ربيطة أوبتيمر

الليجاندات المُحسِّنة هي جزيئات قليلة النوكليوتيدات اصطناعية قصيرة تتكون من الحمض النووي DNA أو RNA، وترتبط بجزيء هدف محدد. وقد صُممت هذه الليجاندات لترتبط بجزيئات هدفها بتقارب عالٍ، عادةً ما يكون في نطاق النانومولار المنخفض. ^{[ 1 ]} يمكن استخدام الليجاندات المُحسِّنة كمحاكيات للأجسام المضادة في مجموعة واسعة من التطبيقات، ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} وقد تم تحسينها لزيادة استقرارها، وتقليل وزنها الجزيئي ، وتوفير قابلية أكبر للتوسع واتساق أعلى في التصنيع مقارنةً بجزيئات الأبتامر القياسية . ^{[ 5 ]}

تتكون روابط أوبتيمر من بوليمرات أحادية السلسلة من الحمض النووي DNA أو RNA. يمكن لهذه الجزيئات من الأحماض النووية أن تُظهر اقترانًا قاعديًا متوافقًا لتكوين أجزاء من الحمض النووي DNA أو RNA ثنائي السلسلة داخل جزيئات أوبتيمر. تُشكل روابط أوبتيمر هياكل ثانوية وثلاثية مع اقتران قاعدي داخلي متوافق في أجزاء محددة من الرابط، حيثما أمكن ذلك وفقًا للتسلسل المحدد. ولأن ليس كل القواعد في تسلسل أوبتيمر ستكون متوافقة مع الاقتران الداخلي ثنائي السلسلة، فإن مناطق الحلقة والانتفاخ أحادية السلسلة ستبقى في الهياكل الثانوية والثالثية، حيث تكون مجموعات مستقبلة ومانحة للرابطة الهيدروجينية مكشوفة ومتاحة للتفاعل مع الهدف المحدد من أجل الارتباط به. ^{[ 5 ]}

تتألف مكتبة Optimer، التي تُفحص بحثًا عن روابط محددة، من 10 ^{إلى 14} تسلسلًا تُشكّل بنىً مختلفة تعتمد على التسلسل. ^{[ 6 ]} يُمكّن التنوع الواسع في هذه المكتبة من الارتباط بمجموعة متنوعة من الجزيئات. تستطيع جزيئات Optimer الارتباط بالشقوق والمحددات المستضدية المكشوفة على البروتينات والأهداف الخلوية، كما يمكنها الالتفاف حول جزيئات صغيرة. ^{[ 7 ]} وهذا يُتيح نطاقًا أوسع للأهداف مقارنةً بتقنية الأجسام المضادة التقليدية التي تُعاني من قصور في دقة الارتباط بالجزيئات الصغيرة. ^{[ 8 ]}

بما أن تقنية Optimer مشتقة من الأبتاميرات، فإن روابط Optimer تتمتع بالقدرة على العمل كمفاتيح هيكلية قابلة للعكس ، حيث تغير بنيتها عند ارتباطها بالجزيء المستهدف. هذا الارتباط والانفصال العكسي للهدف يعني أن رابط Optimer يُعاد توليده ويمكن استخدامه للاستشعار المستمر في الوقت الحقيقي للمراقبة البيولوجية. ^{[ 9 ]}

تم تطوير تقنية Optimer ligands كجيل جديد من تقنيات الأبتامير ، وتم إنتاجها لتحسين أداء الأبتاميرات وقابليتها للتصنيع وتسويقها. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يتم اختيار روابط Optimer عبر عملية فحص آلية عالية الإنتاجية في المختبر . تُدمج ثلاث منصات اكتشاف متميزة في منصة Optimer لتحسين عملية الاكتشاف وفقًا لنوع الهدف. انطلاقًا من مكتبة متنوعة من الروابط المحتملة للأحماض النووية ، تُنقى مكتبة Optimer وتُثرى بالتسلسلات التي تتمتع بخصائص الارتباط المطلوبة، بما في ذلك الألفة، والنوعية، والتفاعل المتبادل، والتوافق مع المحاليل المنظمة. بعد ذلك، تُفحص مجموعة Optimer المُثرية لتحديد أفضل تسلسل رابط Optimer أداءً.

بعد اختيار التسلسل المناسب، يخضع المُحسِّن المُحدَّد لعملية لتحديد أصغر جزء من النيوكليوتيدات ضمن هذا التسلسل والذي يمتلك خصائص الارتباط الصحيحة بالهدف. يُقَصَّص المُحسِّن ليحتوي فقط على هذا التسلسل، مما يُزيل قواعد النيوكليوتيدات الحرة الإضافية غير المرتبطة بالهدف. هذا يُقلل الوزن الجزيئي للمُحسِّن من 29 كيلو دالتون إلى 5 كيلو دالتون، ويزيد من استقرار الجزيء من خلال تقليل الإنتروبيا، حيث تُزال الحركة الإضافية للنيوكليوتيدات الحرة. ^{[ 5 ] [ 1 ] [ 6 ]}

تُستخدم ثلاث منصات لاكتشاف المُحسِّنات لاختيار المُحسِّنات. ^{[ 7 ]} كل منصة من هذه المنصات مُحسَّنة لاختيار المُحسِّنات وفقًا لنوع الهدف:

• أهداف الجزيئات الصغيرة ^{[ 4 ] [ 2 ] [ 12 ]}
• البروتينات المستهدفة ^{[ 13 ]}
• الخلايا والأنسجة ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

تُجرى جولات متعددة من الاختيار والاختيار المضاد كجزء من كل عملية اكتشاف للمُحسِّن. ويمكن تكييف كل عملية اكتشاف لتشمل هدفًا محددًا، وظروفًا خاصة بالاختبار والمحلول المنظم لتحسين اختيار المُحسِّن.

يتم إنتاج روابط أوبتيمر عبر التخليق الكيميائي في الطور الصلب . وقد اخترع روبرت بروس ميريفيلد التخليق الكيميائي في الطور الصلب في الستينيات ، والذي حصل بفضله على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1984. ^{[ 17 ]}

يتم إجراء عملية التخليق في الطور الصلب على دعامة صلبة موضوعة بين مرشحات، في أعمدة تسمح بمرور جميع الكواشف والمذيبات بحرية. ^{[ 18 ]}

يتميز التخليق في الطور الصلب بعدد من المزايا مقارنة بالتصنيع القائم على الخلايا والذي يستخدم عادة في كواشف تقارب البروتين ، مثل الأجسام المضادة:

• يمكن استخدام كميات كبيرة من الكواشف في المحلول لدفع التفاعلات بسرعة إلى الاكتمال
• تُغسل الشوائب والكواشف الزائدة، ولا يتطلب الإنتاج سوى الحد الأدنى من التنقية.
• تُعد هذه العملية قابلة للأتمتة على أجهزة توليف الطور الصلب التي يتم التحكم فيها بواسطة الكمبيوتر
• تتيح العمليات الكيميائية البسيطة والمؤتمتة إمكانية توسيع نطاق الإنتاج مع اتساق عالٍ بين الدفعات
• لا توجد منافسة على مساحة التصنيع القائمة على الخلايا من أجل قدرة تصنيع فعالة من حيث التكلفة

جزيئات أوبتيمر هي جزيئات اصطناعية صغيرة. تسلسل كل جزيء أوبتيمر معزول معروف، مما يضمن أمان الإمداد. هذه الأجسام المضادة الاصطناعية مستقرة لسنوات في درجة حرارة الغرفة دون أي تراجع في الأداء ^{[ 19 ]} ، ولا تتطلب سلسلة تبريد ^{[ 20 ]} . إضافةً إلى ذلك، فهي غير مُحفزة للمناعة ^{[ 21 ] [ 20 ] .}

تم تطوير تقنية Optimer وتسويقها من قبل مجموعة Aptamer، التي تعمل على تطوير هذه الكواشف ذات الألفة العالية كعلاجات بيولوجية وأدوات تشخيصية.

تُجرى دراسات على روابط أوبتيمر لاستخدامها في اكتشاف الأدوية وتطويرها. يمنح صغر حجم روابط أوبتيمر واستقرارها، بالإضافة إلى انعدام قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية، هذه الجزيئات خصائص دوائية جيدة. وعلى غرار العلاجات بالأجسام المضادة، يمكن استخدام علاجات أوبتيمر كمنشطات أو مثبطات مباشرة لتطوير جزيئات علاجية جديدة. ^{[ 16 ]} علاوة على ذلك، يمكن استخدام روابط أوبتيمر كمركبات مُقترنة للتوصيل المُستهدف لمجموعة متنوعة من المواد الدوائية، مثل العلاجات الكيميائية ، ^{[ 14 ]} وعلاجات إسكات الجينات ، ^{[ 22 ]} والنويدات المشعة .

يجري تطوير علاجات أوبتيمر بالشراكة مع مؤسسة أبحاث السرطان في المملكة المتحدة، والتي يمكنها استهداف خلل جيني رئيسي بشكل انتقائي لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CMML) والأورام النخاعية الخبيثة الأخرى. ^{[ 16 ]}

يجري تطوير علاجات Optimer المقترنة بالشراكة مع AstraZeneca ^{[ 22 ]} و PinotBio. ^{[ 14 ]}

يجري تطوير تقنيات التشخيص الأمثل عبر عدد من المنصات، مثل أجهزة الاستشعار الحيوية، وتقنية الكشف بالتدفق الجانبي (LFD)، وتقنية ELISA، لتوفير التشخيص في نقاط الرعاية الصحية. وتشمل الشراكات الحالية تطوير اختبارات الكشف بالتدفق الجانبي السريع واختبارات التنفس للكشف السريع عن مستضدات كوفيد-19، ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} واختبارات أجهزة الاستشعار الحيوية لملوثات مياه الصرف الصحي، ^{[ 26 ]} واختبارات أجهزة الاستشعار الحيوية لمراقبة الأدوية الكيميائية ^{، [ 2 ] [ 12 ]} ومنصات اكتشاف المؤشرات الحيوية لدعم اكتشاف الأدوية. ^{[ 27 ]}

يجري استكشاف روابط Optimer من قبل العديد من الشركاء كروابط تقارب محتملة للاستخدام في المعالجة الحيوية وككواشف أساسية للتحليل الحيوي. ^{[ 28 ] [ 29 ]}