هيبسيدين

الهيبسيدين هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين HAMP . يُعد الهيبسيدين منظمًا رئيسيًا لدخول الحديد إلى الدورة الدموية في الثدييات. ^{[ 6 ]}

في الحالات التي يرتفع فيها مستوى الهيبسيدين بشكل غير طبيعي، كالالتهابات ، ينخفض ​​مستوى الحديد في الدم نتيجةً لاحتجاز الحديد داخل الخلايا البلعمية وخلايا الكبد ، وانخفاض امتصاصه في الأمعاء. ويؤدي هذا عادةً إلى فقر الدم بسبب عدم كفاية كمية الحديد المتاحة في مصل الدم لتكوين خلايا الدم الحمراء . أما عندما ينخفض ​​مستوى الهيبسيدين بشكل غير طبيعي، كما في داء ترسب الأصبغة الدموية ، فيحدث فرط في الحديد نتيجةً لزيادة تدفق الحديد من المخازن عبر بروتين الفيروبورتين ، وزيادة امتصاصه في الأمعاء.

يُصنّع الهيبسيدين مبدئيًا على هيئة طليعة هرمون (بريبروهيبسيدين) مكونة من 84 حمضًا أمينيًا، تخضع لسلسلة من الانقسامات لتكوين الهرمون الناضج والنشط. يؤدي الانقسام الأول بواسطة ببتيداز الإشارة إلى إزالة ببتيد الإشارة الطرفي N المكون من 24 حمضًا أمينيًا ، مُنتجًا بروهيبسيدين مكونًا من 60 حمضًا أمينيًا. بعد ذلك، يقوم كل من إنزيم فورين -لايك كونفيرتاز ^{[ 7 ]} وإنزيم ألفا-1 أنتيتريبسين ^{[ 8 ]} بفصل البروهيبسيدين لإزالة منطقة أولية مكونة من 35 حمضًا أمينيًا، مما ينتج عنه الهيبسيدين الناضج والنشط بيولوجيًا والمكون من 25 حمضًا أمينيًا. توجد أيضًا نظائر أقصر من الهيبسيدين، تتكون من 20 و22 حمضًا أمينيًا، ذات نشاط تنظيمي ضئيل للحديد. الأحماض الأمينية التسعة الطرفية N فقط هي الضرورية للنشاط البيولوجي للهيبسيدين، وتحديدًا قدرته على الارتباط بالفيروبورتين وتنظيم استقلاب الحديد.

بنيويًا، الهيبسيدين عبارة عن عديد ببتيد مطوي بإحكام، يحتوي على 32% من بنية الصفائح بيتا، وبنية ثالثية على شكل دبوس شعر، مستقرة بأربع روابط ثنائية الكبريتيد بين ثمانية بقايا سيستين (بنية أساسية). تم توضيح بنية الهيبسيدين باستخدام الرنين المغناطيسي النووي في المحلول، ^{[ 9 ]} مما كشف أنه يتحول بين شكلين بنيويين عند درجات حرارة مختلفة. أكد تحليل الأشعة السينية لبلورة مشتركة مع Fab بنية مشابهة لبنية الرنين المغناطيسي النووي عند درجة الحرارة العالية. ^{[ 10 ]}

الهيبسيدين مُنظِّمٌ لعملية استقلاب الحديد. فهو يُثبِّط نقل الحديد عن طريق الارتباط بقناة تصدير الحديد، الفيروبورتين ، الموجودة في الغشاء البلازمي القاعدي الجانبي لخلايا الأمعاء والغشاء البلازمي للخلايا الشبكية البطانية ( البلعميات )، مما يؤدي في النهاية إلى تحلل الفيروبورتين في الليزوزومات . ^{[ 11 ] [ 12 ]} وقد ثبت أن الهيبسيدين قادر على الارتباط بالتجويف المركزي للفيروبورتين، وبالتالي يمنع تصدير الحديد من الخلية. وهذا يُشير إلى أن الهيبسيدين قادر على تنظيم تصدير الحديد بشكل مستقل عن عملية البلعمة الخلوية واليوبيكويتين للفيروبورتين ، وبالتالي فهو قابل للتحفيز والعكس بسرعة. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في الخلايا المعوية، يمنع هذا انتقال الحديد إلى الجهاز البابي الكبدي ، مما يقلل من امتصاص الحديد الغذائي. في البلاعم، يؤدي تثبيط الفيروبورتين إلى تخزين الحديد داخل الخلية. يُعزى انخفاض توافر الحديد الملاحظ في فقر الدم الناتج عن الالتهابات المزمنة، مثل الفشل الكلوي ، جزئيًا إلى زيادة نشاط الهيبسيدين ؛ وقد يفسر هذا سبب عدم استجابة مرضى الفشل الكلوي في مراحله النهائية للعلاج ببدائل الحديد عن طريق الفم. ^{[ 15 ]}

أي طفرة من بين عدة طفرات في جين الهيبسيدين ستؤدي إلى داء ترسب الأصبغة الدموية لدى اليافعين . وتُعزى غالبية حالات هذا الداء إلى طفرات في جين الهيموجوفيلين . ^{[ 16 ]} كما يمكن أن تُسبب الطفرات في جين TMPRSS6 فقر الدم نتيجة خلل في تنظيم الهيبسيدين. ^{[ 17 ]}

يتمتع الهيبسيدين بنشاط مضاد للميكروبات قوي ضد سلالة الإشريكية القولونية ML35P والنيسرية الرمادية ، ونشاط مضاد للميكروبات أضعف ضد المكورات العنقودية البشروية والمكورات العنقودية الذهبية والعقدية اللاكتية . كما أنه فعال ضد فطر المبيضات البيضاء ، ولكنه غير فعال ضد الزائفة الزنجارية . ^{[ 18 ]}

يخضع إنتاج الهيبسيدين (تخليقه) وإفرازه من الكبد لسيطرة مخزون الحديد، والالتهاب (حيث يُعد الهيبسيدين أحد بروتينات الطور الحاد )، ونقص الأكسجين ، وإنتاج خلايا الدم الحمراء ( تكوين الكريات الحمراء ). ^{[ 19 ]} استجابةً لمخزون الحديد الوفير، يُحفز إنتاج البروتين المورفوجيني العظمي (BMP)، الذي يرتبط بمستقبلات على خلايا الكبد ويحفز التعبير عن الهيبسيدين عبر مسار SMAD . ^{[ 20 ]} يؤدي الالتهاب إلى زيادة إنتاج الهيبسيدين عن طريق إطلاق جزيء الإشارة إنترلوكين-6 (IL-6) ، الذي يرتبط بمستقبل ويزيد من تنظيم جين HAMP عبر مسار JAK/STAT . ^{[ 20 ]} يُثبّط نقص الأكسجين إنتاج الهيبسيدين عبر إنتاج عامل النسخ المُحفَّز بنقص الأكسجين (HIF)، الذي يتحلل في الظروف الطبيعية بواسطة بروتين فون هيبل-لينداو (VHL) وإنزيم بروليل ديهيدروجينيز (PHD). مع ذلك، عند حدوث نقص الأكسجين، يُعطَّل إنزيم PHD، مما يسمح لـ HIF بتثبيط إنتاج الهيبسيدين. كما يُقلل تكوين الكريات الحمراء من إنتاج الهيبسيدين عبر إنتاج الإريثروبويتين (EPO)، الذي ثبت أنه يُثبّط إنتاج الهيبسيدين. ^{[ 20 ]}

يرتبط فقر الدم الحاد بانخفاض مستويات الهيبسيدين، حتى في وجود الالتهاب. ^{[ 21 ]} وقد تم تحديد الإريثرون ، الذي يُنتج في خلايا الدم الحمراء ( الأرومات الحمراء )، على أنه يثبط الهيبسيدين، مما يوفر المزيد من الحديد لتخليق الهيموجلوبين في حالات مثل تكوين خلايا الدم الحمراء تحت الضغط. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

أظهرت الدراسات أن فيتامين د يقلل من مستوى الهيبسيدين، سواء في نماذج الخلايا التي تدرس عملية النسخ أو عند إعطائه بجرعات كبيرة للمتطوعين. وقد يتطلب الأداء الأمثل للهيبسيدين مستويات كافية من فيتامين د في الدم. ^{[ 24 ]}

تم الإبلاغ عن الهيبسيدين وتسميته لأول مرة في يناير 1998، ^{[ 18 ]} بعد ملاحظة إنتاجه في الكبد وامتلاكه خصائص مبيدة للبكتيريا. نُشرت أوصاف تفصيلية له في الفترة 2000-2001. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} على الرغم من أنه يُصنّع بشكل أساسي في الكبد، إلا أنه يُصنّع بكميات أقل في أنسجة أخرى مثل الخلايا الدهنية . ^{[ 28 ]}

اكتُشف الهيبسيدين لأول مرة في بول الإنسان ومصل الدم . ^{[ 29 ]} بعد هذا الاكتشاف بفترة وجيزة، لاحظ الباحثون أن إنتاج الهيبسيدين في الفئران يزداد في حالات فرط الحديد والالتهاب. وقد نفقت الفئران المعدلة وراثيًا لزيادة إنتاج الهيبسيدين بعد ولادتها بفترة وجيزة نتيجة نقص حاد في الحديد، مما يشير مجددًا إلى أن الهيبسيدين يلعب دورًا محوريًا وليس ثانويًا في تنظيم الحديد.

