اكتشاف العملاء المحتملين باستخدام التجزئة

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ اكتشاف المركبات الرائدة القائم على التجزئة ( FBLD )، والمعروف أيضًا باسم اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة ( FBDD )، طريقةً تُستخدم لإيجاد المركبات الرائدة كجزء من عملية اكتشاف الأدوية . التجزئة هي جزيئات عضوية صغيرة الحجم ومنخفضة الوزن الجزيئي. [ 1 ] تعتمد هذه الطريقة على تحديد التجزئة الكيميائية الصغيرة، التي قد ترتبط بشكل ضعيف بالهدف البيولوجي ، ثم تنميتها أو دمجها لإنتاج مركب رائد ذي ألفة أعلى. يمكن مقارنة FBLD بالفحص عالي الإنتاجية (HTS). في HTS، تُستخدم مكتبات تضم ملايين المركبات، بأوزان جزيئية تقارب 100 ميكروغرام.يتم فحص المركبات ذات الوزن الجزيئي 500 دالتون  ، ويتم البحث عن تقارب ارتباط نانومولي. في المقابل، في المرحلة المبكرة من تصميم الأدوية القائم على التركيب (FBLD)، يمكن فحص مكتبات تضم بضعة آلاف من المركبات ذات أوزان جزيئية تقارب 200 دالتون، ويمكن اعتبار تقارب الارتباط بالمليمول مفيدًا. [ 2 ] يُعد تصميم الأدوية القائم على التركيب (FBLD) تقنية تُستخدم في الأبحاث لاكتشاف مثبطات جديدة فعالة . [ 1 ] يمكن أن تساعد هذه المنهجية في تصميم أدوية متعددة الأهداف لأمراض متعددة. يعتمد نهج المثبط متعدد الأهداف على تصميم مثبط لأهداف متعددة. يفتح هذا النوع من تصميم الأدوية آفاقًا جديدة متعددة التأثيرات الدوائية لاكتشاف علاجات مبتكرة وفعالة. تُظهر الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون، من بين أمراض أخرى، مسببات مرضية معقدة. تُعد المثبطات متعددة الأهداف أكثر ملاءمة لمعالجة تعقيد مرض الزهايمر، وقد توفر أدوية جديدة للسيطرة على الطبيعة متعددة العوامل لهذا المرض، مما يوقف تطوره. [ 3 ]

تصميم المكتبة

قياسًا على قاعدة الخمسة ، اقتُرح أن تتبع الأجزاء المثالية "قاعدة الثلاثة" ( الوزن الجزيئي < 300، ClogP < 3، عدد مانحي ومستقبلي الروابط الهيدروجينية < 3، وعدد الروابط القابلة للدوران < 3). [ 4 ] ولأن هذه الأجزاء تتمتع بألفة منخفضة نسبيًا لأهدافها، يجب أن تتمتع بذوبانية عالية في الماء حتى يمكن فحصها بتراكيز أعلى.

فحص المكتبة وتحديد كميتها

في مجال اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة، تشكل قوة ارتباط هذه التجزئة المنخفضة تحديات كبيرة في عملية الفحص. وقد تم تطبيق العديد من التقنيات الفيزيائية الحيوية لمعالجة هذه المشكلة. على وجه الخصوص، تُستخدم طرق الرنين المغناطيسي النووي (NMR) التي تراقب الربيطة مثل مراقبة الربيطة المائية عبر مطيافية التدرج (waterLOGSY)، [ 5 ] ومطيافية فرق نقل التشبع (STD-NMR)، ومطيافية الرنين المغناطيسي النووي 19F ومطيافية تأثير أوفرهاوزر بين الربائط (ILOE)، [ 6 ] [ 7 ] وطرق الرنين المغناطيسي النووي التي تراقب البروتين مثل التماسك الكمي الأحادي غير المتجانس 1H - 15N (HSQC) الذي يستخدم البروتينات الموسومة بالنظائر ، [ 8 ] ورنين البلازمون السطحي (SPR)، [ 9 ] ومعايرة السعرات الحرارية متساوية الحرارة (ITC) [ 10 ] والترحيل الحراري على نطاق صغير (MST) [ 11 ] بشكل روتيني لفحص الربائط ولتحديد كمية ألفة ارتباط الشظايا بالبروتين المستهدف. في خطوط حزم الأشعة السينية الحديثة المستخدمة في علم البلورات السنكروترونية، يمكن الحصول على عدة مئات من مجموعات البيانات الخاصة بالبنى البلورية لمركبات البروتين-الرابط خلال 24 ساعة. تتيح هذه التقنية فحص الشظايا البلورية ، أي استخدام علم البلورات بالأشعة السينية مباشرةً في خطوة فحص الشظايا. [ 12 ]

