MYH6

سلسلة الميوسين الثقيلة، النظير ألفا (MHC-α)، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين MYH6 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يختلف هذا النظير عن نظير سلسلة الميوسين الثقيلة البطينية/البطيئة ، MYH7 ، والذي يُشار إليه باسم MHC-β. يُعبَّر عن نظير MHC-α بشكل رئيسي في أذيني القلب البشري ، بينما يُعبَّر عنه بشكل طفيف فقط في بطيني القلب . وهو البروتين الرئيسي المُكوِّن للخيوط السميكة في عضلة القلب ، ويؤدي دورًا في انقباضها . وقد ارتبطت الطفرات في جين MYH6 باعتلال عضلة القلب الضخامي المتأخر ، وعيوب الحاجز الأذيني ، ومتلازمة العقدة الجيبية المريضة .

بروتين MHC-α هو بروتين يبلغ وزنه الجزيئي 224 كيلو دالتون، ويتكون من 1939 حمضًا أمينيًا. ^{[ 7 ] [ 8 ]} يقع جين MYH6 على الكروموسوم 14q12، على بعد حوالي 4 كيلو قاعدة أسفل جين MYH7 الذي يشفر النظير الرئيسي الآخر لسلسلة الميوسين الثقيلة في عضلة القلب ، وهو MHC-β . يُعد MHC-α محركًا سداسيًا غير متماثل، يشكل الجزء الأكبر من الخيوط السميكة في عضلة القلب؛ وهو النظير السائد في أذيني القلب البشري ، ^{[ 9 ]} والنظير الأقل تعبيرًا (7%) في بطيني القلب البشري . ^{[ 10 ]} يتكون MHC-α من رؤوس كروية طرفية N (20 نانومتر) تمتد جانبيًا، وذيول حلزونية ألفا (130 نانومتر) تتحد لتشكل ثنائيات ومتعددات في بنية حلزونية ملتفة لتكوين الميروميوسين الخفيف (LMM)، وهو قضيب خيط سميك. ترتبط منطقة العنق الحلزونية ألفا ( 9 نانومتر) لكل رأس MHC-α بروابط غير تساهمية بسلسلتين خفيفتين، هما السلسلة الخفيفة الأساسية الأذينية ( MYL4 ) والسلسلة الخفيفة التنظيمية الأذينية ( MYL7 ). ^{[ 11 ]} يتكون الخيط السميك الواحد من حوالي 300 جزيء ميوسين. ^{[ 12 ]}   

يُعبر عن نظير MHC-α بكثرة في كل من الأذينين والبطينين القلبيين خلال التطور الجنيني. بعد الولادة، يُعبر عن نظير MHC-β بشكل أساسي في البطينين القلبيين ، بينما يُعبر عن نظير MHC-α بشكل أساسي في الأذينين القلبيين. ^{[ 9 ]}

يُظهر الشكلان المتماثلان من بروتين الميوسين الثقيل القلبي، ألفا وبيتا، تشابهاً بنسبة 93%. ويُظهر كل من ألفا وبيتا خصائص إنزيمية مختلفة بشكل ملحوظ، حيث تبلغ سرعة انقباض ألفا 150-300% من سرعة انقباض بيتا، بينما يبلغ زمن ارتباطه بالأكتين 60-70% من زمن ارتباط بيتا. ^{[ 11 ] [ 13 ]}

إن النشاط الإنزيمي لإنزيم ATPase في رأس الميوسين هو الذي يُحلل جزيئات ATP بشكل دوري، مما يُغذي شوط قوة الميوسين. تُحوّل هذه العملية الطاقة الكيميائية إلى طاقة ميكانيكية، وتُحفز انقباض الساركوميرات لتوليد الضغط والطاقة داخل البطين. تتمثل الآلية المقبولة لهذه العملية في أن الميوسين المرتبط بـ ADP يرتبط بالأكتين بينما يدفع التروبوميوسين إلى الداخل، ^{[ 14 ]} ثم يدور ذراع الميوسين S1-S2 بزاوية 70 درجة تقريبًا حول نطاق المحول، دافعًا خيوط الأكتين نحو خط M. ^{[ 15 ]}

تم تحديد أول طفرة في جين MYH6 بواسطة نيمورا وآخرون، وذلك في مجموعة من المرضى المصابين باعتلال عضلة القلب الضخامي المتأخر. وقد وُجدت طفرة استبدال الأرجينين بالجلوتامين في الموضع 795 ( Arg 795 Gln ) . تقع هذه الطفرة في منطقة من معقد التوافق النسيجي الرئيسي ألفا (MHC-α) ثبتت أهميتها في ربط السلسلة الخفيفة الأساسية . ^{[ 16 ]} كما كشفت دراسات لاحقة عن طفرات إضافية في جين MYH6 مرتبطة بكل من اعتلال عضلة القلب الضخامي واعتلال عضلة القلب التوسعي . ^{[ 17 ]}

تُسبب الطفرات في جين MYH6 عيب الحاجز الأذيني. ^{[ 18 ]} إحدى الطفرات الأساسية هي استبدال خاطئ في الموضع Ile 820 Asn ، مما يُغير ارتباط السلسلة الثقيلة من الميوسين ألفا بالسلسلة الخفيفة التنظيمية . وقد ثبت أن MYH6 هو الجين السائد المُسبب لأمراض الساركومير في عيوب الحاجز الأذيني من النوع الثانوي . ^{[ 19 ]} كشفت دراسات إضافية عن وجود ارتباط بين طفرات MYH6 ومجموعة واسعة من التشوهات القلبية بالإضافة إلى عيب الحاجز الأذيني ، بما في ذلك طفرة توقف واحدة، وطفرة واحدة في موقع الربط، وسبع طفرات ترميز غير مترادفة. ^{[ 20 ]}

تم تحديد جين MYH6 أيضًا كجين مُؤهِّب لمتلازمة العقدة الجيبية المريضة . وقد تم تحديد طفرة خاطئة في الموضع Arg 721 Trp تُزيد من خطر الإصابة بالمرض مدى الحياة بنسبة 50% لدى حاملي هذه الطفرة. ^{[ 21 ]} كما أن طفرة حذف 3 أزواج قاعدية ضمن الإطار في جين MYH6 ، والتي يتم فيها إزالة أحد الأحماض الأمينية في MHC-α، تُعزز ارتباط MHC-α ببروتين ربط الميوسين-C وتُعطِّل وظيفة الساركومير الطبيعية وسرعة التوصيل الأذيني القلبي . ^{[ 22 ]}

اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM) هو مرض قلبي يتميز ببعض التشوهات المميزة، بما في ذلك تضخم جدار الحاجز، واضطراب تنظيم خلايا عضلة القلب، وزيادة التليف داخل عضلة القلب. ترتبط غالبية حالات اعتلال عضلة القلب الضخامي العائلي بطفرة في السلاسل الثقيلة لبروتين بيتا-ميوسين، حيث يتحول حمض أميني واحد من الأرجينين إلى الجلوتامين في الموضع 403. ^{[ 23 ]} يتوفى أكثر من نصف المصابين قبل سن الأربعين بسبب اعتلال عضلة القلب الضخامي الناتج عن طفرة R403Q. ^{[ 23 ]} تتداخل طفرة R403Q مع السلسلة الثقيلة لبروتين بيتا-ميوسين، وبالتالي تعيق بشكل كبير وظيفة عضلة القلب. ^{[ 24 ]} على وجه التحديد، تتميز خلايا عضلة القلب المصابة بانخفاض سرعة انقباضها، وانخفاض معدلات نشاط إنزيم ATPase المنشط بالأكتين، وزيادة صلابتها. ^{[ 24 ]}

نظراً لأن سبب طفرة R403Q يقع ضمن المنطقة المسؤولة عن ترميز رأس الميوسين الكروي، فإن أي تغيير في بنية رأس الميوسين يُضعف بشكل كبير قدرته على التفاعل بقوة مع الأكتين وتكوين جسر عرضي مستقر. ^{[ 24 ]} يُعد تطور اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM) متعدد الجوانب، لكن طفرة R403Q تُعتبر من أهم عوامل الخطر المؤثرة. من بين مئات الطفرات المسببة للأمراض التي تؤدي إلى HCM، توجد طفرات R403Q في جينات سلسلة الميوسين الثقيلة في أكثر من نصفها. ^{[ 23 ] [ 24 ]} ونظراً لأن HCM مرض مُنهك، فإن البحث عن مناهج علاجية مُحتملة لمعالجة بعض أسبابه - أو على الأقل توفير رعاية تلطيفية للمصابين به - يُعد أمراً بالغ الأهمية.

اعتلال عضلة القلب الضخامي (HCM) مرض وراثي سائد، والعلاجات التقليدية غير فعالة. ^{[ 25 ]} يجري حاليًا دراسة العلاج الجيني كخيار علاجي محتمل. يُعد جين Myh6 هدفًا محتملاً للعلاج الجيني. ^{[ 25 ]} عند إصابة الفئران بفيروسات غدية مرتبطة تحمل الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) لتثبيط جين Myh6 الطافر، أدى تثبيط التعبير عن بروتين الميوسين R403Q إلى تأخير تطور اعتلال عضلة القلب الضخامي لمدة ستة أشهر. في غياب بروتين الميوسين المختل وظيفيًا، أصبح القلب يعمل بكفاءة أكبر، مما يمنع تطور تضخم الخلايا العضلية كآلية تعويضية. لم يقتصر الأمر على غياب اعتلال عضلة القلب الضخامي فحسب، بل انخفض التليف واضطراب الخلايا العضلية بشكل كبير في الفئران المُعدلة وراثيًا. ^{[ 25 ]} الآلية المقترحة لذلك هي التعبير عن نسبة أكثر اعتدالًا من بروتينات سلسلة الميوسين ألفا إلى سلسلة الميوسين بيتا. ^{[ 24 ]} وهذا يُتيح التجميع السليم للألياف العضلية، وبالتالي، تنظيمًا أفضل للقطع العضلية. ^{[ 24 ]} أصيبت جميع الفئران في الدراسة باعتلال عضلة القلب الضخامي بعد 11 شهرًا، وكان العلاج الجيني علاجيًا مؤقتًا فقط.

• نظرة عامة على اعتلال عضلة القلب الضخامي العائلي (GeneReviews/NIH/NCBI/UW)