أورثودنتيكل هوموبوكس 2

بروتين هوميوكس OTX2 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين OTX2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة عوامل النسخ الحاوية على نطاق التماثل (Homeodomain) الفرعية من عائلة بيكويد (bicoid) . يعمل البروتين المشفر كعامل نسخ، ويؤدي دورًا في نمو الدماغ والأعضاء الحسية. يوجد بروتين مشابه في الفئران ضروري لنمو الدماغ الأمامي بشكل سليم. تم تحديد نوعين من النسخ الجينية لهذا الجين، يشفران نظائر بروتينية مختلفة. قد توجد أنواع أخرى من النسخ البديلة الناتجة عن التضفير، ولكن لم يتم تحديد تسلسلها الكامل بعد. ^{[ 6 ]}

يُعدّ Otx2 مجموعة من جينات الهوموبوكس، التي تُوصف عادةً بأنها مُنظِّمة للرأس في مرحلة الخط البدائي من التطور الجنيني. وقد ثبت أن Otx2، وهو بروتين مُشفَّر يعمل كعامل نسخ، يُشارك أيضًا في التشكيل الإقليمي للدماغ المتوسط ​​والدماغ الأمامي . وتُظهر هذه المجموعة من الجينات، في مراحل لاحقة من التطور، تأثيرًا على تكوين الأعضاء الحسية، والغدة النخامية ، والغدة الصنوبرية ، والأذن الداخلية ، والعين، والعصب البصري . ولا يقتصر دور Otx2 البارز على تطوير هذه المناطق فحسب، بل يُساعد أيضًا في ضمان سلامة الشبكية والدماغ. لهذه المجموعة من الجينات دورٌ بالغ الأهمية في النمو، وإذا تم التعبير عنها بشكل غير صحيح، فقد تُسبب آثارًا ضارة على الجنين . كما رُبطت طفرات Otx2 بنوبات الصرع، وتأخر النمو، وقصر القامة، وتشوهات هيكلية في الغدة النخامية، وبداية مبكرة لتنكس الشبكية. أُجريت دراسة على نموذج تعطيل جينات Otx2 لمعرفة تأثيرها على شبكية العين لدى البالغين. ووجد أن غياب التعبير عن جين Otx2 يؤدي إلى تدهور بطيء في خلايا المستقبلات الضوئية في هذه المنطقة. وبذلك، يثبت أن جينات هوموبوكس Otx2 ضرورية لتكوين جنين قابل للحياة.

يُعدّ Otx2 ضروريًا لنموّ الشبكية ونضجها وتحديد مصير الخلايا المستقبلة للضوء. في الفئران، أظهرت الدراسات أن نموّ الشبكية يُنظّم بطريقة خاصة بنوع الخلية ومرحلة النموّ بواسطة سبع وحدات تنظيمية لـ Otx2. تشير ثلاث من هذه الوحدات التنظيمية، O5 وO7 وO9، إلى ثلاثة تعبيرات خلوية متميزة لـ Otx2. ^{[ 7 ]} تمّ استحداث سلالة من الفئران المُعدّلة وراثيًا (knockin) حيث استُبدل Crx (بروتين متجانس من عائلة Otx) بـ Otx2 والعكس صحيح، وذلك لدراسة إمكانية الاستبدال الوظيفي. وُجد أنه لا يمكن استبدال Crx وOtx2 في نموّ الخلايا المستقبلة للضوء. تحفّز المستويات العالية من Otx2 مصير الخلايا المستقبلة للضوء، ولكن ليس مصير الخلايا ثنائية القطب. بينما تُعيق المستويات المنخفضة من Otx2 نضج الخلايا ثنائية القطب وبقائها. ^{[ 8 ]} أكّدت الدراسات التي أُجريت على الدجاج دورًا وظيفيًا لـ Otx2 في تحديد مصير الخلايا المستقبلة للضوء. كما يقوم Otx2 بكبح مصائر شبكية محددة (مثل الأنواع الفرعية من الخلايا العقدية الشبكية والخلايا الأفقية) للخلايا الشقيقة لتعزيز تحديد مستقبلات الضوء. ^{[ 9 ]}

يُعبَّر عن جين Otx2 في الدماغ والأذن والأنف والعين، وفي حالة حدوث طفرات فيه، قد يؤدي ذلك إلى تشوهات واضطرابات نمائية كبيرة. يمكن أن تُسبب الطفرات في جين Otx2 اضطرابات في العين، بما في ذلك انعدام العين وصغرها . ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى انعدام العين وصغرها ، لوحظت تشوهات أخرى مثل غياب العصب البصري، ونقص تنسج التصالب البصري، وتشوه مقلة العين. تشمل العيوب الأخرى التي تحدث نتيجة طفرة في جين Otx2 تشوهات الغدة النخامية والتخلف العقلي. ويبدو أن تشوهات بنية الغدة النخامية و/أو وظيفتها هي السمة الأكثر شيوعًا المرتبطة بطفرات جين Otx2. ^{[ 11 ]}

ينظم الجين Otx2 أيضًا جينين آخرين، هما Lhx1 وDkk1، واللذان يلعبان دورًا في تكوين الرأس. ^{[ 12 ]} يُعدّ Otx2 ضروريًا خلال المراحل المبكرة من تكوين الجنين لبدء حركة الخلايا نحو المنطقة الأمامية وتكوين الأديم الباطن الحشوي الأمامي . في غياب Otx2، قد تتعطل هذه الحركة، ويمكن التغلب على ذلك من خلال التعبير عن Dkk1، لكن هذا لا يمنع الجنين من الإصابة بتشوهات في الرأس. كما أن غياب Otx2 وزيادة التعبير عن Lhx1 قد يؤديان إلى تشوهات حادة في الرأس.

