MRAS

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين M-Ras المرتبط بـ Ras ، والمعروف أيضًا باسم نظير جين RAS الورمي العضلي وR-Ras3، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين MRAS على الكروموسوم 3. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] ويُعبَّر عنه بشكل واسع في العديد من الأنسجة وأنواع الخلايا. [ 8 ] يعمل هذا البروتين كناقل إشارة لمجموعة متنوعة من مسارات الإشارات، بما في ذلك تلك التي تُعزز تكوين الأعصاب والعظام ، بالإضافة إلى نمو الأورام . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] يحتوي جين MRAS أيضًا على واحد من 27 تعددًا في النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المرتبطة بزيادة خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي . [ 13 ]

بناء

جين

يقع جين MRAS على الكروموسوم 3 في النطاق 3q22.3 ويتضمن 10 إكسونات . [ 7 ] ينتج هذا الجين شكلين متماثلين من خلال التضفير البديل . [ 14 ]

بروتين

يُعدّ M-Ras عضوًا في عائلة GTPase الصغيرة الفائقة ضمن عائلة Ras ، والتي تضم أيضًا Rap1 وRap2 و R-Ras و R-Ras2 (TC21). [ 14 ] يمتد هذا البروتين على طول 209 حمضًا أمينيًا . يتشارك تسلسل الأحماض الأمينية الطرفي N بنسبة 60-75% مع تسلسل بروتين Ras ، بينما تتطابق منطقة التأثير الخاصة به مع تلك الموجودة في Ras. يشترك M-Ras في بنية مشابهة مع H-Ras و Rap2A باستثناء هيئته 1 عند ارتباطه بـ 5'-(بيتا، غاما-إيميدو) ثلاثي الفوسفات ( Gpp(NH)p ). من بين الحالتين اللتين يمكن لـ M-Ras التبديل بينهما، يوجد M-Ras بشكل أساسي في هيئته 1، والتي لا ترتبط بمؤثرات Ras. [ 15 ]

وظيفة

يُعبَّر عن جين MRAS تحديدًا في الدماغ والقلب والخلايا العضلية الأولية والأنابيب العضلية والخلايا الليفية والعضلات الهيكلية والرحم ، مما يشير إلى دور محدد لبروتين M-Ras في هذه الأنسجة والخلايا. [ 16 ] [ 17 ] يشارك بروتين M-Ras في العديد من العمليات البيولوجية من خلال تنشيط مجموعة واسعة من البروتينات. على سبيل المثال، يتم تنشيطه بواسطة عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية لبروتين Ras ، ويمكنه الارتباط ببعض المؤثرات البروتينية لبروتين Ras وتنشيطها. [ 18 ] كما يحفز بروتين M-Ras بشكل ضعيف نشاط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ونشاط ERK2 ، ولكنه يحفز بشكل معتدل التنشيط العابر من عناصر الاستجابة النووية المختلفة التي ترتبط بعوامل النسخ، مثل SRF وETS/TCF وJun/Fos وNF-κB/Rel. [ 17 ] [ 19 ] وُجد أن M-Ras يحفز نشاط كيناز Akt في مسار PI3-K ، وقد يلعب دورًا في بقاء الخلايا المشتقة من الخلايا العصبية. [ 20 ] علاوة على ذلك، يلعب M-Ras دورًا حاسمًا في خفض مستويات بروتيني OCT4 و NANOG عند التمايز، وقد ثبت أنه يُعدّل مصير الخلية في المراحل المبكرة من النمو أثناء تكوين الخلايا العصبية . [ 21 ] يشارك M-Ras، الذي يتم تحفيزه وتنشيطه بواسطة إشارات BMP-2 ، أيضًا في تحديد الخلايا العظمية وتمايزها وتحولها تحت تنظيم p38 MAPK و JNK . [ 22 ] يشارك M-Ras في تنشيط LFA-1 المُحفز بواسطة TNF-alpha والوسيط بواسطة Rap1 في الخلايا الطحالية . [ 23 ] وبشكل عام، تُظهر الخلايا المُعدَّلة وراثيًا بـ M-Ras مظهرًا متفرعًا مع نتوءات دقيقة، مما يشير إلى أن M-Ras قد يُشارك في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين . [ 16 ] بالإضافة إلى ذلك، يُذكر أن M-Ras يُشكِّل مُركَّبًا مع SCRIB و SHOC2 ، وهو بروتين قطبي ذو خصائص كابحة للأورام، وقد يلعب دورًا رئيسيًا في النمو المُسبِّب للأورام. [ 24 ]

