نيبرين

النيبرين ، المعروف أيضاً باسم NBN أو NBS1 ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين NBN . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

النيبرين بروتينٌ مرتبطٌ بإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة (DSBs) التي تُلحق ضررًا بالغًا بالجينوم. وهو بروتينٌ يتكون من 754 حمضًا أمينيًا، ويُعرف بأنه أحد مكونات مُركّب إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة NBS1/hMre11/RAD50 (N/M/R، ويُشار إليه عادةً باسم MRN ) . ^{[ 8 ]} يتعرف هذا المُركّب على تلف الحمض النووي، وينتقل بسرعة إلى مواقع كسور الحمض النووي المزدوجة، ويُشكّل بؤرًا نووية. كما أنه يُساهم في تنظيم نشاط مُركّب بروتين N/M/R (MRN)، والذي يشمل معالجة نهايات كسور الحمض النووي المزدوجة، سواءً كانت فسيولوجية أو طفرية. ^{[ 9 ]}

تتم الاستجابة الخلوية بواسطة مستشعرات الضرر، وعوامل إصلاح الآفات، ونقل الإشارات. ويضطلع بروتين ATM (المتحوّر في رنح توسع الشعيرات) بدور محوري من خلال تنشيط سلسلة إشارات انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSB)، وفسفرة الركائز اللاحقة مثل الهيستون H2AX وNBS1. ينتقل NBS1 إلى مواقع انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSB) عبر تفاعل نطاقات FHA / BRCT مع الهيستون H2AX المفسفر. وبمجرد تفاعله مع نطاق ربط hMre11 الطرفي الكربوكسيلي للنيبرين ، ينتقل كل من hMre11 وhRad50 من السيتوبلازم إلى النواة، ثم إلى مواقع انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSB). وأخيرًا، ينتقلان إلى النواة/الوسط/الشبكية حيث يشكلان بؤرًا في موقع الضرر. ^{[ 10 ]}

تحدث كسور الحمض النووي المزدوجة (DSBs) أثناء إعادة تركيب V(D)J خلال المراحل المبكرة من تطور الخلايا البائية والتائية . يحدث هذا في المرحلة التي تتطور فيها خلايا الجهاز المناعي، وتؤثر كسور الحمض النووي المزدوجة على نمو الخلايا اللمفاوية. كما تحدث هذه الكسور أيضًا أثناء تبديل فئة الغلوبولين المناعي في الخلايا البائية الناضجة . ^{[ 9 ]} مع ذلك، غالبًا ما تنتج كسور الحمض النووي المزدوجة عن عوامل مطفرة مثل المواد الكيميائية المحاكية للإشعاع والإشعاع المؤين.

كما ذُكر سابقًا، تُسبب كسور الحمض النووي المزدوجة (DSBs) ضررًا بالغًا للحمض النووي. وتميل الطفرات التي تُسبب خللًا في إصلاح هذه الكسور إلى تراكم كسور غير مُصلحة. إحدى هذه الطفرات مرتبطة بمتلازمة نيميغن (NBS)، وهي مرض فرط حساسية للإشعاع. ^{[ 11 ]} وهي حالة وراثية متنحية نادرة تُسبب عدم استقرار الكروموسومات. وقد رُبطت بطفرات في الإكسونات من 6 إلى 10 في جين NBS1، مما ينتج عنه بروتين مُختزل. ^{[ 9 ]} تشمل خصائص متلازمة نيميغن صغر الرأس ، وخصائص جمجمية غير طبيعية، وتأخر النمو ، وضعف النضج الجنسي، ونقص المناعة /العدوى المتكررة، والاستعداد للإصابة بالسرطان. وقد يكون هذا الاستعداد مرتبطًا بكسور الحمض النووي المزدوجة التي تحدث أثناء نمو الخلايا اللمفاوية.

أظهر شقيقان بالغان ، يحملان طفرتين غير متماثلتين في جين NBS1، حساسية خلوية للإشعاع ، وعدم استقرار في الكروموسومات ، وعيوبًا في الخصوبة ، ولكن ليس العيوب النمائية التي تُلاحظ عادةً لدى مرضى متلازمة نخر الدماغ الآخرين. ^{[ 12 ]} ويبدو أن هؤلاء الأفراد يعانون في المقام الأول من خلل في إعادة التركيب المتماثل ، وهي عملية تُصلح بدقة انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، سواء في الخلايا الجسدية أو أثناء الانقسام الاختزالي .

تمت دراسة نظائر جين NBS1 في الفئران ^{[ 13 ]} ونبات الرشاد ^{[ 14 ]} . تُظهر الفئران الطافرة في جين NBS1 حساسيةً للإشعاع الخلوي، وتكون إناثها عقيمةً نتيجةً لفشل تكوين البويضات ^{[ 13 ]} . كشفت دراسات طفرات NBS1 في نبات الرشاد أن لـ NBS1 دورًا في إعادة التركيب خلال المراحل المبكرة من الانقسام الاختزالي ^{[ 14 ] .}

يلعب إنزيم NBS1 دورًا في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عبر آلية الربط النهائي بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ). وهو أحد ستة إنزيمات ضرورية لهذا المسار المُعرَّض للخطأ في إصلاح الحمض النووي. ^{[ 15 ]} غالبًا ما يُفرط في التعبير عن إنزيم NBS1 في سرطان البروستاتا، ^{[ 16 ]} وسرطان الكبد، ^{[ 17 ]} وسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، ^{[ 18 ]} وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان الكبد، وسرطان المريء، ^{[ 19 ]} وسرطان الرأس والعنق، ^{[ 20 ]} وسرطان الخلايا الحرشفية في تجويف الفم. ^{[ 21 ]}