لقد ثبت أنه إذا تم التعبير عن Otx2 بشكل مفرط، فقد يؤدي ذلك إلى أورام دماغية خبيثة لدى الأطفال تسمى أورام النخاع .

يُعد تكرار جين OTX2 عاملاً في التسبب في مرض صغر نصف الوجه .

في الفئران، يؤدي نقص جين Otx2 إلى تثبيط نمو الرأس. هذه الفئران المعدلة وراثيًا التي تفشل في تكوين الرأس تعاني من عيوب في عملية التكوين الجنيني وتموت في منتصف فترة الحمل مصحوبة بتشوهات دماغية حادة.

حددت الأبحاث الحديثة البروتين المنزلي Otx2 كناقل جزيئي محتمل ضروري لللدونة البصرية المعتمدة على الخبرة خلال الفترة الحرجة . ^{[ 13 ]} يشارك Otx2 مبدئيًا في تكوين رأس الجنين، ثم يُعاد التعبير عنه خلال الفترة الحرجة للفئران (بعد اليوم 23 بعد الولادة) وينظم نضج الخلايا العصبية البينية GABAergic التي تُعبر عن البارفالبومين (خلايا PV)، والتي تتحكم في بدء اللدونة خلال الفترة الحرجة . ^{[ 14 ]} أدى التنشئة في الظلام منذ الولادة واستئصال العينين لدى الفئران إلى انخفاض التعبير عن خلايا PV وOtx2، مما يشير إلى أن هذه البروتينات تعتمد على الخبرة البصرية. ^{[ 14 ]} أدت تجارب فقدان وظيفة Otx2 إلى تأخير لدونة سيطرة العين عن طريق إعاقة نمو خلايا PV. ^{[ 14 ]} يُعدّ البحث في جين Otx2 والمرونة البصرية خلال الفترة الحرجة ذا أهمية خاصة لدراسة التشوهات النمائية مثل الغمش . ويجب إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان من الممكن استخدام جين Otx2 في العلاج لاستعادة المرونة البصرية لمساعدة بعض مرضى الغمش .

يُعدّ Otx2 مُنظِّمًا رئيسيًا للمراحل المبكرة من تمايز الخلايا الجذعية الجنينية. ^{[ 15 ] [ 16 ]} يُحفِّز التعبير غير الطبيعي لـ Otx2 الخلايا الجذعية الجنينية على التمايز، حتى في وجود السيتوكين LIF. على المستوى الجزيئي، يُعوِّض تحفيز Otx2 جزئيًا التغيرات في التعبير الجيني الناتجة عن فرط التعبير عن Nanog في غياب LIF. ^{[ 15 ]}

يُعدّ جين Otx2 عامل نسخ مهمًا في تكوين الخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقيفية البطنية (VTA)، وهي منطقة تقع في الدماغ المتوسط. وتشارك منطقة السقيفية البطنية في تعزيز تعاطي المخدرات، ومعالجة المكافأة، والإدمان لدى البالغين. يؤدي استهلاك الإيثانول خلال التكوين الجنيني إلى انخفاض في مستوى mRNA الخاص بجين Otx2 في الجهاز العصبي المركزي، مما يُغير التعبير الجيني. قد يُساهم هذا التغيير في التعبير الجيني في الجهاز العصبي المركزي داخل الرحم في ظهور سلوكيات الإدمان لدى البالغين. وللكشف عما إذا كان انخفاض مستوى Otx2 الناتج عن الإيثانول يُسبب زيادة في سلوكيات الإفراط في الشرب لدى البالغين، استُخدم جزيء RNA حلقي قصير (shRNA) مُحمل على فيروس عدسي لاستهداف جين Otx2 وخفض مستويات تعبيره في منطقة السقيفية البطنية لدى الفئران. ثم أُعطيت الفئران الإيثانول. ووجد أن جين Otx2 قد يُساهم في سلوكيات الإفراط في الشرب من خلال تغييرات في النسخ الجيني في منطقة السقيفية البطنية (كولز ولاسيك، 2021).

كولز، سي.، ولاسيك، أ. و. (2021). يؤدي تناول الكحول بنهم إلى زيادة التعبير الجيني لـ otx2 وwnt1 وmdk في منطقة السقيف البطنية لدى الفئران البالغة. رؤى علم الأعصاب، 16، 263310552110098. https://doi.org/10.1177/26331055211009850 == روابط خارجية ==

• OTX2+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P80206 (بروتين Homeobox الفأري OTX2) في PDBe-KB .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .