PSMD4

الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفات 4 للبروتيازوم 26S ، والمعروفة أيضًا باسم الوحدة التنظيمية Rpn10 للبروتيازوم 26S (وفقًا للتسمية المنهجية)، هي إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PSMD4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعد هذا البروتين أحد الوحدات الفرعية الأساسية التسع عشرة التي تُساهم في التجميع الكامل لمركب البروتيازوم 19S. ^{[ 7 ]}

يشفر الجين PSMD4 إحدى الوحدات الفرعية غير ATPase لقاعدة منظم 19S، وهي الوحدة الفرعية Rpn10. وقد تم تحديد الجينات الكاذبة على الكروموسومات 10 و21. ^{[ 6 ]} يحتوي جين PSMD4 البشري على 10 إكسونات ويقع في نطاق الكروموسوم 1q21.3.

يبلغ حجم الوحدة التنظيمية غير الأدينوزين ثلاثي الفوسفاتية 4 للبروتيازوم 26S البشري 41 كيلو دالتون، ويتكون من 377 حمضًا أمينيًا. تبلغ قيمة الرقم الهيدروجيني النظري المحسوب لهذا البروتين 4.68. ينتج عن عملية التضفير البديل أثناء التعبير الجيني شكلٌ متغاير من البروتين، حيث يغيب تسلسل الأحماض الأمينية من 269 إلى 377، بينما يُستبدل تسلسل الأحماض الأمينية بين 255 و268 من DSDDALLKMTISQQ إلى GERGGIRSPGTAGC. ^{[ 8 ]}

يتكون معقد البروتيازوم 26S عادةً من جسيم أساسي 20S (CP، أو البروتيازوم 20S) وجسيم تنظيمي واحد أو اثنين 19S (RP، أو البروتيازوم 19S) على جانب واحد أو كلا جانبي الجسيم 20S ذي الشكل الأسطواني. يتميز كل من الجسيم الأساسي والجسيمات التنظيمية بخصائص بنيوية ووظائف بيولوجية مختلفة. باختصار، يُظهر معقد 20S ثلاثة أنواع من الأنشطة البروتينية، تشمل أنشطة شبيهة بالكاسبيز، وأخرى شبيهة بالتربسين، وثالثة شبيهة بالكيموتريبسين. تقع هذه المواقع النشطة للتحلل البروتيني في الجانب الداخلي لحجرة تتكون من أربع حلقات متراصة من الوحدات الفرعية 20S، مما يمنع التفاعل العشوائي بين البروتين والإنزيم والتحلل غير المنضبط للبروتين. تستطيع الجسيمات التنظيمية 19S التعرف على البروتين الموسوم باليوبيكويتين كركيزة للتحلل، وفك طي البروتين إلى شكل خطي، وفتح بوابة الجسيم الأساسي 20S، وتوجيه الركيزة إلى حجرة التحلل البروتيني. لمواجهة هذا التعقيد الوظيفي، تحتوي الجسيمة التنظيمية 19S على 18 وحدة فرعية أساسية على الأقل. يمكن تصنيف هذه الوحدات الفرعية إلى فئتين بناءً على اعتمادها على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP): وحدات فرعية معتمدة على ATP ووحدات فرعية غير معتمدة على ATP. وفقًا لتفاعلات البروتينات والخصائص الطوبولوجية لهذا المركب متعدد الوحدات الفرعية، تتكون الجسيمة التنظيمية 19S من قاعدة وغطاء. تتكون القاعدة من حلقة من ستة إنزيمات ATPase من نوع AAA (الوحدات الفرعية Rpt1-6، وفقًا للتسمية المنهجية) وأربع وحدات فرعية غير ATPase ( Rpn1 ، Rpn2 ، Rpn10، و Rpn13 ). بالتالي، تُعد الوحدة الفرعية التنظيمية غير ATPase 2 للبروتيازوم 26S (Rpn1) مكونًا أساسيًا لتكوين القاعدة في الجسيمة التنظيمية 19S. تقليديًا، كان يُعتقد أن Rpn10 تقع بين القاعدة والغطاء. مع ذلك، تُقدّم دراسة حديثة بنيةً بديلةً لقاعدة 19S من خلال منهج تكاملي يجمع بيانات من المجهر الإلكتروني فائق البرودة، وعلم البلورات بالأشعة السينية، والربط الكيميائي المتقاطع الخاص بالبقايا، والعديد من تقنيات البروتينات. يُعدّ Rpn2 بروتينًا صلبًا يقع على جانب حلقة ATPase، ويدعم الوصلة بين الغطاء والقاعدة. أما Rpn1 فهو بروتين متغير التكوين، ويقع على محيط حلقة ATPase. تقع مستقبلات اليوبيكويتين Rpn10 وRpn13 في الجزء البعيد من مُركّب 19S، مما يُشير إلى أنها انضمت إلى المُركّب في مرحلة متأخرة من عملية التجميع. ^{[ 9 ]}

