ناقل ADP/ATP 2

إن ناقل ADP/ATP 2 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SLC25A5 الموجود على الكروموسوم X. ^{[ 5 ]}

يعمل هذا البروتين كناقل مضاد لتبادل ADP/ ATP بين مصفوفة الميتوكوندريا والسيتوبلازم . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} ونتيجة لذلك، يلعب دورًا رئيسيًا في الحفاظ على جهد غشاء الميتوكوندريا وتثبيط موت الخلايا المبرمج ، وقد استُهدف لعلاج السرطان . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

ينتمي جين SLC25A5 إلى عائلة جينات ANT، التي تنتمي بدورها إلى عائلة فائقة تضم جينات تُشفّر بروتينات فصل الميتوكوندريا في الأنسجة الدهنية البنية وبروتينات نقل الفوسفات في الميتوكوندريا. بالمقارنة مع نظائر الجين الأخرى، يمتلك SLC25A5 أنماطًا مختلفة، بما في ذلك تسلسل CCACT بدلًا من تسلسل CCAAT المتعارف عليه في المنطقة المجاورة لصندوق TATA، بالإضافة إلى خمسة مواقع ارتباط بـ SP1. ^{[ 8 ]} يتكون هذا الجين من 4 إكسونات ، بينما يُشكّل البروتين المُشفّر منه ثنائيًا متجانسًا مُدمجًا في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا . ^{[ 5 ] [ 6 ]} يتألف البروتين بالكامل من 300-320 حمضًا أمينيًا مُطوية في ستة حلزونات عبر الغشاء . ^{[ 6 ] [ 9 ]} يحتوي الجينوم البشري على أربعة نظائر مُعبَّر عنها بشكل مختلف، بالإضافة إلى العديد من الجينات الكاذبة غير المُستنسخة ، لهذا الجين. ^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ]}

ينتمي هذا الجين إلى عائلة جينات بروتينات نقل المذاب التابعة لعائلة ناقلات الميتوكوندريا. يعمل ناتج هذا الجين، ناقل نيوكليوتيدات الأدينين 2 (ANT2)، كمكون رئيسي في معقد مسام نفاذية الميتوكوندريا الانتقالية، الذي يحفز تبادل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الميتوكوندري مع الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) السيتوبلازمي. ^{[ 5 ] [ 9 ] [ 12 ]} ونتيجةً لوظيفته كناقل مضاد، يحافظ ANT2 على جهد غشاء الميتوكوندريا من خلال تنظيم نسب ADP/ATP في الفسفرة التأكسدية. يُسهّل ANT2 فصل غشاء الميتوكوندريا عند أسيلته بواسطة SIRT4. ^{[ 6 ] [ 7 ]} على الرغم من أن فصل جهد الغشاء يؤدي عادةً إلى موت الخلايا المبرمج، فقد وُجد أن ANT2 مضاد لموت الخلايا المبرمج. ونتيجة لذلك، يُفترض أنه يُساهم في الاستجابة المعتمدة على TFIIH لتلف الحمض النووي كجزء من MMS19 - XPD . ^{[ 12 ]} في المقابل، ثبت أن تثبيط التعبير عن هذا الجين يحفز موت الخلايا المبرمج ويُثبط نمو الورم. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

على الرغم من أن ANT2 محفوظ للغاية ويُعبر عنه في جميع أنحاء الجسم، إلا أن مستويات تعبيره، وبالتالي وظيفته البيولوجية، قد تختلف باختلاف نوع النسيج. ^{[ 7 ] [ 9 ] [ 11 ]} يُعبر عنه بشكل خاص في الخلايا غير المتمايزة والأنسجة المتجددة، بينما يحافظ على مستويات تعبير منخفضة في الخلايا المتمايزة. ونظرًا لنمط تعبيره، فقد استُخدم كعلامة نمو، واستُهدف في دراسات نمو الخلايا السرطانية. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

يُعدّ إنزيم SLC25A5 مكونًا هامًا في إشارات موت الخلايا المبرمج والإجهاد التأكسدي ، لا سيما كجزء من مسار موت الميتوكوندريا وإشارات موت خلايا عضلة القلب المبرمج. ^{[ 13 ]} موت الخلايا المبرمج مسار جيني وكيميائي حيوي متميز ضروري للكائنات متعددة الخلايا. مسار الموت السليم ضروري لنمو الجنين بنجاح والحفاظ على التوازن الطبيعي للأنسجة. وقد ثبت أن موت الخلايا المبرمج مرتبط ارتباطًا وثيقًا بمسارات خلوية أساسية أخرى. وقد أدى تحديد نقاط التحكم الحرجة في مسار موت الخلايا إلى رؤى أساسية في علم الأحياء، بالإضافة إلى توفير أهداف منطقية لعلاجات جديدة. في العمليات الجنينية الطبيعية ، أو أثناء إصابة الخلايا (مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية أثناء النوبات القلبية والسكتات الدماغية ) أو أثناء تطورات وعمليات السرطان ، تخضع الخلية الميتة لتغيرات هيكلية تشمل انكماش الخلية، وتبرعم غشاء البلازما، وتكثف النواة، وتفتت الحمض النووي والنواة . يتبع ذلك تفتت الخلية إلى أجسام استماتية تُزال بسرعة بواسطة الخلايا البلعمية ، مما يمنع حدوث استجابة التهابية . ^{[ 14 ]} وهي نمط من موت الخلايا يتميز بتغيرات مورفولوجية وكيميائية حيوية وجزيئية مميزة. وُصفت في البداية بأنها "نخر انكماشي"، ثم استُبدل هذا المصطلح بالاستماتة للتأكيد على دورها المعاكس للانقسام المتساوي في حركية الأنسجة. في المراحل اللاحقة من الاستماتة، تتفتت الخلية بأكملها، مكونةً عددًا من الأجسام الاستماتية المحاطة بغشاء بلازمي والتي تحتوي على عناصر نووية و/أو سيتوبلازمية. يختلف المظهر البنيوي الدقيق للنخر تمامًا، وتتمثل سماته الرئيسية في انتفاخ الميتوكوندريا، وانهيار الغشاء البلازمي، وتفكك الخلية. تحدث الاستماتة في العديد من العمليات الفيزيولوجية والمرضية . وتلعب دورًا مهمًا أثناء التطور الجنيني كموت خلوي مبرمج ، وتصاحب مجموعة متنوعة من عمليات التراجع الطبيعية حيث تعمل كآلية لإزالة الخلايا "غير المرغوب فيها".

يُعدّ جين SLC25A5 مهمًا لترميز بروتين Ancp، وهو البروتين الميتوكوندري الأكثر وفرة ، والذي يُمثّل 10% من بروتينات الغشاء الداخلي لميتوكوندريا قلب الأبقار. ^{[ 15 ] [ 16 ]} يُرمّز بروتين Ancp بواسطة أربعة جينات مختلفة: SLC25A4 (المعروف أيضًا باسم ANC1 أو ANT1 )، وSLC25A5 (ANC3 أو ANT2)، وSLC25A6 (ANC2 أو ANT3)، وSLC25A31 (ANC4 أو ANT4). يختلف تعبير هذه الجينات باختلاف الأنسجة، وهو مُنظّم بدقة ومُكيّف مع احتياجات الطاقة الخلوية. في الواقع، تعتمد أنماط تعبير ANC في الإنسان على نوع النسيج والخلايا، والمرحلة التطورية، وحالة تكاثر الخلايا. علاوة على ذلك، يتم تعديل تعبير هذه الجينات بواسطة عناصر نسخ مختلفة في مناطق المحفز. لذلك، يبرز بروتين Ancp كمرشح منطقي لتنظيم اعتماد الخلية على استقلاب الطاقة التأكسدي . ^{[ 15 ]}

ارتبط فرط التعبير عن بروتين ANT2 بنمو الخلايا السرطانية، وعُزي ذلك إلى وظيفته المضادة للاستماتة. وجدت إحدى الدراسات أن إسكات جين ANT2 بشكلٍ انتقائي لم يُحفز الاستماتة في الخلايا السرطانية دون علاج مُصاحب باستخدام دواء لونيدامين المضاد للأورام، مما يُشير إلى احتمال وجود عوامل إضافية تُساهم في نفاذية الغشاء الخلوي والموت الخلوي المُبرمج. ^{[ 6 ] [ 10 ]} ووفقًا لدراسة أجراها أويشي وآخرون، فإن تثبيط ANT2 أدى إلى زيادة تنظيم DR5 ، مما نتج عنه استماتة مُحفزة بواسطة Apo2L / TRAIL . ^{[ 10 ]} علاوة على ذلك، أكدت دراسات جي-يونغ جانغ وآخرون فعالية إسكات ANT2 في سرطان الثدي وسرطان الخلايا الكبدية باستخدام الحمض النووي الريبوزي الصغير ذي الحلقة الدبوسية (shRNA). ^{[ 11 ] [ 17 ]} وبالتالي، يُمكن أن تُساهم مُثبطات ANT2 في علاجات السرطان. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

في الدماغ، يشارك بروتين ANT2 كجزء من الكثافة بعد المشبكية (PSD)، وبالتالي، فقد ارتبط بالإعاقة الذهنية المرتبطة بالكروموسوم X (XLID). ^{[ 9 ]}

ثبت أن البروتين SLC25A5 يتفاعل مع:

• SIRT4 ^{[ 7 ]}

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .