PSMD1

الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات 1 للبروتيازوم 26S ، والمعروفة أيضًا باسم الوحدة التنظيمية Rpn2 للبروتيازوم 26S (وفقًا للتسمية المنهجية)، هي بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين PSMD1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعد هذا البروتين أحد الوحدات الفرعية الأساسية التسع عشرة التي تُساهم في التجميع الكامل لمركب البروتيازوم 19S. ^{[ 7 ]}

يُعدّ مُركّب البروتيازوم (البروتيازوم 26S) آليةً أساسيةً في الحفاظ على استتباب البروتينات الخلوية، إذ يُشكّل ما يقارب 70% من عمليات التحلل البروتيني داخل الخلايا . ^{[ 9 ]} وبناءً على ذلك، يجب إزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ والبروتينات التالفة باستمرار لإعادة تدوير الأحماض الأمينية لتخليق بروتينات جديدة؛ وفي الوقت نفسه، تُؤدّي بعض البروتينات التنظيمية الرئيسية وظائفها البيولوجية عبر التحلل الانتقائي؛ علاوةً على ذلك، تُهضم البروتينات إلى ببتيدات لعرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. ولمواجهة هذه المتطلبات المعقدة في العمليات البيولوجية عبر التحلل البروتيني المكاني والزماني، يجب التعرّف على ركائز البروتين، واستقطابها، ثم تحللها بطريقة مُحكمة. لذا، يمتلك الجسيم التنظيمي 19S سلسلةً من القدرات المهمة لمواجهة هذه التحديات الوظيفية. وللتعرّف على البروتين كركيزة مُحدّدة، يحتوي مُركّب 19S على وحدات فرعية قادرة على التعرّف على البروتينات التي تحمل علامة تحلل خاصة، وهي اليوبيكويتين. يحتوي أيضًا على وحدات فرعية قادرة على الارتباط بالنيوكليوتيدات (مثل جزيئات ATP) لتسهيل ارتباط جسيمات 19S و20S، بالإضافة إلى إحداث تغييرات في بنية النهايات الكربوكسيلية للوحدة الفرعية ألفا التي تُشكل مدخل الركيزة لمركب 20S. Rpn2 هي أكبر وحدة فرعية في جسيم 19S التنظيمي، وتقع في مركز المركب الفرعي "القاعدي" لجسيم 19S.

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآليات المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالها كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، بُذلت جهودٌ حثيثة لدراسة البروتيازوم بهدف تطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يُفضي فهمٌ أعمق وأشمل للآليات المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 10 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 11 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 12 ] [ 13 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 17 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 18 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم يساهم في التسبب في العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 19 ]} ومرض باركنسون ^{[ 20 ]} ومرض بيك ، ^{[ 21 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 21 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 20 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 22 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 23 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 24 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS) ، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 25 ]} وتضخم البطين، ^{[ 26 ]} وفشل القلب . ^{[ 27 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 وبروتينات ربط العناصر المنظمة بالستيرول ومستقبلات الأندروجين، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 28 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، ABL).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي بدوره ينظم التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO) ^{[ 17 ].} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) ^{[ 29 ]} . أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية ^{[ 30 ] .}

كشفت دراسة سريرية أُجريت على مرضى التنكس البقعي المرتبط بالعمر عن أربعة بروتينات مهمة، من بينها الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات 1 للبروتيازوم 26S ( Rpn2 )، والتي لوحظ ارتفاع مستوياتها وفقًا لتحليل البروتينات شبه الكمي. وأفادت الدراسة بأن تحليل LC-MRM كشف عن زيادة ملحوظة في مستوى Rpn2 لدى 15 مريضًا بالتنكس البقعي مقارنةً بمجموعة الضبط، مما يشير إلى أن هذا البروتين قد يكون مؤشرًا حيويًا لهذه الحالة. ^{[ 31 ]} يُعد التنكس البقعي المرتبط بالعمر السبب الرئيسي للعمى في العالم. وتتراكم الأدلة على أن تثبيط نظام البروتياز اليوبيكويتين (UPS) يُسهم في زيادة البروتينات السامة والالتهاب في ظهارة الصباغ الشبكية ، والتي يُعتقد أن الاختلالات الوظيفية و/أو التنكس فيها هي العوامل المُسببة الرئيسية للتنكس البقعي. ^{[ 32 ]} ونظرًا لمحدودية خيارات علاج التنكس البقعي، يُعد الكشف المبكر عن قابلية الإصابة به واتخاذ التدابير الوقائية من الاستراتيجيات العلاجية الهامة. قد تُشكل المؤشرات الحيوية الجديدة المحتملة للتنكس البقعي الوعائي الجديد والبروتينات المرتبطة بنظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) التي تتغير لدى المرضى، مثل Rpn2، أساسًا للدراسات السريرية المستقبلية لتحديد البروتينات المستهدفة المشاركة في حماية العين من التنكس البقعي. ^{[ 31 ] [ 32 ]}