بروبردين

البروبردين هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين CFP (عامل المتممة بروبردين) . يُعد كلٌّ من البروبردين والعامل H بروتينين تنظيميين في المسار البديل للمتممة . يعمل البروبردين كمنظم تصاعدي، حيث يُثبِّت مُركَّب C3bBb، بينما يعمل العامل H كمنظم تنازلي، حيث يُعزِّز التحلل البروتيني لـ C3b. يُنتَج العامل H بشكل أساسي في الكبد، بينما يُنتَج البروبردين في العدلات ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا التائية ، وخط الخلايا الجذعية لنخاع العظم. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

البروبردين هو بروتين سكري بلازمي يُنشّط نظام المتممة في جهاز المناعة الفطرية . يوجد في البلازما وتُنتجه خلايا الدم البيضاء بشكل أساسي . يرتبط هذا البروتين بجدران الخلايا البكتيرية والخلايا البشرية الميتة لتثبيت معقدات إنزيم C3 و C5-كونفيرتاز ، مُشكلاً مُركبًا هجوميًا يؤدي إلى تحلل الخلية. يتكون نظام المتممة من بروتينات بلازمية وبروتينات مرتبطة بالغشاء، تنتقل عبر الدم للتخلص من مسببات الأمراض والخلايا التالفة. يتم تنشيط نظام المتممة عبر ثلاثة مسارات: المسار الكلاسيكي، ومسار الليكتين، والمسار البديل. يحدث تنشيط المسار البديل في البكتيريا والخميرة والطفيليات، ويُحفز بواسطة معقدات الأجسام المضادة والمستضدات المكونة من IgG أو IgA. يُعد البروبردين والعامل H من البروتينات التنظيمية المهمة للمسار البديل، والذي يبدأ بتغير في بنية C3، حيث يُقطع في موقع واحد بواسطة إنزيم سيرين بروتياز C3 كونفيرتاز . ^{[ 8 ]}

البروبردين هو بروتين غاما غلوبولين يتكون من وحدات بروتينية فرعية متطابقة متعددة، ولكل منها موقع ارتباط منفصل بالليغاند. يوجد البروبردين الطبيعي على شكل ثنائيات وثلاثيات ورباعيات متصلة من الرأس إلى الذيل بنسبة ثابتة 22:52:28. ^{[ 9 ]} في الظروف الفيزيولوجية، يشكل البروبردين P2 وP3 وP4 بنسبة 26:54:20 من خلال تكوين أحاديات متصلة من الرأس إلى الذيل. ^{[ 10 ]} يتكون تركيبه من جزيء أحادي السلسلة مؤلف من 469 حمضًا أمينيًا، مع تسلسل قائد يتألف من 27 حمضًا أمينيًا. يتكون كل مونومر من البروبردين من ستة نطاقات تكرار من نوع ثرومبوسبوندين 1 (TSR) مُصنفة من TSR1 إلى TSR6، ويحتوي كل منها على لب من ثلاثة خيوط متوازية عكسيًا مع ثلاث روابط ثنائية الكبريتيد، ليصبح المجموع 60 حمضًا أمينيًا. ^{[ 11 ]} يخضع البروبردين لعمليات ما بعد الترجمة من خلال المانوزيل C، والفوكوزيل O، والجليكوزيل N، والجليكوزيل C. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

قد يتم بدء مسار المتممة من خلال ثلاثة مسارات، بما في ذلك المسار الكلاسيكي، ومسار الليكتين، والمسار البديل.

• في المسار الكلاسيكي ، يتعرف المركب C1 على اثنين من IgGs أو خماسي IgM واحد ، مما يشكل مركبًا من المستضد والضد.
• بالنسبة لمسار الليكتين ، فإن الليكتين المرتبط بالمانوز (MBL) وبروتينات السيرين المرتبطة به (MASPs) تتعرف على الكربوهيدرات الموجودة على مسببات الأمراض، مما يؤدي إلى بدء تحويل C3 C4b2b .
• يختلف المسار البديل نظرًا لتنشيطه التلقائي في الطور السائل عن طريق تحلل C3 إلى C3(H₂O ₎ . يمكن لـ C3(H₂O) أن يرتبط _{بالعامل} B ، الذي يمكن بعد ذلك أن يُشطر بواسطة بروتياز المصل العامل D ، مما يؤدي إلى تكوين C3(H₂O ₎ Bb. يمكن لـ C3(H₂O ₎ Bb أن يشطر جزيئات C3 إضافية، مكونًا C3b وC3a.

من المعروف أنها تشارك في بعض الاستجابات المناعية المحددة . فهي تلعب دورًا في التهاب الأنسجة ، وكذلك في ابتلاع مسببات الأمراض بواسطة الخلايا البلعمية . بالإضافة إلى ذلك، من المعروف أنها تساعد في تحييد بعض الفيروسات .

يعزز البروبردين ارتباط C3b بالعامل B ، ويوفر نقطة ارتكاز لتجميع C3bBb على السطح. ويرتبط بإنزيمات C3-كونفيرتاز الموجودة مسبقًا في المسار البديل . ^{[ 14 ]} كما يثبط البروبردين انقسام C3b بواسطة العامل I بوساطة العامل H. بالإضافة إلى العامل H، يمكن للبروبردين الارتباط بمحددات الجليكوزامينوجليكان (GAG) الموجودة في كبريتات الهيبارين في الأنابيب الكلوية. ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، يؤدي ارتباط البروبردين بالليبوسكاريد (LPS) لبكتيريا السالمونيلا التيفية والنيسرية السحائية إلى تنشيط المسار البديل التكميلي. ^{[ 16 ]} كما يرتبط البروبردين بأسطح ميكروبية متنوعة، مما يؤدي إلى تجميع إنزيم C3-كونفيرتاز في المسار البديل. ^{[ 17 ]}

يعزز البروبردين عملية البلعمة للخلايا التائية الميتة بطريقتين. الأولى هي الارتباط بالخلايا التائية الميتة، مما يحفز ترسب C3b بوساطة AP ، ويعزز ابتلاع الخلايا عبر الخلايا البلعمية الحاملة لمستقبل CR3. أما الثانية فهي ارتباط البروبردين بالخلايا التائية وتحفيز البلعمة مباشرةً. يمتلك البروبردين قدرة على التخلص من الخلايا الميتة للحد من الاستجابات الالتهابية والمناعية الذاتية الضارة . بالإضافة إلى ذلك، يرتبط البروبردين بسلالات الخلايا التائية الخبيثة، لذا قد يشكل نقص البروبردين عامل خطر في تطور بعض أنواع أورام الخلايا التائية الخبيثة . ^{[ 18 ]}

لا يعتمد المسار البديل على الأجسام المضادة . يتم تنشيط هذا الفرع من نظام المتممة بواسطة معقدات IgA المناعية والسموم الداخلية البكتيرية والسكريات المتعددة وجدران الخلايا، ويؤدي إلى إنتاج الأنافيلاكتوكسينات والأوبسونينات وعوامل الجذب الكيميائي ومعقد مهاجمة الغشاء ، وكلها تساعد في مكافحة مسببات الأمراض.

اكتُشف البروبردين عام 1954 على يد الدكتور لويس بيليمير من معهد علم الأمراض (الذي أصبح الآن قسم علم الأمراض في جامعة كيس ويسترن ريزيرف ). كان بيليمير عالم مناعة أمريكيًا، وقد بحث في نظام المتممة ، وهو نظام دفاعي لا يعتمد على الأجسام المضادة. في جامعة كيس ويسترن، كان أول من قام بتنقية سموم الكزاز والدفتيريا، والتي استُخدمت لتطوير لقاح DPT . ^{[ 19 ]}

اكتُشف نظام المتممة منذ أكثر من مئة عام، عندما أثبتت التجارب إمكانية تحفيز تحلل الأهداف الميكروبية بواسطة مزيج "مُكمِّل" من مصل الدم البشري ومزيج الأجسام المضادة. ^{[ 20 ]} اكتُشف المسار البديل عندما لاحظ الدكتور لويس بيليمير تنقية جزئية لبروتين البروبردين البلازمي، وقدرته على تنشيط نظام المتممة على أهداف مختلفة دون استخدام الأجسام المضادة. ^{[ 21 ]} في سبعينيات القرن العشرين، وُجدت أدلة على وجود مسار لتنشيط المتممة لا يعتمد على الأجسام المضادة. استُخدمت طرق تنقية البروتين لنمذجة تنشيط المتممة، مثل إنزيم C3 كونفيرتاز في المسار البديل . ^{[ 22 ]}

المصادر: الخلايا الوحيدة ؛ ^{[ 23 ]} الخلايا المتغصنة ؛ ^{[ 24 ]} الخلايا التائية الأولية ؛ ^{[ 25 ]} الخلايا البدينة ؛ ^{[ 26 ]} الخلايا المحببة ؛ ^{[ 27 ]} البلاعم ؛ ^{[ 28 ]} الخلايا الدهنية ؛ ^{[ 29 ]} الخلايا البطانية ^{[ 30 ]}

تُصنّع معظم أنظمة المتممة بواسطة خلايا الكبد، بينما يُصنّع البروبردين بواسطة العدلات، والخلايا الوحيدة، والخلايا التائية. يُعد البروبردين مُنظِّمًا إيجابيًا للمسار البديل من خلال آلية تثبيته لإنزيم C3 كونفيرتاز (C3bBb). تُصنّع الخلايا التائية الأولية، والخلايا الوحيدة، والبلعميات، والخلايا المتغصنة، والخلايا المحببة، والخلايا البدينة، الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لإفراز البروبردين. البروبردين الوظيفي هو نتاج خلايا HEP G2 المُشتقة من كبد الإنسان. يتم إطلاق البروبردين الموجود في حبيبات العدلات بواسطة TNF ، وTNF/fMLP، وPMA، وC5a، أو IL-8. ^{[ 31 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُعزز العدلات تنشيط المتممة عند ارتباطها بالسيتوكينات، مما يُثبّت المسار البديل عبر إطلاق البروبردين، وبالتالي يزيد من الدفاع ضد الكائنات الدقيقة. يعزز البروبردين المُفرز من الخلايا التائية عملية البلعمة للخلايا التائية الميتة، مما يدل على دوره في التعرف على الخلايا الميتة والتخلص منها. ^{[ 6 ]} كما يُفرز البروبردين في الخلايا البطانية إلى جانب بروتينات المتممة الأخرى. وتُحفز نسخ الجينات البطانية عند حدوث إجهاد القص، مما يؤدي إلى إطلاق البروبردين في الحيز خارج الخلوي. ^{[ 32 ]}

يؤدي البروبردين دورًا هامًا في تنظيم الأنسجة، واستقلاب الطاقة، واستقلاب الدهون. وقد خلصت تجربة أُجريت على فئران تعاني من نقص البروبردين إلى أن هذا النقص يؤدي إلى تراكم الدهون وانخفاض إنتاج الطاقة مقارنةً بالفئران الطبيعية. ينظم البروبردين امتصاص الأحماض الدهنية في الأنسجة الدهنية . ^{[ 33 ]} كما تشارك بروتينات المتممة في تحول الغضروف . وقد لوحظ وجود C3، والعامل B، والبروبردين في منطقة الراحة من الغضروف، ومن المرجح أن المسار البديل يلعب دورًا في نمو الغضروف. ^{[ 34 ]}

ترتبط عيوب نظام المتممة بزيادة خطر الإصابة باضطرابات التخثر المعدية أو الموضعية والالتهابية . هذه الاضطرابات المرتبطة بالمتممة نادرة الحدوث، ولكنها تميل إلى الظهور خلال مرحلة الطفولة. ينتج الوذمة الوعائية الوراثية عن خلل في وظيفة مثبط C1، وتؤدي اضطرابات المتممة إلى اضطرابات كلوية، بما في ذلك متلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطية أو اعتلال الكبيبات C3. ^{[ 35 ]}

نقص البروبردين مرض وراثي نادر مرتبط بالكروموسوم X، حيث يكون البروبردين ناقصًا. يكون المصابون به عرضةً للإصابة بمرض التهاب السحايا الحاد ، ^{[ 36 ]} بينما تزيد عيوب المسار الكلاسيكي من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. تم الإبلاغ عن نقص البروبردين لدى أكثر من 70 مريضًا، ويرتبط بعدوى النيسرية السحائية والنيسرية البنية . معدلات الوفيات أعلى لدى الأفراد الذين يعانون من نقص البروبردين مقارنةً بأولئك الذين يعانون من نقص في المتممة الطرفية. توجد ثلاثة أنواع من نقص البروبردين:

• النوع الأول: لا يمكن الكشف عن مستويات البروبردين
• النوع الثاني: تتراوح مستويات البروبردين بين 1-10% مقارنة بالمستويات الطبيعية؛ والوظيفة سليمة
• النوع الثالث: مستويات البروبردين طبيعية ولكن الوظيفة غائبة ^{[ 37 ]}

قد تُجرى فحوصات للكشف عن نقص البروبردين لدى المرضى الذين يعانون من عدوى متكررة بالنيسرية ولديهم مسار متممة كلاسيكي فعال (CH50). يعتمد اختبار AH50 على تحلل كريات الدم الحمراء غير المحسسة للأرانب، ومع ذلك، فقد سُجلت نتائج طبيعية لدى مرضى يعانون من نقص البروبردين من النوع الأول. ينبغي مراعاة التاريخ العائلي للوراثة المرتبطة بالكروموسوم X. تشمل الفحوصات الإضافية: وظيفة العامل D بواسطة اختبار التحلل الدموي، ومستوى البروبردين بواسطة اختبار ELISA ، وتسلسل الجينات للكشف عن الطفرات للتأكيد. ^{[ 38 ]}

يُنصح المرضى الذين يعانون من نقص العامل د أو نقص البروبردين بتلقي لقاحات المكورات السحائية وإجراء فحوصات دورية للكشف عن الأجسام المضادة للمكورات السحائية. أما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من عدوى متكررة، فيتم إعطاؤهم مضادات حيوية وقائية .

• بروبردين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب