فاسوديل

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

فاسوديل ( INN ) هو مثبط قوي لكيناز رو وموسع للأوعية الدموية . [ 1 ] منذ اكتشافه، استُخدم لعلاج التشنج الوعائي الدماغي ، الذي غالبًا ما ينتج عن نزيف تحت العنكبوتية ، [ 2 ] وكذلك لتحسين التدهور المعرفي لدى مرضى السكتة الدماغية . وقد وُجد أنه فعال في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي . [ 3 ] كما ثبت أن فاسوديل يُحسّن الذاكرة لدى الفئران السليمة، مما يجعله علاجًا محتملاً لفقدان الذاكرة المرتبط بالعمر أو التنكس العصبي . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

تمت الموافقة على استخدامه في اليابان والصين منذ عام 1995، [ 7 ] ولكنه لم يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أو وكالة الأدوية الأوروبية . وتعمل شركة وولسي للأدوية على تطوير دواء برافيل (فاسوديل الفموي) لعلاج العديد من الأمراض التنكسية العصبية. [ 8 ]

الآلية الجزيئية

فاسوديل (HA-1077) هو مثبط انتقائي لـ RhoA/ Rho kinase (ROCK). [ 9 ] إنزيم ROCK يلعب دورًا هامًا في التوسط في تضيق الأوعية الدموية وإعادة تشكيلها في مرضية ارتفاع ضغط الدم الرئوي. يحفز ROCK تضيق الأوعية الدموية عن طريق فسفرة الوحدة الفرعية الرابطة للميوسين لفوسفاتاز سلسلة الميوسين الخفيفة (MLC)، مما يقلل من نشاط فوسفاتاز MLC ويعزز انقباض العضلات الملساء الوعائية. [ 9 ]

تعبير ACE

إنزيم محول الأنجيوتنسين (ACE) هو إنزيم يحفز تحويل الأنجيوتنسين-1 (Ang-I) إلى الأنجيوتنسين-2 (Ang-II). الأنجيوتنسين-2 هو هرمون ببتيدي يرفع ضغط الدم عن طريق تحفيز تضيق الأوعية الدموية وإفراز الألدوستيرون . يزيد بروتين ROCK من تعبير ونشاط إنزيم ACE في حالات ارتفاع ضغط الدم الرئوي. بتثبيط بروتين ROCK باستخدام فاسوديل، ينخفض ​​مستوى إنزيم ACE والأنجيوتنسين-2 في الدورة الدموية، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الأوعية الدموية الرئوية. [ 10 ]

تعبير eNOS

يُحفز إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) إنتاج أكسيد النيتريك (NO) الموسع للأوعية الدموية. أظهرت مزارع خلايا الشريان الرئوي المعالجة بالفاسوديل زيادةً ملحوظةً في مستويات mRNA الخاص بـ eNOS بشكلٍ متناسب مع الجرعة، كما زاد عمر النصف لـ mRNA الخاص بـ eNOS بمقدار الضعف. تشير هذه النتائج إلى أن تثبيط ROCK باستخدام الفاسوديل يزيد من تعبير eNOS عن طريق تثبيت mRNA الخاص به، مما يُسهم في زيادة مستوى NO لتعزيز توسع الأوعية الدموية. [ 11 ]

تنشيط ERK

يعود تأثير ROCK المحفز لتكاثر الخلايا البطانية الوعائية إلى تنشيط كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK). [ 12 ] يُحفز ERK تكاثر الخلايا عبر فسفرة p27Kip1، مما يُسرّع معدل تحلله . [ 13 ] يُعد p27Kip1 مثبطًا لكينازات السيكلين المعتمدة ( CDK )، حيث يُثبط دورة الخلية عن طريق الارتباط بمركب السيكلين-CDK. [ 14 ] أظهرت خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي البشري المعالجة بالفاسوديل انخفاضًا في تكاثر الخلايا بشكل متناسب مع الجرعة. كما يُقلل الفاسوديل من نشاط ERK، ويزيد من مستوى p27Kip1. يشير هذا إلى أن التأثيرات المضادة لتكاثر الخلايا للفاسوديل تعود إلى انخفاض نشاط ERK عبر تثبيط ROCK. [ 12 ]

التثبيط المباشر لتجمع ألفا-سينوكلين

بالإضافة إلى تثبيط ROCK، فقد ثبت أن فاسوديل يُعدِّل بشكل مباشر تجمُّع بروتين ألفا-سينوكلين ، سواء في المختبر أو في النماذج الخلوية للأمراض التنكسية العصبية. [ 15 ] يُعدّ تجمُّع بروتين ألفا-سينوكلين سمةً رئيسيةً لمرض باركنسون ، وقد لوحظ أيضًا في أمراض تنكسية عصبية أخرى. وقد أظهرت الدراسات أن التفاعلات الفيزيائية بين بروتين ألفا-سينوكلين وفاسوديل تحدث عندما يكون بروتين ألفا-سينوكلين في حالة اضطراب بنيوي ، مما يضع فاسوديل ضمن عدد قليل من الجزيئات الشبيهة بالأدوية التي تتفاعل مباشرةً مع البروتينات المضطربة بنيويًا. [ 16 ]

انظر أيضاً

  • ريباسوديل ، وهو مشتق من فاسوديل، يستخدم لعلاج الجلوكوما وارتفاع ضغط العين

مراجع

  1. ↑ «اكتشاف دواء قد يقلل من خطر الإصابة بمرض الزهايمر» . ساينس ديلي .
  2. ↑ شيبويا م، سوزوكي ي (سبتمبر 1993). "[علاج التشنج الوعائي الدماغي بواسطة مثبط بروتين كيناز AT 877]". نو تو شينكي - الدماغ والعصب (باللغة اليابانية). 45 (9): 819-24 . PMID 8217408 . 
  3. ↑ دوغريل إس إيه (سبتمبر 2005). "مثبطات رو-كيناز تُظهر نتائج واعدة في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 14 (9): 1157-1159 . doi : 10.1517/13543784.14.9.1157 . PMID 16144499. S2CID 35237787 .  
  4. ↑ هوينتلمان إم جيه، ستيفان دي إيه، تالبوم جيه، كورنيفو جيه جيه، ريمان دي إم، جيربر جيه دي، بارنز سي إيه، ألكسندر جي إي، ريمان إي إم، بيمونتي-نيلسون إتش إيه (فبراير 2009). "تحسين التعلم والذاكرة العاملة عن طريق توصيل مثبط ROCK إلى الأطراف" . علم الأعصاب السلوكي . 123 (1): 218-223 . doi : 10.1037/a0014260 . PMC 2701389. PMID 19170447 .  
  5. ↑ كومار م، بانسال ن (أكتوبر 2018). "يُحسّن هيدروكلوريد فاسوديل من قصور الذاكرة في نموذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر المُستحث بالستربتوزوتوسين: دور كيناز PI3، وeNOS، وNFκB". أبحاث الدماغ السلوكية . 351 : 4-16 . doi : 10.1016/j.bbr.2018.05.024 . PMID 29807069. S2CID 44121036 .  
  6. ↑ سونغ إكس، هي آر، هان دبليو، لي تي، شي إل، تشنغ إل، وآخرون . (أبريل 2019). " التأثيرات الوقائية لمثبط ROCK فاسوديل ضد الخلل الإدراكي التالي لحالة الصرع المستمرة في ذكور الجرذان". مجلة أبحاث علم الأعصاب . 97 (4): 506-519 . doi : 10.1002/jnr.24355 . PMID 30421453. S2CID 53289377 .   
  7. ↑ تشاو جيه، تشو دي، غو جيه، رين زد، تشو إل، وانغ إس، وآخرون . (سبتمبر 2006). "تأثير هيدروكلوريد فاسوديل، وهو مثبط لبروتين كيناز، على التشنج الوعائي الدماغي وأعراض نقص التروية الدماغية المتأخرة بعد نزف تحت العنكبوتية الناتج عن تمدد الأوعية الدموية" . مجلة علم الأعصاب الطبي الجراحي . 46 (9): 421-428 . doi : 10.2176/nmc.46.421 . PMID 16998274 .  
  8. ↑ جاكوبسون إس (18 فبراير 2021). "شركة وولسي للأدوية تخرج من وضع التخفي لتعلن عن تسجيل مرضى في دراستين جديدتين حول الجهاز العصبي المركزي" . بزنس واير .
