التعديل الجزيئي

يؤدي إدخال المجموعات الوظيفية القطبية ، مثل الكحول والأمين والأميد وحمض الكربوكسيل وحمض السلفونيك والفوسفات ، التي تتأين أو تتمتع بقوى تجاذب جزيئية قوية نسبيًا مع الماء ( روابط هيدروجينية )، عادةً إلى مركبات ذات قابلية ذوبان أعلى في الماء. وتُعدّ المجموعات الحمضية والقاعدية مفيدة بشكل خاص، إذ يمكن استخدامها لتكوين أملاح، مما يتيح نطاقًا أوسع من أشكال الجرعات للمنتج النهائي. مع ذلك، فإن تكوين الأيونات ثنائية القطب، سواءً بإدخال مجموعة حمضية في بنية تحتوي على قاعدة أو العكس، قد يُقلل من قابلية الذوبان في الماء. أما إدخال المجموعات القطبية الضعيفة، مثل إسترات حمض الكربوكسيل وهاليدات الأريل وهاليدات الألكيل ، فلا يُحسّن قابلية الذوبان في الماء بشكل ملحوظ، بل قد يؤدي إلى زيادة قابلية الذوبان في الدهون.

The incorporation of acidic residues into a lead structure is less likely to change the type of activity, but it can result in the analogue exhibiting haemolytic properties. Furthermore, the introduction of an aromatic acid group usually results in anti-inflammatory activity, whilst carboxylic acids with an alpha functional group may act as chelating agents. Basic water solubilizing groups have a tendency to change the mode of action, since bases often interfere with neurotransmitters and biological processes involving amines. However, their incorporation does mean that the analogue can be formulated as a wide variety of acid salts. Non-ionizable groups do not have the disadvantages of acidic and basic groups.

The type of group selected also depends on the degree of permanency required. Groups that are bound directly to the carbon skeleton of the lead compound by less reactive C–C, C–O and C–N bonds are likely to be irreversibly attached to the lead structure.

Groups that are linked to the lead by ester, amide, phosphate, sulfate and glycosidic bonds are more likely to be metabolized from the resulting analogue to reform the parent lead compound as the analogue is transferred from its point of administration to its site of action. Compounds with this type of solubilizing group are acting as prodrugs and so their activity is more likely to be the same as the parent lead compound. However, the rate of loss of the solubilizing group will depend on the nature of the transfer route, and this could affect the activity of the drug.

In order to preserve the type of activity exhibited by the lead compound, the water solubilizing group should be attached to a part of the structure that is not involved in the drug–receptor interaction. Consequently, the route used to introduce a new water solubilizing group and its position in the lead structure will depend on the relative reactivities of the pharmacophore and the rest of the molecule. The reagents used to introduce the new water solubilizing group should be chosen on the basis that they do not react with, or in close proximity to, the pharmacophore. This will reduce the possibility of the new group affecting the relevant drug–receptor interactions.

يُفضّل إدخال المجموعات المُذيبة في الماء في بداية عملية تصنيع الدواء ، مع إمكانية إدخالها في أي مرحلة. يُجنّب إدخالها في البداية مشكلة تغيير نوع أو طبيعة تفاعل الدواء مع المستقبل عند إدخالها لاحقًا. تتوفر طرق عديدة لإدخال هذه المجموعات، ويعتمد اختيار الطريقة على نوع المجموعة المُدخلة والطبيعة الكيميائية للبنية المستهدفة. تتطلب العديد من هذه الطرق استخدام عوامل حماية لمنع التفاعلات غير المرغوب فيها، سواءً للمجموعة المُذيبة أو للبنية الأساسية.

أمثلة على البنى القابلة للذوبان في الماء والطرق المستخدمة لإدخالها في البنى الرائدة. تُستخدم تفاعلات الألكلة الأكسجينية، والألكلة النيتروجينية، والأَسْيَلَة الأكسجينية، والأَسْيَلَة النيتروجينية لإدخال كلٍّ من المجموعات الحمضية والقاعدية. وتستخدم طرق الأَسْيَلَة كلاً من كلوريد الحمض وأنهيدريد الحمض المناسبين .

أمثلة على هياكل قابلة للذوبان في الماء وطرق إدخالها في هياكل الرصاص. استُخدمت هاليدات حمض الفوسفات لإدخال مجموعات الفوسفات في هياكل الرصاص. أُدخلت هياكل تحتوي على مجموعات هيدروكسيل عن طريق تفاعل الهيدرين أحادي الكلور المقابل واستخدام الإيبوكسيدات المناسبة، من بين طرق أخرى. يمكن إدخال مجموعات حمض السلفونيك إما عن طريق السلفنة المباشرة أو إضافة البيسلفيت إلى روابط C=C التفاعلية، من بين طرق أخرى.