الأهمية السريرية

في البشر، تحمل أعضاء أخرى من عائلة Ras الفرعية طفرات في أنواع السرطان البشري. [ 25 ] علاوة على ذلك، لا تقتصر مشاركة بروتينات Ras على تكوين الأورام فحسب، بل تشمل أيضًا العديد من الاضطرابات النمائية. [ 25 ] على سبيل المثال، يبدو أن البروتينات المرتبطة بـ Ras تُفرط في التعبير في سرطانات تجويف الفم والمريء والمعدة والجلد والثدي، وكذلك في الأورام اللمفاوية. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] في الآونة الأخيرة، تبين أن أعضاء عائلة Ras مثل R-RAS وR-RAS2 وR-RAS3 عوامل رئيسية في تحفيز التحول العصبي، مع كون R-RAS2 العنصر الأكثر أهمية. [ 30 ]

المؤشر السريري

حددت دراسةٌ لتقييم المخاطر الجينية متعددة المواقع، استنادًا إلى مزيج من 27 موقعًا جينيًا، بما في ذلك جين MRAS ، أفرادًا أكثر عرضةً لخطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي، سواءً بحدوثها أو تكرارها، فضلًا عن استفادتهم السريرية المُعززة من العلاج بالستاتينات. واستندت الدراسة إلى دراسة جماعية مجتمعية (دراسة مالمو للنظام الغذائي والسرطان) وأربع تجارب سريرية عشوائية مُضبوطة إضافية لمجموعات الوقاية الأولية (JUPITER وASCOT) ومجموعات الوقاية الثانوية (CARE وPROVE IT-TIMI 22). [ 31 ]

التفاعلات

لقد ثبت أن MRAS يتفاعل مع RASSF5 [ 32 ] و RALGDS . [ 5 ] [ 33 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000158186 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000032470 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 كيملمان أ، تولكاتشيفا ت، لورينزي إم في، أوسادا م، تشان إيه إم (نوفمبر 1997). "تحديد وتوصيف R-ras3: عضو جديد في عائلة جينات RAS بنمط توزيع نسيجي غير منتشر" . Oncogene . 15 (22): 2675-85 . doi : 10.1038/sj.onc.1201674 . PMID 9400994 . 
  6. ↑ كويليام إل إيه، كاسترو إيه إف، روجرز-غراهام كيه إس، مارتن سي بي، دير سي جيه، بي سي (أغسطس 1999). "بروتين M-Ras/R-Ras3، وهو بروتين راس محوّل يُنظّم بواسطة Sos1 وGRF1 وبروتين p120 المُنشّط لإنزيم GTPase الخاص بـ Ras، يتفاعل مع المؤثر المفترض لـ Ras، وهو AF6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (34): 23850-23857 . doi : 10.1074/jbc.274.34.23850 . PMID 10446149 . 
  7. 1 2 "Entrez Gene: MRAS muscle RAS oncogene homolog" .
  8. ↑ "BioGPS - نظام بوابة الجينات الخاص بك" . biogps.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10-10-2016 .
  9. ↑ كيملمان إيه سي، أوسادا إم، تشان إيه إم (أبريل 2000). "بروتين R-Ras3، وهو بروتين مرتبط بـ Ras خاص بالدماغ، يُنشّط Akt ويعزز بقاء الخلايا في خلايا PC12". Oncogene . 19 ( 16): 2014-22 . doi : 10.1038/sj.onc.1203530 . PMID 10803462. S2CID 25048933 .  
  10. ↑ ماثيو إم إي، فوشو سي، سوكور سي، سوليه إف، غوتيرو إكس، فيدو إس، ترويلاس إم، ثيزي إن، ثيبو بي، بوف إتش (أغسطس 2013). "إنزيم MRAS GTPase هو مؤشر جديد للخلايا الجذعية يؤثر على مرونة الخلايا الجذعية الجنينية في الفئران ومصير الخلايا الجنينية في الضفدع الأفريقي" . التطور . 140 (16): 3311-22 . doi : 10.1242/dev.091082 . PMID 23863483 . 
  11. ↑ واتانابي-تاكانو هـ، تاكانو ك، كيدوكا إي، إندو ت (فبراير 2010). "يتم تنشيط M-Ras بواسطة البروتين المورفوجيني العظمي-2 ويشارك في تحديد الخلايا العظمية وتمايزها وتحولها". بحوث الخلايا التجريبية . 316 (3): 477-90 . doi : 10.1016/j.yexcr.2009.09.028 . PMID 19800879 . 
  12. ^ Young LC، Hartig N، Muñoz-Alegre M، Oses-Prieto JA، Durdu S، Bender S، Vijayakumar V، Vietri Rudan M، Gewinner C، Henderson S، Jathoul AP، Ghatrora R، Lythgoe MF، Burlingame AL، Rodriguez-Viciana P (ديسمبر 2013). "يقوم مجمع MRAS و SHOC2 و SCRIB بتنسيق تنشيط مسار ERK مع القطبية ونمو الأورام" . الخلية الجزيئية . 52 (5): 679-92 . دوى : 10.1016/j.molcel.2013.10.004 . بميد 24211266 . 
  13. ↑ ميغا جيه إل، ستيتزيل إن أو، سميث جيه جي، تشاسمان دي آي، كولفيلد إم جيه، ديفلين جيه جيه، نوردو إف، هايد سي إل، كانون سي بي، ساكس إف إم، بولتر إن آر، سيفر بي إس، ريدكر بي إم، براونوالد إي، ميلاندر أو، كاثريسان إس، ساباتين إم إس (يونيو 2015). "المخاطر الجينية، وأحداث أمراض القلب التاجية، والفائدة السريرية للعلاج بالستاتين: تحليل لتجارب الوقاية الأولية والثانوية" . لانسيت . 385 ( 9984): 2264-2271 . doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  14. 1 2 "MRAS - بروتين طليعة M-Ras المرتبط بـ Ras - الإنسان العاقل - جين وبروتين MRAS" . www.uniprot.org . تاريخ الاسترجاع: 10-10-2016 .