جاء أول دليل يربط بين الهيبسيدين والحالة السريرية المعروفة باسم فقر الدم الالتهابي من مختبر نانسي أندروز في بوسطن، عندما فحص الباحثون أنسجة مريضين مصابين بأورام كبدية مصحوبة بفقر دم صغير الكريات حاد لم يستجب لمكملات الحديد . وبدا أن نسيج الورم يُفرط في إنتاج الهيبسيدين، ويحتوي على كميات كبيرة من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص به. وقد أدى استئصال الأورام جراحيًا إلى شفاء فقر الدم.

تشير هذه الاكتشافات مجتمعة إلى أن الهيبسيدين ينظم امتصاص الحديد في الجسم.

توجد العديد من الأمراض التي يُسهم فيها عدم امتصاص الحديد بشكل كافٍ في نقص الحديد وفقر الدم الناتج عنه . يعتمد العلاج على مستويات الهيبسيدين الموجودة، إذ من غير المرجح أن يكون العلاج الفموي فعالاً إذا كان الهيبسيدين يعيق الامتصاص المعوي؛ في هذه الحالات، يكون العلاج بالحديد عن طريق الحقن مناسبًا. وقد وجدت الدراسات أن قياس الهيبسيدين يُساعد في تحديد العلاج الأمثل للمريض، ^{[ 30 ]} ولكن نظرًا لعدم توفره على نطاق واسع، يُستخدم البروتين المتفاعل C (CRP) كمؤشر بديل.

قد يؤدي استهلاك الكحول المزمن إلى تراكم الحديد الزائد في الكبد، مما قد يُسهم في الإصابة بمرض الكبد الكحولي . وقد يزيد استهلاك الكحول المزمن من تراكم الحديد عن طريق تثبيط التعبير الجيني للهيبسيدين . ويبدو أن الآليات الرئيسية تتمثل في زيادة الإجهاد التأكسدي من خلال مستقلبه الأسيتالدهيد ، وتثبيط إطلاق الإنترلوكين 6 (IL-6) من البلاعم ؛ إذ يُقلل كل من هذين الإجراءين من التعبير عن عامل النسخ C/EBPα ونشاط ارتباطه بالحمض النووي ، والذي من شأنه أن يُحفز التعبير عن الهيبسيدين. ^{[ 31 ]}

يُعدّ الثلاسيميا بيتا أحد أكثر أنواع فقر الدم الخلقي شيوعًا ، وينتج عن فشل جزئي أو كامل في تصنيع بيتا غلوبين ، وهو أحد مكونات الهيموغلوبين . ويُعتبر فرط امتصاص الحديد من أبرز سمات الثلاسيميا بيتا، وقد يؤدي إلى اعتلالات شديدة ووفيات. وتشير التحليلات المتسلسلة لفئران مصابة بالثلاسيميا بيتا إلى انخفاض مستويات الهيموغلوبين مع مرور الوقت، بينما يزداد تركيز الحديد في الكبد والطحال والكليتين بشكل ملحوظ . ويرتبط فرط الحديد بانخفاض مستويات الهيبسيدين، إذ يعاني مرضى الثلاسيميا بيتا أيضًا من انخفاض مستويات الهيبسيدين. وقد دفعت هذه الملاحظات الباحثين إلى افتراض أن كمية الحديد الممتصة في الثلاسيميا بيتا تفوق ما هو مطلوب لتكوين خلايا الدم الحمراء . يؤدي رفع مستوى الهيبسيدين في فئران الثلاسيميا بيتا إلى الحد من فرط الحديد، ويقلل أيضًا من تكوين الغلوبينات غير القابلة للذوبان والمرتبطة بالغشاء ، وأنواع الأكسجين التفاعلية، ويحسن من فقر الدم. ^{[ 32 ]} كما أظهرت الفئران التي ارتفع لديها مستوى الهيبسيدين زيادة في عمر خلايا الدم الحمراء ، وتحسنًا في تكوين الكريات الحمراء غير الفعال وتضخم الطحال ، وزيادة في مستويات الهيموغلوبين الكلي. بناءً على هذه البيانات، اقترح الباحثون أن العلاجات التي تزيد من مستويات الهيبسيدين أو تعمل كمحفزات له قد تساعد في علاج اضطراب امتصاص الحديد لدى الأفراد المصابين بالثلاسيميا بيتا والاضطرابات ذات الصلة. ^{[ 33 ]} في دراسات لاحقة أُجريت على الفئران، ^{[ 34 ]} اقتُرح أن الإريثرون هو العامل المسؤول عن تثبيط الهيبسيدين. لم يؤدِ تصحيح مستويات الهيبسيدين والحديد في هذه الفئران إلى تحسين فقر الدم لديها. ^{[ 34 ]}

• الهيبسيدين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• شركة إنترنسيك لايف ساينسز - مرفق أبحاث الهيبسيدين، شركة بيوآيرون
• Hepcidinanalysis.com - خدمة قياس الهيبسيدين: البحث العلمي، المرضى، والتجارب السريرية
• صفحة بنك بيانات البروتين
• متجر الببتيدات
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتوفرة في بنك بيانات البروتين (PDB) للهيبسيدين البشري