لوباك

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ مُركّب تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطية ( LUBAC ) مُركّبًا مُتعدد البروتينات، وهو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز الوحيد المعروف القادر على ربط اليوبيكويتين بطريقة رأسية-ذيلية لتكوين سلاسل يوبيكويتين خطية (مرتبطة بـ M1) . يتكون هذا المُركّب حاليًا من ثلاثة بروتينات: إنزيم يوبيكويتين ليغاز 1 المؤكسد بالهيم IRP2 (HOIL-1)، والبروتين المُتفاعل مع HOIL-1 (HOIP)، والبروتين المُتفاعل مع نطاق RH المرتبط بـ Shank (SHARPIN). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] يُعدّ كل من HOIL-1 وHOIP من إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز، إلا أن نشاط ربط اليوبيكويتين الخطي المُحدد يتم بواسطة HOIP. [ 4 ] تُصبح الفئران التي تعاني من نقص في HOIP مميتة في المرحلة الجنينية. [ 5 ] تم الكشف عن حالتين من HOIP المُتحوّرة لدى البشر. ظهرت على هؤلاء المرضى أعراض الالتهاب الذاتي ونقص المناعة . [ 6 ] [ 7 ] يُعدّ بروتين HOIL-1 ضروريًا لتكوين واستقرار معقد LUBAC، كما يتضح من موت الأجنة في الفئران التي تعاني من نقص HOIL-1. [ 8 ] لوحظ مؤخرًا أن HOIL-1 قادر أيضًا على تحفيز تكوين روابط أوكسي إستر بين الطرف الكربوكسيلي لليوبيكويتين والسيرين/ثريونين في بروتين الركيزة في مسار إشارات TLR. [ 9 ] يُظهر بروتين SHARPIN تشابهًا كبيرًا في التسلسل مع HOIL-1، وهو مهم لاستقرار معقد LUBAC. تؤدي الطفرة النقطية التلقائية في جين Sharpin لدى الفئران إلى الإصابة بالتهاب الجلد التكاثري المزمن (cpdm). [ 10 ] [ 11 ] يرتبط كل من HOIL-1 وSHARPIN بمعقد HOIP من خلال نطاقهما الشبيه باليوبيكويتين (UBL). [ 1 ] [ 2 ] يُعدّ مركب LUBAC، الذي يتكون إما من HOIP-HOIL-1 أو HOIP-SHARPIN، فعالاً في المختبر ، إلا أن أعلى نشاط لهذا المركب لوحظ في وجود جميع مكوناته الثلاثة. [ 2 ]

يُعدِّل LUBAC مُركَّبات الإشارات التي تُفعِّل مسار NF-kB الكلاسيكي استجابةً لمُحفِّزات مُختلفة (مثل TNF وIL-1 وCD40L) عن طريق إضافة سلاسل بولي يوبيكويتين مُرتبطة بـ M1 إلى بروتينات الإشارة. [ 2 ] [ 12 ] بالإضافة إلى ذلك، فقد ثَبُتَ أن LUBAC يتفاعل مع PKC وNLRP3/ASC inflammasome . [ 13 ] [ 14 ]

تُعد إنزيمات إزالة اليوبيكويتين مثل OTULIN أو CYLD من مضادات LUBAC، حيث أن OTULIN هو إنزيم إزالة اليوبيكويتين الوحيد الذي يزيل روابط اليوبيكويتين المرتبطة بـ M1 بشكل حصري. [ 15 ]

تمت دراسة مكونات LUBAC على نطاق واسع في سياق إشارات TNF.

مراجع

  1. 1 2 كيريساكو، تاكايوشي؛ كامي، كيوكو؛ موراتا، شيجيو. كاتو، ميتشيكو؛ فوكوموتو، هيرومي؛ كاني، ماساتو؛ سانو، سويتشي؛ توكوناغا، فومينوري؛ تاناكا، كيجي؛ إيواي ، كازوهيرو (2006/10/18). "يقوم مجمع يوبيكويتين ليغاز بتجميع سلاسل بوليوبيكويتين خطية" . مجلة إمبو . 25 (20): 4877-4887 . دوى : 10.1038/sj.emboj.7601360 . ISSN 0261-4189 . بمك 1618115 . بميد 17006537 .   
  2. 1 2 3 4 جيرلاخ، بيورن؛ كوردير، ستيفاني م.؛ شموكل، آنا سي؛ إمريش، كريستوف هـ؛ ريزر، إيفا؛ هاس، توبياس L.؛ ويب، أندرو الأول. ريكارد، جيمس أ. أندرتون، هولي. وونغ، ويندي W.-L.؛ نشبور، أولي؛ جانجودا، لاهيرو؛ وارنكن، أوي؛ بورسيل، أنتوني دبليو؛ سيلك ، جون (مارس 2011). "التواجد الخطي يمنع الالتهاب وينظم الإشارات المناعية" . طبيعة . 471 (7340): 591-596 . دوى : 10.1038 / Nature09816 . ردمك 1476-4687 . بميد 21455173 . S2CID 4384869 .   
  3. ^ إيكيدا، فوميو؛ ديريبي، يوناثان ليسانو؛ سكانلاند، سيغريد إس؛ ستيغليتز، بنيامين. جرابي، كارولين؛ فرانز واتشيل، ميريتا؛ فان ويجك، سيورد جيه إل؛ جوسوامي، بانشالي؛ ناجي، فانجا؛ ترزيتش، يانوس؛ توكوناغا، فومينوري؛ أندروليداكي، أريادن؛ ناكاجاوا، توموكو؛ باسباراكيس، مانوليس؛ إيواي ، كازوهيرو (مارس 2011). "يشكل SHARPIN مجمع ليغاز يوبيكويتين خطيًا ينظم نشاط NF-κB وموت الخلايا المبرمج" . طبيعة . 471 (7340): 637-641 . دوى : 10.1038 / Nature09814 . ردمك 1476-4687 . PMC 3085511 . PMID 21455181 .   
  4. ↑ سميت، جوديث ج؛ مونتيفيراريو، دافيد؛ نورديرمير، سيلفي م؛ فان دايك، ويليم ج؛ فان دير ريدن، بيرت أ؛ سيكسما، تيتيا ك (2012-10-03). "إنزيم E3 ليغاز HOIP يُحدد تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطية من خلال نطاقه RING-IBR-RING وامتداد LDD الفريد: وحدة HOIP RBR-LDD تُحدد سلاسل اليوبيكويتين الخطية" . مجلة EMBO . 31 (19): 3833-3844 . doi : 10.1038/emboj.2012.217 . PMC 3463842. PMID 22863777 .  
  5. ^ بلتزر، نيفيس؛ ريزر، إيفا؛ تارابوريلي، لوسيا؛ درابر، بيتر. داردينغ، موريس. بيرنوت، باربرا؛ شيميزو، يوتاكا؛ سار، عايدة؛ درابيروفا، هيلينا؛ مونتينارو، أنطونيلا؛ مارتينيز باربيرا، خوان بيدرو؛ سيلك، جون. رودريجيز، تريستان أ؛ والتشاك ، هينينج (2014/10/09). "نقص HOIP يسبب الوفاة الجنينية بسبب موت الخلايا البطانية الشاذة بوساطة TNFR1" . تقارير الخلية . 9 (1): 153-165 . دوى : 10.1016/j.celrep.2014.08.066 . اتش دي ال : 10261/414972 . ISSN 2211-1247 . PMID 25284787 .  
  6. ↑ بويسون، برتراند؛ لابلانتين، إيمانويل؛ دوبس، كيري؛ كوبات، أوريلي؛ تارانتينو، نادين؛ هازن، ميليسا؛ ليدوف، هارت جي دبليو؛ هوبكنز، غريغوري؛ دو، ليكون؛ بلكادي، عزيز؛ شرابيه، مايا؛ إيتان، يوفال؛ بيكار، كابوسين؛ فورنيه، جان كريستوف؛ إيبل، هيرمان (2015-06-01). "نقص بروتين HOIP وLUBAC البشري يكمن وراء الالتهاب الذاتي، ونقص المناعة، وداء الأميلوبكتين، وتوسع الأوعية اللمفاوية" . مجلة الطب التجريبي . 212 (6): 939-951 . doi : 10.1084/jem.20141130 . ISSN 1540-9538 . PMC 4451137 . PMID 26008899 .   
  7. ^ أودا، هيروتسجو؛ بيك، ديفيد ب. كوهن، هاي صن؛ سامبايو مورا، ناتاليا؛ هوفمان، باتريشا؛ إيبارا، ماريا؛ ستودارد، جينيفر؛ تساي، وانشيا لي؛ جوتيريز كروز، جوستافو؛ غادينا، ماسيمو؛ روزنزويج، سيرجيو د.؛ كاستنر، دانيال L.؛ نوتارانجيلو، لويجي د.؛ أكسينتييفيتش ، إيفونا (2019-03-18). "الحالة الثانية من نقص HOIP توسع المظاهر السريرية وتحدد النص الالتهابي الذي ينظمه LUBAC" . الحدود في علم المناعة . 10 : 479. دوى : 10.3389/fimmu.2019.00479 . ردمك 1664-3224 . بمك 6431612 . PMID 30936877 .   
  8. ↑ بيلتزر، نيفيس؛ داردينغ، موريس؛ مونتينارو، أنطونيلا؛ درابر، بيتر؛ درابروفا، هيلينا؛ كوبكا، سيباستيان؛ ريزر، إيفا؛ فيشر، أماندا؛ هاتشينسون، كياران؛ تارابوريللي، لوسيا؛ هارتويغ، تورستن؛ لافونت، إيلودي؛ هاس، توبياس ل.؛ شيميزو، يوتاكا؛ بويرز، شارلوتا (مايو 2018). "يُعدّ LUBAC ضروريًا لتكوين الجنين من خلال منع موت الخلايا وتمكين تكوين الدم" . مجلة نيتشر . 557 (7703): 112-117 . doi : 10.1038/s41586-018-0064-8 . ISSN 1476-4687 . PMC 5947819 . PMID 29695863 .   
  9. ↑ كيلسال، إيان ر.؛ تشانغ، جياجين؛ نيبيل، أكسل؛ آرثر، ج. سيمون س.؛ كوهين، فيليب (2019-07-02). "إنزيم E3 ليغاز HOIL-1 يحفز تكوين رابطة إسترية بين اليوبيكويتين ومكونات المايدوسوم في خلايا الثدييات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 116 (27): 13293-13298 . doi : 10.1073/pnas.1905873116 . ISSN 0027-8424 . PMC 6613137. PMID 31209050 .   
  10. ↑ هوغين إيش، هـ.؛ توريغروسا، س. إ.؛ بوغيس، د.؛ سوندبيرغ، ب. أ.؛ كارول، ج.؛ سوندبيرغ، ج. ب. (مارس 2001). "زيادة التعبير عن السيتوكينات من النوع 2 في فئران طافرة مصابة بالتهاب الجلد التكاثري المزمن (cpdm) وزوال الالتهاب بعد العلاج بالإنترلوكين-12". المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 31 (3): 734-742 . doi : 10.1002/1521-4141(200103)31:3 < 734::aid - immu734 > 3.0.co ; 2-9 . ISSN 0014-2980 . PMID 11241277. S2CID 9944119 .   
  11. ↑ سيمور، ر. إي.؛ هاشم، م. ج.؛ كوكس، ج. أ.؛ شولتز، ل. د.؛ هوغين إيش، هـ.؛ روبينيان، د. س.؛ سوندبيرغ، ج. ب. (يوليو 2007). "الطفرات التلقائية في جين شاربين لدى الفئران تؤدي إلى التهاب متعدد الأعضاء، واضطراب في الجهاز المناعي، والتهاب الجلد" . الجينات والمناعة . 8 (5): 416-421 . doi : 10.1038/sj.gene.6364403 . ISSN 1466-4879 . PMID 17538631. S2CID 27135591 .   
  12. ^ توكوناجا، فومينوري. ساكاتا، شين إيتشي؛ سايكي، ياسوشي؛ ساتومي، يوشينوري؛ كيريساكو، تاكايوشي؛ كامي، كيوكو؛ ناكاجاوا، توموكو؛ كاتو، ميتشيكو؛ موراتا، شيجيو. ياماوكا، شوجي؛ ياماموتو، ماساهيرو؛ أكيرا، شيزو؛ تاكاو، توشيفومي؛ تاناكا، كيجي؛ إيواي ، كازوهيرو (فبراير 2009). "إشراك تعدد التواجد الخطي لـ NEMO في تنشيط NF-κB" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 11 (2): 123-132 . دوى : 10.1038 / ncb1821 . ردمك 1465-7392 . بميد 19136968 . S2CID 23733705 .   
  13. ^ رودجرز ، ماري أ. بومان، جيمس دبليو. فوجيتا، هيرواكي؛ أورازيو، نيكول؛ شي، مود؛ ليانغ، تشيمينغ؛ أماتيا، رينا؛ كيلي، توماس J.؛ إيواي، كازوهيرو؛ تينغ، جيني. جونغ ، جاي يو (2014/06/30). "يعد مجمع تجميع اليوبيكويتين الخطي (LUBAC) ضروريًا لتنشيط NLRP3 inflammasome" . مجلة الطب التجريبي . 211 (7): 1333–1347 . دوى : 10.1084/jem.20132486 . ردمك 1540-9538 . بمك 4076580 . بميد 24958845 .   
  14. ^ ناكامورا، مونيهيرو. توكوناغا، فومينوري؛ ساكاتا، شين إيتشي؛ إيواي ، كازوهيرو (ديسمبر 2006). "التنظيم المتبادل للبروتين التقليدي كيناز C ومجمع ليغاز يوبيكويتين" . الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 351 (2): 340–347 . دوى : 10.1016/j.bbrc.2006.09.163 . بميد 17069764 . 
  15. ^ كيوسيكوتن، كيرستين؛ إليوت، بول رونالد. جلوكنر، لورا؛ فيل، بيرث كاترين؛ دامجارد، رون بوسك؛ كولاتو، يوغيش؛ واور، توبياس. هوسبنتال، مانويلا كاثرين؛ جيرد هانسن، مادس؛ كرابمان، دانيال. هوفمان، كاي. كوماندر ، ديفيد (يونيو 2013). "OTULIN يعادي إشارات LUBAC عن طريق التحلل المائي على وجه التحديد للبوليوبيكويتين المرتبط بـ Met1" . خلية . 153 (6): 1312–1326 . دوى : 10.1016/j.cell.2013.05.014 . بمك 3690481 . بميد 23746843 .