PPIF

إنزيم ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز، الميتوكوندري (PPIF) هو إنزيم يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين PPIF . ويُشار إليه أيضًا باسم سيكلوفيلين د (CypD)، ولكن يجب عدم الخلط بينه وبينه، إذ يُشفَّر هذا الإنزيم بواسطة جين PPID . ^{[ 5 ] [ 6 ]} وبصفته عضوًا في عائلة ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز (PPIase)، يحفز هذا البروتين عملية تحويل روابط البرولين إيميديك الببتيدية إلى سيس-ترانس ، مما يُسهِّل طي البروتينات أو إصلاحها. ^{[ 6 ]} يُعدّ PPIF مكونًا رئيسيًا لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP)، وبالتالي فهو يشارك بشكل كبير في استقلاب الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج ، بالإضافة إلى أمراض الميتوكوندريا والحالات ذات الصلة، بما في ذلك أمراض القلب، والأمراض التنكسية العصبية، وضمور العضلات . ^{[ 7 ]} علاوة على ذلك، يشارك PPIF في الالتهاب ، وكذلك في إصابة نقص التروية وإعادة التروية ، والإيدز ، والسرطان . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

كغيره من السيكلوفيلينات، يُشكّل بروتين PPIF بنية برميلية بيتا ذات لب كاره للماء. يتألف هذا البرميل من ثمانية خيوط بيتا متوازية عكسيًا، ويُغطّى بحلقتين ألفا في الأعلى والأسفل. إضافةً إلى ذلك، تُساهم الانحناءات والحلقات في الخيوط في مرونة البرميل. ^{[ 10 ]} يبلغ وزن بروتين PPIF 17.5 كيلو دالتون، ويُشكّل جزءًا من مسام نفاذية الميتوكوندريا الانتقالية (MPTP) في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM). ^{[ 6 ] [ 12 ]}

البروتين المُشفَّر بواسطة هذا الجين هو أحد أفراد عائلة إنزيمات ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز ( PPIase ). تُحفِّز هذه الإنزيمات عملية تحويل روابط البرولين إيميديك الببتيدية في قليلات الببتيد إلى سيس-ترانس ، مما يُسرِّع عملية طي البروتينات. ^{[ 6 ]} توجد إنزيمات PPIase عمومًا في جميع البكتيريا الحقيقية وحقيقيات النوى، بالإضافة إلى بعض أنواع العتائق، ولذلك فهي محفوظة بشكل كبير. ^{[ 8 ] [ 13 ]} تُقسَّم عائلة إنزيمات PPIase إلى ثلاث عائلات فرعية متميزة بنيويًا: السيكلوفيلين (CyP)، والبروتين الرابط لـ FK506 ( FKBP )، والبارفولين (Pvn). ^{[ 8 ] [ 10 ]} يرتبط بروتين PPI، كونه سيكلوفيلين، بالسيكلوسبورين أ (CsA)، ويمكن العثور عليه داخل الخلية أو إفرازه منها. ^{[ 9 ]} في حقيقيات النوى، تتمركز السيكلوفيلينات في العديد من أنواع الخلايا والأنسجة، على الرغم من أن الدراسات التي أُجريت على PPIF تركز بشكل أساسي على أنسجة القلب والكبد والدماغ. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]} بالإضافة إلى نشاطها كإنزيم PPIase ومرافقة بروتينية، تؤدي السيكلوفيلينات أيضًا وظائف في استقلاب الميتوكوندريا، والاستماتة الخلوية، والاستجابة المناعية، والالتهاب، ونمو الخلايا وتكاثرها. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} يشارك PPIF بشكل خاص في الاستماتة الخلوية للميتوكوندريا كمكون رئيسي في مسام نفاذية الميتوكوندريا الانتقالية (MPTP). من خلال قدرته على تنظيم نشاط PPIase، يتفاعل البروتين مع ناقل نيوكليوتيدات الأدينين ( ANT )، وهو المكون الآخر لمسام نفاذية الميتوكوندريا الانتقالية، ويحفز تغييرًا في بنيته. يؤدي هذا التنشيط، إلى جانب ارتفاع مستويات أيونات الكالسيوم، إلى فتح مسام الانتقال الميتوكوندري (MPTP)، مما ينتج عنه تورم الميتوكوندريا، وزيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وإزالة استقطاب الغشاء ، وفشل إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP )، وتنشيط سلسلة الكاسبيز ، وفي النهاية، موت الخلايا المبرمج. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

باعتباره سيكلوفيلين، يرتبط PPIF بالدواء المثبط للمناعة CsA لتكوين مركب CsA-سيكلوفيلين، والذي يستهدف بدوره الكالسينيورين لتثبيط مسار الإشارات لتنشيط الخلايا التائية. ^{[ 9 ]}

نظراً لارتباطه بـ MPTP، يُشارك PPID أيضاً في الأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك الجلوكوما ، واعتلال الشبكية السكري ، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر . ^{[ 16 ]} في الأمراض التنكسية العصبية، يمنع علاج أحداث إعادة التروية باستخدام CsA، وهو مثبط لـ PPID، إطلاق السيتوكروم C ويقلل بشكل كبير من موت الخلايا العصبية. وبذلك، يُعد PPID هدفاً علاجياً فعالاً للمرضى الذين يعانون من الأمراض التنكسية العصبية.

بالإضافة إلى ذلك، يُشارك بروتين PPIF، كجزء من بروتين MPTP، في إصابات نقص التروية/إعادة التروية، وإصابات الدماغ الرضية ، وضمور العضلات، وسمية الأدوية. ^{[ 7 ]} على الرغم من تحديد PPIF كمرشح لاعتلال عضلة القلب التوسعي (DCM) لدى إحدى العائلات المصابة، إلا أن دراسة لاحقة لم تكشف عن أي طفرات في الجين تُشير إلى تورطه في المرض. ^{[ 15 ]} مع ذلك، لوحظ في خلايا عضلة القلب تنشيط السيكلوفيلينات بفعل الصدمة الحرارية ونقص الأكسجة وإعادة الأكسجة، بالإضافة إلى ارتباطها ببروتينات الصدمة الحرارية. وبالتالي، قد تُساهم السيكلوفيلينات في حماية القلب أثناء إصابات نقص التروية/إعادة التروية.

حالياً، يرتبط التعبير عن السيكلوفيلين ارتباطاً وثيقاً بتكوّن السرطان، ولكن الآليات المحددة لا تزال بحاجة إلى توضيح. ^{[ 9 ]}

وقد ثبت أن PPIF يتفاعل مع:

• CsA ^{[ 14 ]}
• النملة ^{[ 14 ]}

• موقع جين PPIF البشري في متصفح جينوم UCSC .
• تفاصيل جين PPIF البشري في متصفح جينوم UCSC .