  15. ↑ يي م، شيما ف، موراكا س، لياو ج، أوكاموتو ه، ياماموتو م، تامورا أ، ياغي ن، أوكي ت، كاتاكا ت (سبتمبر 2005). "البنية البلورية لـ M-Ras تكشف عن حالة "إيقاف" مرتبطة بـ GTP لعائلة Ras من البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (35): 31267-75 . doi : 10.1074/jbc.M505503200 . hdl : 20.500.14094/D1003488 . PMID 15994326 . 
  16. 1 2 ماتسوموتو ك، أسانو ت، إندو ت (نوفمبر 1997). "بروتين GTPase صغير جديد يُدعى M-Ras يشارك في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين". Oncogene . 15 ( 20): 2409–17 . doi : 10.1038/sj.onc.1201416 . PMID 9395237. S2CID 12357144 .  
  17. 1 2 كيملمان أ، تولكاتشيفا ت، لورينزي إم في، أوسادا م، تشان إيه إم (نوفمبر 1997). "تحديد وتوصيف R-ras3: عضو جديد في عائلة جينات RAS بنمط توزيع نسيجي غير منتشر" . Oncogene . 15 (22): 2675-85 . doi : 10.1038/sj.onc.1201674 . PMID 9400994 . 
  18. ↑ ريبون جيه إف، كاسترو إيه إف، كويليام إل إيه (نوفمبر 2000). "تحديد عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs) لإنزيم Rap1 GTPase. تنظيم MR-GEF بواسطة تفاعل M-Ras-GTP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (45): 34901-34908 . doi : 10.1074/jbc.M005327200 . PMID 10934204 . 
  19. ↑ كويليام إل إيه، كاسترو إيه إف، روجرز-غراهام كيه إس، مارتن سي بي، دير سي جيه، بي سي (أغسطس 1999). "بروتين M-Ras/R-Ras3، وهو بروتين راس محوّل يُنظّم بواسطة Sos1 وGRF1 وبروتين p120 المُنشّط لإنزيم GTPase الخاص بـ Ras، يتفاعل مع المؤثر المفترض لـ Ras، وهو AF6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (34): 23850-23857 . doi : 10.1074/jbc.274.34.23850 . PMID 10446149 . 
  20. ↑ كيملمان إيه سي، أوسادا إم، تشان إيه إم (أبريل 2000). "بروتين R-Ras3، وهو بروتين مرتبط بـ Ras خاص بالدماغ، يُنشّط Akt ويعزز بقاء الخلايا في خلايا PC12". Oncogene . 19 ( 16): 2014-22 . doi : 10.1038/sj.onc.1203530 . PMID 10803462. S2CID 25048933 .  
  21. ↑ ماثيو إم إي، فوشو سي، سوكور سي، سوليه إف، غوتيرو إكس، فيدو إس، ترويلاس إم، ثيزي إن، ثيبو بي، بوف إتش (أغسطس 2013). "إنزيم MRAS GTPase هو مؤشر جديد للخلايا الجذعية يؤثر على مرونة الخلايا الجذعية الجنينية في الفئران ومصير الخلايا الجنينية في الضفدع الأفريقي" . التطور . 140 (16): 3311-22 . doi : 10.1242/dev.091082 . PMID 23863483 . 
  22. ↑ واتانابي-تاكانو هـ، تاكانو ك، كيدوكا إي، إندو ت (فبراير 2010). "يتم تنشيط M-Ras بواسطة البروتين المورفوجيني العظمي-2 ويشارك في تحديد الخلايا العظمية وتمايزها وتحولها". بحوث الخلايا التجريبية . 316 (3): 477-90 . doi : 10.1016/j.yexcr.2009.09.028 . PMID 19800879 . 
  23. ^ يوشيكاوا واي، ساتوه تي، تامورا تي، وي بي، بيلاسي إس إي، إيداماتسو إتش، آيبا أ، كاتاجيري ك، كيناشي تي، ناكاو ك، كاتاوكا تي (أغسطس 2007). "يتوسط مسار M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 التنظيم المعتمد على عامل نخر الورم ألفا لتنشيط الإنتغرين في الخلايا الطحالية" . البيولوجيا الجزيئية للخلية . 18 (8): 2949–59 . دوى : 10.1091/mbc.E07-03-0250 . بمك 1949361 . بميد 17538012 .  
