عامل الخلايا الجذعية

عامل الخلايا الجذعية (المعروف أيضًا باسم SCF ، أو ربيطة KIT ، أو KL ، أو عامل الصلب ) هو سيتوكين يرتبط بمستقبل c-KIT ( CD117 ). يتواجد SCF كبروتين غشائي أو بروتين ذائب . يلعب هذا السيتوكين دورًا هامًا في تكوين الدم (تكوين خلايا الدم)، وتكوين الحيوانات المنوية ، وتكوين الميلانين .

يوجد الجين المشفر لعامل الخلايا الجذعية (SCF) على الموضع Sl في الفئران وعلى الكروموسوم 12q22-12q24 في البشر. ^{[ 5 ]} تتكون الأشكال الذائبة والغشائية للبروتين من خلال التضفير البديل لنفس نسخة الحمض النووي الريبوزي (RNA). ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يحتوي الشكل الذائب من SCF على موقع انقسام بروتيني في الإكسون 6. يسمح الانقسام في هذا الموقع بتحرير الجزء خارج الخلوي من البروتين. أما الشكل الغشائي من SCF فيتكون عن طريق التضفير البديل الذي يستبعد الإكسون 6 (الشكل 1). يرتبط كلا شكلي SCF بـ c-KIT وهما نشطان بيولوجيًا.

يُنتَج عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) القابل للذوبان والغشائي بواسطة الخلايا الليفية والخلايا البطانية . يبلغ الوزن الجزيئي لعامل نمو الخلايا الجذعية القابل للذوبان 18.5 كيلو دالتون ، ويشكل ثنائيًا. ويُكتشف في مصل الدم البشري الطبيعي بتركيز 3.3 نانوغرام/مل. ^{[ 8 ]} 

يلعب عامل تحفيز الخلايا الجذعية (SCF) دورًا هامًا في تكوين الدم خلال التطور الجنيني. وتُعبر جميع المواقع التي يحدث فيها تكوين الدم، مثل كبد الجنين ونخاع العظم، عن SCF. تموت الفئران التي لا تُعبر عن SCF داخل الرحم نتيجة فقر دم حاد. كما تموت الفئران التي لا تُعبر عن مستقبل SCF (c-KIT) أيضًا نتيجة فقر الدم. ^{[ 9 ]} قد يعمل SCF كإشارات توجيهية توجه الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) إلى بيئتها الخاصة (البيئة الدقيقة التي تستقر فيها الخلية الجذعية)، ويلعب دورًا هامًا في الحفاظ على HSCs. يمكن أن تُسبب الطفرات النقطية غير المميتة في مستقبل c-KIT فقر الدم، وانخفاض الخصوبة، وانخفاض التصبغ. ^{[ 10 ]}

أثناء النمو، يلعب وجود عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) دورًا هامًا في تحديد موقع الخلايا الصبغية ، وهي الخلايا التي تُنتج الميلانين وتتحكم في التصبغ. في عملية تكوين الميلانين، تهاجر الخلايا الصبغية الأولية من العرف العصبي إلى مواقعها المناسبة في البشرة. تُعبر الخلايا الصبغية الأولية عن مستقبل KIT، ويُعتقد أن عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) يُوجه هذه الخلايا إلى مواقعها النهائية. كما يُنظم عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) بقاء وتكاثر الخلايا الصبغية المتمايزة تمامًا لدى البالغين. ^{[ 11 ]}

في عملية تكوين الحيوانات المنوية ، يُعبَّر عن جين c-KIT في الخلايا الجرثومية الأولية، والخلايا المنوية الأم، والبويضات الأولية. ^{[ 12 ]} كما يُعبَّر عنه في الخلايا الجرثومية الأولية للإناث. يُعبَّر عن عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) على طول المسارات التي تسلكها الخلايا الجرثومية للوصول إلى وجهتها النهائية في الجسم. كما يُعبَّر عنه في الوجهات النهائية لهذه الخلايا. وكما هو الحال في الخلايا الميلانينية، يُساعد هذا في توجيه الخلايا إلى مواقعها المناسبة في الجسم. ^{[ 9 ]}

يلعب عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) دورًا في تنظيم الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) في بيئة الخلايا الجذعية في نخاع العظم. وقد ثبت أن SCF يزيد من بقاء HSCs في المختبر، ويساهم في تجديدها الذاتي والحفاظ عليها في الجسم الحي. تُظهر HSCs في جميع مراحل نموها نفس مستويات مستقبل SCF ( c-KIT ). ^{[ 13 ]} تُعد الخلايا السدوية المحيطة بـ HSCs مكونًا من مكونات بيئة الخلايا الجذعية، وهي تُفرز عددًا من الروابط، بما في ذلك SCF.

في نخاع العظم، تتواجد الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية المكونة للدم بجوار الخلايا السدوية، مثل الخلايا الليفية والخلايا العظمية (الشكل 2). تحافظ هذه الخلايا الجذعية المكونة للدم على وجودها في بيئتها الخاصة من خلال الالتصاق ببروتينات المصفوفة خارج الخلوية وبالخلايا السدوية نفسها. وقد ثبت أن عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) يزيد من الالتصاق، وبالتالي قد يلعب دورًا كبيرًا في ضمان بقاء الخلايا الجذعية المكونة للدم في بيئتها الخاصة. ^{[ 9 ]}

نسبة ضئيلة من الخلايا الجذعية المكونة للدم تغادر نخاع العظم بانتظام لتنتقل إلى الدورة الدموية ثم تعود إلى موطنها في نخاع العظم. ^{[ 14 ]} يُعتقد أن تدرجات تركيز عامل تحفيز الخلايا الجذعية (SCF)، بالإضافة إلى الكيموكين SDF-1 ، تسمح للخلايا الجذعية المكونة للدم بالعودة إلى موطنها. ^{[ 15 ]}

في الفئران البالغة، يؤدي حقن الجسم المضاد ACK2 المضاد لـ KIT ، الذي يرتبط بمستقبل c-Kit ويعطله، إلى مشاكل خطيرة في تكوين الدم. ويتسبب ذلك في انخفاض ملحوظ في عدد الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) وغيرها من الخلايا السلفية المكونة للدم في نخاع العظم. ^{[ 16 ]} يشير هذا إلى أن عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) ومستقبل c-Kit يلعبان دورًا هامًا في وظيفة تكوين الدم في مرحلة البلوغ. كما يزيد SCF من بقاء العديد من الخلايا السلفية المكونة للدم، مثل الخلايا السلفية للخلايا النواءية ، في المختبر. ^{[ 17 ]} بالإضافة إلى ذلك، يعمل SCF مع السيتوكينات الأخرى لدعم نمو مستعمرات BFU-E وCFU-GM وCFU-GEMM4. وقد ثبت أيضًا أن الخلايا السلفية المكونة للدم تهاجر نحو تدرج تركيز أعلى من SCF في المختبر، مما يشير إلى أن SCF يشارك في انجذاب هذه الخلايا كيميائيًا.

تُعد الخلايا الجذعية المكونة للدم الجنينية أكثر حساسية لعامل تحفيز الخلايا الجذعية (SCF) من الخلايا الجذعية المكونة للدم لدى البالغين. في الواقع، تُعد الخلايا الجذعية المكونة للدم الجنينية في مزارع الخلايا أكثر حساسية لعامل تحفيز الخلايا الجذعية بست مرات من الخلايا الجذعية المكونة للدم لدى البالغين، وذلك بناءً على التركيز الذي يسمح بأقصى قدر من البقاء على قيد الحياة. ^{[ 18 ]}

الخلايا البدينة هي الخلايا المكونة للدم الوحيدة المتمايزة نهائيًا التي تُعبر عن مستقبل c-Kit. تعاني الفئران التي تحمل طفرات في جين SCF أو c-Kit من عيوب شديدة في إنتاج الخلايا البدينة، حيث يقل عددها عن 1% من المستويات الطبيعية. في المقابل، يؤدي حقن SCF إلى زيادة عدد الخلايا البدينة بالقرب من موضع الحقن بأكثر من 100 ضعف. إضافةً إلى ذلك، يُعزز SCF التصاق الخلايا البدينة وهجرتها وتكاثرها وبقائها. ^{[ 19 ]} كما يُعزز إطلاق الهيستامين والتريبتيز، وهما عنصران أساسيان في الاستجابة التحسسية.

يُعد وجود كلٍّ من عامل نمو الخلايا الجذعية (SCF) الذائب والغشائي ضروريًا لوظيفة تكوين الدم الطبيعية. ^{[ 6 ] [ 20 ]} تعاني الفئران التي تُنتج عامل نمو الخلايا الجذعية الذائب دون الغشائي من فقر الدم، والعقم، ونقص التصبغ. يشير هذا إلى أن عامل نمو الخلايا الجذعية الغشائي يؤدي دورًا خاصًا في الجسم الحي يختلف عن دور عامل نمو الخلايا الجذعية الذائب.

يرتبط عامل تحفيز الخلايا الجذعية (SCF) بمستقبل c-KIT (CD117)، وهو مستقبل كيناز التيروزين . ^{[ 21 ]} يُعبر عن c-KIT في الخلايا الجذعية المكونة للدم، والخلايا البدينة، والخلايا الصبغية، والخلايا الجرثومية. كما يُعبر عنه في الخلايا السلفية المكونة للدم، بما في ذلك الأرومات الحمراء، والأرومات النخاعية، والخلايا النواءية. مع ذلك، وباستثناء الخلايا البدينة، يتناقص التعبير مع نضوج هذه الخلايا المكونة للدم، ولا يكون c-KIT موجودًا عندما تكون هذه الخلايا متمايزة تمامًا (الشكل 3). يؤدي ارتباط SCF بـ c-KIT إلى تكوين ثنائي متجانس للمستقبل وفسفرته الذاتية عند بقايا التيروزين. يؤدي تنشيط c-KIT إلى تنشيط مسارات إشارات متعددة، بما في ذلك مسارات RAS/ERK، وPI3-Kinase، وSrc kinase، وJAK/STAT. ^{[ 21 ]}

يمكن استخدام عامل تحفيز الخلايا الجذعية (SCF) مع السيتوكينات الأخرى لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCs) والخلايا السلفية المكونة للدم. من شأن تكثير هذه الخلايا خارج الجسم أن يُسهم في تطوير عمليات زرع نخاع العظم ، حيث تُنقل الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى المريض لإعادة تكوين الدم. ^{[ 13 ]} إحدى مشكلات حقن عامل تحفيز الخلايا الجذعية لأغراض علاجية هي تنشيطه للخلايا البدينة. وقد ثبت أن حقن هذا العامل يُسبب أعراضًا شبيهة بالحساسية وتكاثر الخلايا البدينة والخلايا الصبغية. ^{[ 9 ]}

يؤدي الإفراط في التعبير عن عامل نمو الخلايا الجذعية عبر الغشاء في خلايا عضلة القلب إلى تعزيز هجرة الخلايا الجذعية وتحسين وظائف القلب وبقاء الحيوانات على قيد الحياة بعد احتشاء عضلة القلب. ^{[ 22 ]}

لقد ثبت أن عامل الخلايا الجذعية يتفاعل مع CD117 . ^{[ 23 ] [ 24 ]}

• عامل الخلايا الجذعية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• https://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - مسار KEGG: سلالة الخلايا المكونة للدم