غالباً ما تعاني الأورام السرطانية من نقص في التعبير عن واحد أو أكثر من جينات إصلاح الحمض النووي، لكن فرط التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي أقل شيوعاً في السرطان. على سبيل المثال، يؤدي وجود خلل طفري في 36 إنزيماً على الأقل من إنزيمات إصلاح الحمض النووي في الخلايا الجرثومية إلى زيادة خطر الإصابة بالسرطان ( متلازمات السرطان الوراثية ). (انظر أيضاً: اضطراب نقص إصلاح الحمض النووي ). وبالمثل، وُجد أن 12 جيناً على الأقل من جينات إصلاح الحمض النووي مُثبَّطة فوقياً في واحد أو أكثر من الأورام السرطانية. (انظر أيضاً: انخفاض إصلاح الحمض النووي فوقياً والسرطان ). عادةً، يؤدي نقص التعبير عن إنزيم إصلاح الحمض النووي إلى زيادة تلف الحمض النووي غير المُصلح، والذي يؤدي، من خلال أخطاء التضاعف ( تخليق الحمض النووي عبر الآفات )، إلى طفرات وسرطان. ومع ذلك، فإن إصلاح MMEJ بوساطة NBS1 غير دقيق للغاية، لذا في هذه الحالة، يبدو أن فرط التعبير، وليس نقص التعبير، هو ما يؤدي إلى السرطان.

يُصيب فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV-1) أكثر من 90% من البالغين فوق سن الخمسين. قد تُسبب فيروسات ألفا هربس وحدها أعراضًا خفيفة لدى المُضيف، ولكن قد تُسبب هذه الفيروسات أمراضًا خطيرة عند انتقالها إلى نوع آخر. حتى أن البشر يُمكنهم نقل عدوى HSV-1 من أنواع أخرى من الرئيسيات، كما يُمكنهم الإصابة بها أيضًا. مع ذلك، ونظرًا للاختلافات التطورية بين أنواع الرئيسيات، فإن بعض الأنواع فقط هي التي تستطيع نقل HSV-1 في التفاعل بين الأنواع. أيضًا، على الرغم من إمكانية انتقال HSV-1 من البشر إلى أنواع أخرى من الرئيسيات، إلا أنه لا توجد سلاسل انتقال مُستدامة معروفة ناتجة عن انتقال مُستمر. وجدت دراسة أن Nbs1 هو الأكثر تباينًا في تسلسل الحمض النووي في مُركب MRN بين أنواع الرئيسيات المختلفة، وأن هناك درجة عالية من التخصص النوعي، مما يُسبب تباينًا في تعزيز دورة حياة HSV-1. وجدت الدراسة نفسها أن Nbs1 يتفاعل مع بروتينات ICP0 الخاصة بـ HSV-1 في منطقة اضطراب بنيوي في النيبرين. يشير هذا إلى أن الفيروسات، بشكل عام، تتفاعل عادةً في نطاقات غير منتظمة بنيويًا ضمن بروتينات العائل. من المحتمل وجود اختلافات في جينومات الثدييات تُهيئ بيئات فريدة للفيروسات. قد تُحدد بروتينات العائل الخاصة بكل نوع كيفية تكيف الفيروسات لإحداث عدوى في نوع جديد. يُفيد تطور زيادة عدم الانتظام في بروتين نيبرين العائل في تقليل تفاعل ICP0 واختطاف الفيروس. قد لا يكون Nbs1 بروتين العائل الوحيد الذي يتطور بهذه الطريقة. ^{[ 22 ]}

ثبت أن عدوى فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV-1) تنتج عن فسفرة بروتين Nbs1. وقد أظهرت الدراسات أن تنشيط معقد MRN وسلسلة ATM الكيميائية الحيوية يُعدّان من العوامل الأساسية لحدوث عدوى HSV-1. عند الإصابة بفيروس HSV-1، يُعاد تنظيم النواة مما يؤدي إلى تكوين حجرات التضاعف (RCs) حيث يحدث التعبير الجيني وتضاعف الحمض النووي. وتُعد البروتينات الموجودة في الخلية المضيفة، والمستخدمة لإصلاح الحمض النووي والاستجابة للتلف، ضرورية لإنتاج الفيروس. ومن المعروف أن بروتين ICP8 ، وهو بروتين فيروسي يرتبط بالحمض النووي أحادي السلسلة، يتفاعل مع العديد من بروتينات إصلاح الحمض النووي، مثل Rad50 و Mre11 و BRG1 و DNA-PKcs . يعمل بروتينا Ul12 وICP8 الفيروسيان معًا كإنزيم إعادة تركيب ، مما قد يُشير إلى أنهما، أثناء عملهما مع عوامل إعادة التركيب في الخلية المضيفة، يعملان على تكوين سلسلة متكررة من خلال تحفيز إعادة التركيب المتماثل . قد تُحرك هذه البروتينات مُركب MRN باتجاه الجينوم الفيروسي، مما يُتيح له تعزيز إعادة التركيب المتماثل، ومنع إعادة التركيب غير المتماثل، إذ قد يكون لإعادة التركيب غير المتماثل تأثيرات مضادة للفيروسات. يُشير هذا على الأرجح إلى أن التفاعل بين UL12 وMRN يُنظم المُركب بطريقة تُفيد فيروس الهربس. ^{[ 23 ]}

وقد ثبت أن النيبرين يتفاعل مع:

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW حول متلازمة الكسر في نيميغن
• nibrin+protein,+human في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب