم اكتشاف برنامج نسخ جيني يعمل من خلال تنسيق جينات متعددة في عائلة E2F لضمان نمو المشيمة بشكل سليم.

الأهداف النسخية

  • دورة الخلية: CCNA1,2، CCND1,2، CDK2 ، MYB، E2F1,2,3، TFDP1، CDC25A
  • المنظمات السلبية: E2F7، RB1 ، TP107، TP21
  • نقاط التفتيش: TP53 ، BRCA1 ، 2، BUB1
  • موت الخلايا المبرمج: TP73، APAF1، CASP3 ، 7، 8، MAP3K5، 14
  • تخليق النيوكليوتيدات: كيناز الثيميدين (tk)، سينثاز الثيميديلات (ts)، ثنائي هيدروفولات ريدوكتاز (DHFR)
  • إصلاح الحمض النووي: BARD1، RAD51، UNG1، 2، FANCA، FANCC، FANCJ
  • تضاعف الحمض النووي: PCNA ، الهيستون H2A، بوليميراز الحمض النوويα{\displaystyle \alpha }ودلتا{\displaystyle \delta }، RPA1,2,3، CDC6، MCM2,3,4,5,6,7

[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 مايتي ب، لي ج، دي بروين أ، جوردون ف، تيمرز س، أوبافسكي ر، باتيل ك، تاتل ج، كليغورن و، ليون ج (مايو 2005). "استنساخ وتوصيف E2F8 الفأري، وهو عضو جديد من عائلة E2F في الثدييات قادر على تثبيط تكاثر الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (18): 18211-20 . doi : 10.1074/jbc.M501410200 . PMID 15722552 . 
  2. ^ تشنغ ن، فراينكل إي، بابو كو، بافليتش إن بي (مارس 1999). "الأساس الهيكلي للتعرف على الحمض النووي بواسطة عامل نسخ دورة الخلية غير المتجانسة E2F-DP" . الجينات والتنمية . 13 (6): 666-74 . دوى : 10.1101/gad.13.6.666 . بمك 316551 . بميد 10090723 .  
  3. 1 2 3 Gaubatz S, Lindeman GJ, Ishida S, Jakoi L, Nevins JR, Livingston DM, Rempel RE (سبتمبر 2000). "يلعب كل من E2F4 وE2F5 دورًا أساسيًا في التحكم في طور G1 بواسطة بروتين الجيب" . Molecular Cell . 6 (3): 729–35 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)00071-X . PMID 11030352 . 
  4. ^ تساي سي، أوبافسكي آر، شارما إن، وو إل، نايدو إس، نولان إي، فيريا أرياس إي، تيمرز سي، أوبافسكا جي، دي بروين إيه، تشونغ جي إل، تريخا بي، فرنانديز سا، سترومبيرغ بي، روسول تي جيه، ليون جي (أغسطس 2008). "تطوير الماوس باستخدام منشط E2F واحد" . طبيعة . 454 (7208): 1137– 41. بيب كود : 2008Natur.454.1137T . دوى : 10.1038 / طبيعة07066 . بمك 4288824 . بميد 18594513 .  
  5. ↑ سوزاني ر، ماجيو س، فاروتو س، كانوفا س، بيرغونيوكس س، ألباني د، سيلا ر (أبريل 2006). " التفاعل بين عاملي التنشيط E2Fb وE2Fa في نبات الأرابيدوبسيس في تقدم دورة الخلية ونموها" . علم وظائف النبات . 140 (4): 1355-1366 . doi : 10.1104/pp.106.077990 . PMC 1435807. PMID 16514015 .  
  6. ↑ تشين إتش زد، تساي إس واي، ليون جي (نوفمبر 2009). "أدوار ناشئة لبروتينات E2F في السرطان: الخروج من سيطرة دورة الخلية" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 9 (11): 785-97 . doi : 10.1038/nrc2696 . PMC 3616489. PMID 19851314 .  
  7. ↑ جونسون دي جي، شوارتز جيه كيه، كريس دبليو دي، نيفينز جيه آر (سبتمبر 1993). "يحفز التعبير عن عامل النسخ E2F1 الخلايا الساكنة على دخول طور S". نيتشر . 365 ( 6444): 349-352 . Bibcode : 1993Natur.365..349J . doi : 10.1038/365349a0 . PMID 8377827. S2CID 4308877 .  
  8. ↑ تيمرز سي، شارما إن، أوبافسكي آر، مايتي بي، وو إل، وو جيه، أورينجر دي، تريكا بي، سافيدرا إتش آي، ليون جي (يناير 2007). "يتحكم كل من E2f1 وE2f2 وE2f3 في التعبير عن هدف E2F وتكاثر الخلايا عبر حلقة تغذية راجعة سلبية تعتمد على p53" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 27 (1): 65-78 . doi : 10.1128/MCB.02147-06 . PMC 1800646. PMID 17167174 .  
  9. ↑ أوسيف، م.، لي، ج.، تشين، هـ.، بيكوت، ت.، وينسل، ب.، طومسون، ج.، كومستوك، ج.، تشوكي، ف.، بيرن، م.، فورد، ب.، تشونغ، ج.، هوانغ، ك.، ماتشيراجو، ر.، بروين، أ.، وليون، ج. "مثبطات ومنشطات E2F غير النمطية تنسق نمو المشيمة". خلية النمو 22، 849-862، 17 أبريل 2012.
  10. ↑ Weijts، B.، Bakker، W.، Cornelissen، P.، Liang، K.، Schaftenar، F.، Westendorp، B.، De Wolf، C.، Paciejewska، M.، Scheele، C.، Kent، L.، Leone، G.، Schulte-Merker، S.، and Bruin، A. "E2F7 و E2F8 تعزيز تكوين الأوعية من خلال التنشيط النسخي لـ VEGFA بالتعاون مع HIF-1 مجلة EMBO (2012) 31، 3871-3884.
  11. ↑ كوبرينيك د (أبريل 2005). "بروتينات الجيب والتحكم في دورة الخلية" . أونكوجين . 24 (17): 2796-809 . doi : 10.1038/sj.onc.1208619 . PMID 15838516 . 
  12. ↑ أوغاوا هـ، إيشيغورو ك، غاوباتز س، ليفينغستون د.م، ناكاتاني ي (مايو 2002). "مركب مع مُعدِّلات الكروماتين يشغل جينات مُستجيبة لـ E2F وMyc في خلايا G0". مجلة ساينس . 296 (5570): 1132-1136 . Bibcode : 2002Sci...296.1132O . doi : 10.1126/science.1069861 . PMID 12004135. S2CID 34863978 .  
  13. ↑ توماسي إس، فايفر جي بي (ديسمبر 1995). "بنية مُحفِّز جين cdc2 البشري في الجسم الحي: يتزامن تحرر مُركَّب p130-E2F-4 من التسلسلات الواقعة مباشرةً قبل موقع بدء النسخ مع تحفيز التعبير عن جين cdc2" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 15 (12): 6901-13 . doi : 10.1128/mcb.15.12.6901 . PMC 230945. PMID 8524257 .  
  14. ↑ زويكر ج، ليو ن، إنجلاند ك، لوسيبيلو إف سي، مولر ر (مارس 1996). "تنظيم دورة الخلية لشغل موقع E2F في الجسم الحي". مجلة ساينس . 271 (5255): 1595-1597 . Bibcode : 1996Sci...271.1595Z . doi : 10.1126/science.271.5255.1595 . PMID 8599118. S2CID 6810784 .  
  15. ↑ تاتيغو م، أراوتشي ت، تاناكا ر، ناكاغاوا هـ، يوشيدا ك (2007). "تحديد التداخل بين عوامل النسخ E2F ومسار فقر الدم فانكوني باستخدام علم الأحياء النظمي" . تنظيم الجينات وعلم الأحياء النظمي . 1 (1) 117762500700100001: 1–7 . doi : 10.1177/117762500700100001 . PMC 2759144. PMID 19936073 .