  9. 1 2 ناجومو إتش، ساساكي واي، أونو واي، أوكاموتو إتش، سيتو إم، تاكووا واي (يناير 2000). "مثبط Rho كيناز HA-1077 يمنع تثبيط فوسفاتيز الميوسين بوساطة Rho في خلايا العضلات الملساء" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. فسيولوجيا الخلية . 278 (1): ج57-65. دوى : 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57 . بميد 10644512 . S2CID 1158687 .  
  10. ↑ أوكارانزا إم بي، ريفيرا بي، نوفوا يو، بينتو إم، غونزاليس إل، تشيونغ إم، لافانديرو إس، جليل جيه إي (أبريل 2011). "تثبيط كيناز رو يُنشّط محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المتماثل-أنجيوتنسين-(1-9) في ارتفاع ضغط الدم التجريبي". مجلة ارتفاع ضغط الدم . 29 (4): 706-15 . doi : 10.1097/HJH.0b013e3283440665 . hdl : 10533/134321 . PMID 21330937. S2CID 205630605 .  
  11. ↑ تاكيموتو م، صن ج، هيروكي ج، شيموكاوا ه، لياو جيه كيه (يوليو 2002). "إنزيم رو-كيناز يُحفز انخفاض مستوى إنزيم أكسيد النيتريك البطاني الناتج عن نقص الأكسجين" . سيركوليشن . 106 (1): 57-62 . doi : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . PMID 12093770 . 
  12. 1 2 ليو إيه جيه، لينغ إف، وانغ دي، وانغ كيو، لو إكس دي، ليو واي إل (أكتوبر 2011). "يُثبِّط فاسوديل تكاثر خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي البشري المُحفَّز بعامل نمو مشتق من الصفائح الدموية عن طريق زيادة تنظيم p27kip¹ عبر مسار إشارات ERK". المجلة الطبية الصينية . 124 (19): 3098-104 . PMID 22040563 . 
  13. ↑ ديلماس سي، مانينتي إس، بودجلال إيه، بيسونو سي، إيشين إيه، داربون جيه إم (سبتمبر 2001). "تنشيط بروتين كيناز p42/p44 المنشط بالميتوجين يحفز تحلل p27Kip1 بشكل مستقل عن CDK2/سيكلين E في خلايا NIH 3T3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (37): 34958-65 . doi : 10.1074/jbc.m101714200 . PMID 11418594 . 
  14. ↑ فوتي، ب. و.، ورودمان، د. م. (مارس 2003). "يمكن أن يتسبب الميفاستاتين في توقف دورة الخلية في المرحلة G1 ويحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي عبر مسار مستقل عن p27Kip1" . مجلة أبحاث الدورة الدموية . 92 (5): 501-509 . doi : 10.1161/01.RES.0000061180.03813.0F . PMID 12600884 . 
  15. ^ Tatenhorst L، Eckermann K، Dambeck V، Fonseca-Ornelas L، Walle H، Lopes da Fonseca T، Koch JC، Becker S، Tönges L، Bähr M، Outeiro TF، Zweckstetter M، Lingor P (22 أبريل 2016). "Fasudil يخفف تراكم α-synuclein في نماذج مرض باركنسون" . اكتا نيوروباثول. مشترك . 4 (39) 39. دوى : 10.1186/s40478-016-0310-y . بمك 4840958 . بميد 27101974 .  
  16. ↑ روبوستيلي ب، إيبانيز دي أوباكوا أ، كامبل بيزات س، جيوردانيتو ف، بيكر س، زويكستيتر م، بان أ.س، شو د.إ (2022). "الأساس الجزيئي لارتباط الجزيئات الصغيرة ببروتين ألفا-سينوكلين" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 144 (6): 2501-2510 . Bibcode : 2022JAChS.144.2501R . bioRxiv 10.1101/2021.01.22.426549 . doi : 10.1021 / jacs.1c07591 . PMC 8855421. PMID 35130691 .