بمجرد تحديد جزء (أو مجموعة أجزاء)، تُستخدم تقنية علم البلورات بالأشعة السينية للبروتينات للحصول على نماذج هيكلية لمركبات البروتين مع الجزء (أو الأجزاء) . [ 13 ] [ 14 ] ويمكن استخدام هذه المعلومات لتوجيه عملية التخليق العضوي لروابط البروتين عالية الألفة ومثبطات الإنزيمات. [ 15 ]

مزايا تفوق المكتبات التقليدية

تتعدد مزايا فحص المكتبات القائمة على أجزاء ذات وزن جزيئي منخفض مقارنةً بالمكتبات الكيميائية التقليدية ذات الوزن الجزيئي العالي. [ 16 ] وتشمل هذه المزايا ما يلي:

  • تُعدّ الروابط الهيدروجينية أكثر فعالية في تعزيز الألفة ( الارتباط المدفوع حراريًا ). ومن الأسهل عمومًا زيادة الألفة بإضافة مجموعات كارهة للماء (الارتباط المدفوع إنتروبيًا )؛ إذ يزيد البدء برابط محب للماء من احتمالية ألا يكون الرابط الأمثل النهائي كارهًا للماء بشكل مفرط (log P < 5).
  • كفاءة أعلى للرابط بحيث يكون الرابط الأمثل النهائي على الأرجح منخفضًا نسبيًا في الوزن الجزيئي (MW < 500).
  • بما أنه من الناحية النظرية يمكن دمج اثنين إلى ثلاثة أجزاء لتشكيل ربيطة محسنة، فإن فحص مكتبة أجزاء من N مركبات يعادل فحص N 2 - N 3 مركبات في مكتبة تقليدية.
  • من غير المرجح أن تحتوي الأجزاء على مجموعات حجب فراغية تتداخل مع تفاعل الربيطة-البروتين المواتي، مما يزيد من الميزة التجميعية لمكتبة الأجزاء بشكل أكبر.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 برايس إيه جيه، هوارد إس، كونس بي دي (نوفمبر 2017). "اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة وتطبيقه على أهداف دوائية صعبة". مقالات في الكيمياء الحيوية . 61 (5): 475-484 . doi : 10.1042/EBC20170029 . PMID 29118094 . 
  2. ↑ تونج، ب. أ.، وباركر، م. هـ. (2011). "تصميم مكتبة متنوعة عالية الجودة لفحص تصميم الأدوية القائم على التجزئة باستخدام علم البلورات". تصميم الأدوية القائم على التجزئة - الأدوات والأساليب العملية والأمثلة . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 493. الصفحات 3-20 . doi : 10.1016/B978-0-12-381274-2.00001-7 . ISBN   978-0-12-381274-2PMID 21371585​​ 
  3. ↑ غاراغاني س، خياميان ت، إبراهيمي م (أكتوبر 2013). "تصميم مثبطات جديدة لإنزيمات أستيل كولين إستراز (AChE) وإنزيمات SSAO/VAP-1 باستخدام أجزاء متعددة الأهداف". مجلة الكيمياء القياسية . 27 (10): 297-305 . doi : 10.1002/cem.2556 . S2CID 86409773 . 
  4. ↑ كونغريف م، كار ر، موراي س، جوتي هـ (أكتوبر 2003). "قاعدة الثلاثة لاكتشاف المركبات الرائدة القائمة على التجزئة؟". اكتشاف الأدوية اليوم . 8 (19): 876-7 . doi : 10.1016/S1359-6446(03)02831-9 . PMID 14554012 . 
  5. ↑ لانغ، ستيوارت؛ فليتشر، دانيال أ.؛ بيتي، آلان بيير؛ لويز، نيكولا؛ فايف، بول؛ زوكوتو، فابيو؛ بورتر، ديفيد؛ هوب، أنتوني؛ بيلاني، فيونا؛ كير، كاترينا؛ ماكنزي، كلير ج.؛ وايت، بول ج.؛ غراي، ديفيد و. (2024). "تطبيق منصة فحص شظايا الرنين النووي المغناطيسي/علم البلورات لتقييم واكتشاف شظايا ربط جديدة لبروتين CA لفيروس نقص المناعة البشرية بسرعة" . ChemMedChem . 19 (13) e202400025. doi : 10.1002/cmdc.202400025 . ISSN 1860-7187 . PMID 38581280 .  
  6. ↑ ما ر، وانغ ب، وو ج، روان ك (يوليو 2016). "عملية اكتشاف المركبات الرائدة القائمة على التجزئة - منظور من الرنين المغناطيسي النووي" . مجلة Molecules . 21 (7): 854. doi : 10.3390/molecules21070854 . PMC 6273320. PMID 27438813 .  
  7. ↑ نورتون آر إس، ليونغ إي دبليو، تشاندراشيكاران آي آر، ماكرايلد سي إيه (يوليو 2016). "تطبيقات الرنين النووي المغناطيسي للفلور-19 في اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة" . مجلة Molecules . 21 (7): 860. doi : 10.3390/molecules21070860 . PMC 6273323. PMID 27438818 .  
  8. ↑ هارنر إم جيه، فرانك إيه أو، فيسيك إس دبليو (يونيو 2013). "اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي" . مجلة الرنين النووي المغناطيسي الجزيئي الحيوي . 56 ( 2): 65-75 . doi : 10.1007/s10858-013-9740-z . PMC 3699969. PMID 23686385 .  
  9. ↑ نيومان تي، يونكر إتش دي، شميدت كيه، سيكول آر (أغسطس 2007). "فحص الشظايا باستخدام تقنية رنين البلازمون السطحي: المزايا والتطبيقات". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 7 (16): 1630-1642 . doi : 10.2174/156802607782341073 . PMID 17979772. S2CID 17637118 .  
  10. ↑ سيلفستر، إتش إل، بلونديل، تي إل، أبيل، سي، سيولي، إيه (أغسطس 2013). "نهج بيوفيزيائي متكامل لفحص وتوثيق الشظايا لاكتشاف المركبات الرائدة القائمة على الشظايا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (32): 12984-12989 . Bibcode : 2013PNAS..11012984S . doi : 10.1073/pnas.1304045110 . PMC 3740835. PMID 23872845 .  
  11. ↑ كوليتي أ، كامبونيسكي ف، ألبيني إ، غريكو ف أ، مايوني ف، كوستودي س، وآخرون . (ديسمبر 2017). "نهج قائم على التجزئة لتحديد الوحدات البنائية لمثبط IDO1" . المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 141 : 169-177 . doi : 10.1016/j.ejmech.2017.09.044 . PMID 29031064 .  
  12. ↑ باتيل د، باومان جيه دي، أرنولد إي (أغسطس 2014). "مزايا فحص الشظايا البلورية: رؤى وظيفية وآلية من منصة قوية لاكتشاف الأدوية بكفاءة" . التقدم في الفيزياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 116 ( 2-3 ): 92-100 . doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2014.08.004 . PMC 4501029. PMID 25117499 .  
  13. ↑ كالياندرو ر، بيلفيسو د.ب، أريستا ب.م، دي كانديا م، ألتوماري س.د (يونيو 2013). "علم البلورات البروتينية وتصميم الأدوية القائم على التجزئة". مجلة الكيمياء الطبية المستقبلية . 5 (10): 1121-1140 . doi : 10.4155/fmc.13.84 . PMID 23795969 . 
  14. ↑ تشيلينغاريان ز، ين ز، أوكلي إيه جيه (أكتوبر 2012). "الفحص القائم على التجزئة باستخدام علم البلورات البروتينية: النجاحات والمزالق" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية 13 ( 10): 12857-79 . doi : 10.3390/ijms131012857 . PMC 3497300. PMID 23202926 .  
  15. ↑ دي كلو جي إي، بيلي دي، لورز آر، دي إيش آي جيه (يوليو 2009). "تحويل الأجزاء إلى مرشحين: الصغير يصبح كبيرًا في الكيمياء الطبية". اكتشاف الأدوية اليوم . 14 ( 13-14 ): 630-646 . doi : 10.1016/j.drudis.2009.03.009 . PMID 19443265 . 
  16. ↑ إرلانسون، د. أ.، ماكدويل ، ر. س.، أوبراين، ت. (يوليو 2004). "اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة". مجلة الكيمياء الطبية . 47 (14): 3463-3482 . doi : 10.1021/jm040031v . PMID 15214773. S2CID 15138472 .  

للمزيد من القراءة

  • فولكرز جي، جانكي دبليو، إرلانسون دي إيه، مانولد آر، كوبيني إتش (2006). مناهج قائمة على التجزئة في اكتشاف الأدوية (الأساليب والمبادئ في الكيمياء الطبية) . فاينهايم: وايلي-في سي إتش. ISBN 978-3-527-31291-7.
  • إيفرتس إس (2008-07-21). "قطعة قطعة". أخبار الهندسة الكيميائية . 86 (29): 15-23 . doi : 10.1021/cen-v086n029.p015 .
  • كو إل سي (2011). تصميم الأدوية القائم على التجزئة، المجلد 493: الأدوات والأساليب العملية والأمثلة (أساليب في علم الإنزيمات) . بوسطن: أكاديميك برس. ISBN 978-0-12-381274-2.
  • إرلانسون، د. أ. (يونيو 2011). "مقدمة في اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة". اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة وعلم البلورات بالأشعة السينية . مواضيع في الكيمياء الحالية. المجلد  317. الصفحات 1-32 . doi : 10.1007/128_2011_180 . ISBN  978-3-642-27539-5PMID 21695633​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  • إدوارد زارتلر؛ مايكل شابيرو (2008). اكتشاف الأدوية القائم على التجزئة: منهج عملي . وايلي.