  24. ^ Young LC، Hartig N، Muñoz-Alegre M، Oses-Prieto JA، Durdu S، Bender S، Vijayakumar V، Vietri Rudan M، Gewinner C، Henderson S، Jathoul AP، Ghatrora R، Lythgoe MF، Burlingame AL، Rodriguez-Viciana P (ديسمبر 2013). "يقوم مجمع MRAS و SHOC2 و SCRIB بتنسيق تنشيط مسار ERK مع القطبية ونمو الأورام" . الخلية الجزيئية . 52 (5): 679-92 . دوى : 10.1016/j.molcel.2013.10.004 . بميد 24211266 . 
  25. 1 2 كارنوب ، أ. إي.، وواينبرغ، ر. أ. (يوليو 2008). "جينات راس الورمية: شخصيات منقسمة" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 9 (7): 517-31 . doi : 10.1038/nrm2438 . PMC 3915522. PMID 18568040 .  
  26. ↑ غراهام إس إم، أولدهام إس إم، مارتن سي بي، دروجان جيه كيه، زون آي إي، كامبل إس، دير سي جيه (مارس 1999). "يشترك كل من TC21 وRas في أنشطة تحويلية وتمايزية لا يمكن تمييزها" . أونكوجين . 18 (12): 2107-16 . doi : 10.1038/sj.onc.1202517 . PMID 10321735 . 
  27. ↑ كوكس إيه دي، برتفة تي آر، لوي دي جي، دير سي جيه (نوفمبر 1994). "يحفز R-Ras التحول الخبيث، وليس التحول المورفولوجي، لخلايا NIH3T3". أونكوجين . 9 (11): 3281-8 . PMID 7936652 . 
  28. ↑ تشان إيه إم، ميكي تي، مايرز كيه إيه، آرونسون إس إيه (أغسطس 1994). "الكشف عن جين ورمي بشري من عائلة RAS الفائقة من خلال استنساخ الحمض النووي التكميلي للتعبير الجيني" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (16): 7558-62 . Bibcode : 1994PNAS...91.7558C . doi : 10.1073/pnas.91.16.7558 . PMC 44441. PMID 8052619 .  
  29. ↑ هوانغ واي، سايز آر، تشاو إل، سانتوس إي، آرونسون إس إيه، تشان إيه إم (أكتوبر 1995). "طفرة إدخالية جديدة في جين TC21 تُفعّل نشاطه التحويلي في سلالة خلايا ورم عضلي أملس بشري". أونكوجين . 11 (7): 1255-1260 . PMID 7478545 . 
  30. ^ جوتيريز إرلاندسون إس، هيريرو فيدال بي، فرنانديز ألفارا إم، هيرنانديز جارسيا إس، جونزالو فلوريس إس، مودارا روبيو أ، فريسنو إم، كوبيلوس بي (2013/01/01). "التعبير الزائد عن R-RAS2 في أورام الجهاز العصبي المركزي البشري" . السرطان الجزيئي . 12 (1): 127. دوى : 10.1186/1476-4598-12-127 . بمك 3900289 . بميد 24148564 .  
  31. ↑ ميغا جيه إل، ستيتزيل إن أو، سميث جيه جي، تشاسمان دي آي، كولفيلد إم جيه، ديفلين جيه جيه، نوردو إف، هايد سي إل، كانون سي بي، ساكس إف إم، بولتر إن آر، سيفر بي إس، ريدكر بي إم، براونوالد إي، ميلاندر أو، كاثريسان إس، ساباتين إم إس (يونيو 2015). "المخاطر الجينية، وأحداث أمراض القلب التاجية، والفائدة السريرية للعلاج بالستاتين: تحليل لتجارب الوقاية الأولية والثانوية" . لانسيت . 385 ( 9984): 2264-2271 . doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  32. ↑ أورتيز-فيغا إس، خوخلاتشيف أ، نيدويديك إم، تشانغ إكس إف، دامان آر، فايفر جي بي، أفروش جيه (فبراير 2002). "يشكل مثبط الورم المفترض RASSF1A ثنائيًا متجانسًا وثنائيًا غير متجانس مع بروتين ربط Ras-GTP، نوري1". أونكوجين . 21 ( 9): 1381-90 . doi : 10.1038/sj.onc.1205192 . PMID 11857081. S2CID 240243 .  
  33. ↑ إيرهاردت جي آر، ليزلي كي بي، لي إف، ويلر جي إس، شرادر جي دبليو (أكتوبر 1999). "إم-راس، وهو نظير واسع الانتشار لبروتين p21 راس بوزن 29 كيلو دالتون: يؤدي التعبير عن طفرة نشطة باستمرار إلى نمو مستقل عن العوامل لسلالة خلوية تعتمد على إنترلوكين-3". مجلة الدم . 94 (7): 2433-2444 . doi : 10.1182/blood.V94.7.2433.419k31_2433_2444 . PMID 10498616. S2CID 40024826 .  

للمزيد من القراءة