باعتباره آلية التحلل المسؤولة عن حوالي 70% من التحلل البروتيني داخل الخلايا، ^{[ 10 ]} يلعب معقد البروتيازوم (البروتيازوم 26S) دورًا حاسمًا في الحفاظ على استتباب البروتينات الخلوية. وبناءً على ذلك، يجب إزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ والبروتينات التالفة باستمرار لإعادة تدوير الأحماض الأمينية لتخليق بروتينات جديدة؛ بالتوازي، تؤدي بعض البروتينات التنظيمية الرئيسية وظائفها البيولوجية عبر التحلل الانتقائي؛ علاوة على ذلك، تُهضم البروتينات إلى ببتيدات لعرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. ولتلبية هذه المتطلبات المعقدة في العمليات البيولوجية عبر التحلل البروتيني المكاني والزماني، يجب التعرف على ركائز البروتين، واستقطابها، وفي النهاية تحللها بطريقة محكمة. وبالتالي، يمتلك الجسيم التنظيمي 19S سلسلة من القدرات المهمة لمواجهة هذه التحديات الوظيفية. وللتعرف على البروتين كركيزة محددة، يحتوي معقد 19S على وحدات فرعية قادرة على التعرف على البروتينات التي تحمل علامة تحلل خاصة، وهي اليوبيكويتين. يحتوي أيضًا على وحدات فرعية قادرة على الارتباط بالنيوكليوتيدات (مثل جزيئات ATP) لتسهيل ارتباط جسيمات 19S و20S، بالإضافة إلى إحداث تغييرات في بنية النهايات الكربوكسيلية للوحدة الفرعية ألفا التي تُشكل مدخل الركيزة لمركب 20S. يُعد Rpn10 وحدة فرعية أساسية في جسيم 19S التنظيمي، ويساهم في تجميع المركب الفرعي "القاعدي". في المركب الفرعي القاعدي، يوفر Rpn1 موقع ارتباط للوحدة الفرعية Rpn10 في الجزء اللولبي المركزي، على الرغم من أن هذا الارتباط مع Rpn10 يتم تثبيته بواسطة وحدة فرعية ثالثة، هي Rpn2 . ^{[ 11 ]} يعمل Rpn10 كمستقبل لركائز البروتين متعددة اليوبيكويتين. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

يُعدّ البروتيازوم ووحداته الفرعية ذا أهمية سريرية لسببين رئيسيين على الأقل: (1) قد يرتبط خلل في تجميع هذا المركب أو خلل وظيفي في البروتيازوم بالآليات المرضية الكامنة وراء أمراض معينة، و(2) يمكن استغلالها كأهداف دوائية للتدخلات العلاجية. ومؤخرًا، بُذلت جهودٌ حثيثة لدراسة البروتيازوم بهدف تطوير مؤشرات واستراتيجيات تشخيصية جديدة. ومن المتوقع أن يُفضي فهمٌ أعمق وأشمل للآليات المرضية للبروتيازوم إلى تطبيقات سريرية في المستقبل.

تُشكّل البروتيازومات عنصرًا محوريًا في نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم (UPS) ^{[ 13 ]} ونظام مراقبة جودة البروتين الخلوي (PQC) المقابل. يُعدّ يوبيكويتين البروتين وما يتبعه من تحلل وتفكك بواسطة البروتيازوم آليات مهمة في تنظيم دورة الخلية ، ونموها وتمايزها، ونسخ الجينات ، ونقل الإشارات، والاستماتة الخلوية . ^{[ 14 ]} ونتيجةً لذلك، يؤدي ضعف تجميع ووظيفة مُركّب البروتيازوم إلى انخفاض النشاط البروتيني وتراكم أنواع البروتينات التالفة أو المطوية بشكل خاطئ. قد يُساهم هذا التراكم البروتيني في إمراضية وخصائص النمط الظاهري في الأمراض التنكسية العصبية، ^{[ 15 ] [ 16 ]} وأمراض القلب والأوعية الدموية، ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} والاستجابات الالتهابية وأمراض المناعة الذاتية، ^{[ 20 ]} واستجابات تلف الحمض النووي الجهازية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة . ^{[ 21 ]}

أشارت العديد من الدراسات التجريبية والسريرية إلى أن الانحرافات واختلالات تنظيم نظام البروتيازوم يساهم في التسبب في العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والعضلية، بما في ذلك مرض الزهايمر ، ^{[ 22 ]} ومرض باركنسون ^{[ 23 ]} ومرض بيك ، ^{[ 24 ]} والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ^{[ 24 ]} ومرض هنتنغتون ، ^{[ 23 ]} ومرض كروتزفيلد جاكوب ، ^{[ 25 ]} وأمراض الخلايا العصبية الحركية، وأمراض البولي جلوتامين (PolyQ)، وضمور العضلات ^{[ 26 ]} والعديد من الأشكال النادرة من الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالخرف . ^{[ 27 ]} يُعد البروتيازوم، كجزء من نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم (UPS)، مسؤولاً عن الحفاظ على استتباب البروتينات في القلب، وبالتالي يلعب دورًا هامًا في إصابة القلب الإقفارية ، ^{[ 28 ]} وتضخم البطين ^{، [ 29 ]} وفشل القلب . ^{[ 30 ]} بالإضافة إلى ذلك، تتراكم الأدلة التي تشير إلى أن نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم يلعب دورًا أساسيًا في التحول الخبيث. يلعب تحلل البروتينات بواسطة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم دورًا رئيسيًا في استجابة الخلايا السرطانية للإشارات المحفزة التي تُعد حاسمة لتطور السرطان. وبناءً على ذلك، فإن التعبير الجيني عن طريق تحلل عوامل النسخ ، مثل p53 و c-jun و c-Fos و NF-κB و c-Myc وHIF-1α وMATα2 و STAT3 والبروتينات الرابطة لعنصر تنظيم الستيرول ومستقبلات الأندروجين ، كلها تخضع لسيطرة نظام اليوبيكويتين-البروتيازوم، وبالتالي فهي تُشارك في تطور العديد من الأورام الخبيثة. ^{[ 31 ]} علاوة على ذلك، ينظم نظام البروتيازوم اليوبيكويتين (UPS) تحلل منتجات جينات كابتة للأورام مثل جين الورم الحميد القولوني ( APC ) في سرطان القولون والمستقيم، وجين الورم الأرومي الشبكي (Rb)، وجين كابت الورم فون هيبل-لينداو (VHL)، بالإضافة إلى عدد من الجينات الأولية المسرطنة ( Raf ، Myc ، Myb ، Rel ، Src ، Mos ، ABL).يشارك نظام البروتيازوم واليوبيكويتين (UPS) أيضًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية. يُعزى هذا النشاط عادةً إلى دور البروتيازومات في تنشيط عامل النسخ النووي NF-κB، الذي ينظم بدوره التعبير عن السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) ، والإنترلوكين بيتا (IL-β)، والإنترلوكين 8 ( IL-8 ) ، وجزيئات الالتصاق ( ICAM-1 ، و VCAM-1 ، و P-selectin )، والبروستاجلاندينات ، وأكسيد النيتريك (NO). ^{[ 20 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب نظام البروتيازوم واليوبيكويتين دورًا في الاستجابات الالتهابية كمنظم لتكاثر الكريات البيضاء، وذلك بشكل رئيسي من خلال تحلل السيكلينات وتفكيك مثبطات كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDK ) . ^{[ 32 ]} أخيرًا، يُظهر مرضى أمراض المناعة الذاتية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) ، ومتلازمة شوغرن، والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وجودًا ملحوظًا للبروتيازومات في الدورة الدموية، والتي يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية سريرية . ^{[ 33 ]}

لقد ثبت أن PSMD4 يتفاعل مع RAD23A ^{[ 34 ] [ 35 ]} و RAD23B . ^{[ 34 ]}