الحمض النووي الريبي النووي الصغير

يُعدّ الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير ( snRNA ) فئةً من جزيئات الحمض النووي الريبوزي الصغيرة الموجودة داخل بقع التضفير وأجسام كاجال في نواة الخلية حقيقية النواة . يبلغ طول جزيء snRNA المتوسط ​​حوالي 150 نيوكليوتيدًا. ويتم نسخه بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II أو بوليميراز الحمض النووي الريبوزي III . ^{[ 1 ]} وتتمثل وظيفته الأساسية في معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي ( hnRNA ) في النواة. كما ثبت أنه يُساعد في تنظيم عوامل النسخ ( 7SK RNA ) أو بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (B2 RNA)، وفي الحفاظ على التيلوميرات .

ترتبط جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) دائمًا بمجموعة من البروتينات المحددة، وتُعرف هذه المركبات باسم البروتينات النووية الريبوزية الصغيرة ( snRNP ). يتكون كل جسيم snRNP من مكون snRNA وعدة بروتينات خاصة بـ snRNP (بما في ذلك بروتينات Sm ، وهي عائلة من البروتينات النووية). تُعرف مكونات snRNA البشرية الأكثر شيوعًا في هذه المركبات، على التوالي، باسم: U1 spliceosomoal RNA ، و U2 spliceosomoal RNA ، وU4 spliceosomoal RNA ، و U5 spliceosomoal RNA ، و U6 spliceosomoal RNA . وتستمد هذه التسمية من محتواها العالي من اليوريدين .

تم اكتشاف جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) بالصدفة أثناء تجربة الفصل الكهربائي الهلامي عام 1966. ^{[ 2 ]} عُثر على نوع غير متوقع من الحمض النووي الريبوزي في الهلام، وتمت دراسته. أظهرت التحليلات اللاحقة أن هذه الجزيئات غنية باليوريديلات، وأنها تتواجد في النواة.

لا يُعدّ كلٌّ من الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير ( snRNA ) والحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snoRNA) متماثلين، ولا يُعتبر أيٌّ منهما نوعًا فرعيًا من الآخر. بل يُمثّل كلٌّ منهما فئةً مُستقلةً من الحمض النووي الريبوزي الصغير. يلعب الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير أدوارًا أساسيةً في تكوين الحمض النووي الريبوزي ، ويُوجّه التعديلات الكيميائية للحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) وجينات الحمض النووي الريبوزي الأخرى، بما في ذلك الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) والحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA). يتواجد هذا الحمض في النوية وأجسام كاجال في الخلايا حقيقية النواة (المواقع الرئيسية لتخليق الحمض النووي الريبوزي)، حيث يُطلق عليه اسم الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير الخاص بأجسام كاجال (scaRNA).

غالباً ما يتم تقسيم جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) إلى فئتين بناءً على كل من خصائص التسلسل المشتركة وعوامل البروتين المرتبطة بها مثل بروتينات LSm الرابطة للحمض النووي الريبوزي . ^{[ 3 ]}

تُعدّ الفئة الأولى، المعروفة باسم snRNA من فئة Sm ، الأكثر دراسةً، وتتألف من U1، وU2، وU4، وU4atac ، وU5، و U7 ، و U11 ، و U12 . تُنسخ جزيئات snRNA من فئة Sm بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II . تُنسخ جزيئات pre-snRNA وتتلقى غطاء 7-ميثيل غوانوزين الخماسي المعتاد في النواة . ثم تُصدّر إلى السيتوبلازم عبر المسام النووية لمزيد من المعالجة. في السيتوبلازم، تخضع جزيئات snRNA لعملية تقليم من الطرف 3′ لتكوين بنية جذعية حلقية، بالإضافة إلى فرط مثيلة الغطاء 5′ لتكوين ثلاثي ميثيل غوانوزين. ^{[ 4 ]} تُعدّ البنية الجذعية 3′ ضرورية للتعرف عليها بواسطة بروتين بقاء الخلايا العصبية الحركية (SMN). ^{[ 5 ]} يُجمّع هذا المركب جزيئات snRNA في بروتينات ريبونوكليوبروتينية مستقرة (RNPs). ثم يُعدّ الغطاء 5′ المُعدّل ضروريًا لإعادة استيراد snRNP إلى النواة. تشكل جميع جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير الغنية باليوريدين، باستثناء U7، نواة الجسيم الرابط . يُعدّ الربط، أو إزالة الإنترونات ، جانبًا رئيسيًا من التعديل ما بعد النسخي، ويحدث فقط في نواة حقيقيات النوى. وقد وُجد أن U7 snRNA يؤدي وظيفة في معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي للهيستونات.

تتألف الفئة الثانية، المعروفة باسم snRNA من فئة Lsm ، من U6 و U6atac . تُنسخ جزيئات snRNA من فئة Lsm بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي III ولا تغادر النواة أبدًا، على عكس جزيئات snRNA من فئة Sm. تحتوي جزيئات snRNA من فئة Lsm على غطاء أحادي ميثيل فوسفات γ-5′ ^{[ 6 ]} وحلقة ساقية 3′، تنتهي بسلسلة من اليوريدينات التي تُشكل موقع ارتباط حلقة غير متجانسة سباعية مميزة من بروتينات Lsm. ^{[ 7 ]}

تحفز الجسيمات الرابطة عملية الربط ، وهي خطوة أساسية في نضج الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي في حقيقيات النوى. قد يكون خطأ الربط، حتى في نيوكليوتيد واحد ، كارثيًا على الخلية، لذا فإن وجود طريقة موثوقة وقابلة للتكرار لمعالجة الحمض النووي الريبوزي ضروري لضمان بقاء الخلية. الجسيم الرابط هو مُركب كبير من البروتين والحمض النووي الريبوزي، يتكون من خمسة جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبوزي النووي (U1، U2، U4، U5، وU6) وأكثر من 150 بروتينًا. تُشكل جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير، مع البروتينات المرتبطة بها، مُركبات ريبونوكليوبروتينية (snRNPs)، التي ترتبط بتسلسلات مُحددة على ركيزة الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي . ^{[ 8 ]} تُؤدي هذه العملية المُعقدة إلى تفاعلي نقل إستري مُتتاليين. يُنتج هذان التفاعلان إنترونًا حلقيًا حرًا ويربطان إكسونين لتكوين حمض نووي ريبوزي رسول ناضج. يوجد نوعان مُنفصلان من الجسيمات الرابطة. تُعدّ الفئة الرئيسية، الأكثر وفرةً في الخلايا حقيقية النواة، مسؤولةً بشكل أساسي عن وصل الإنترونات من النوع U2. تتمثل الخطوة الأولى في عملية الوصل في ارتباط جسيم U1 snRNP والبروتينات المرتبطة به بالنهاية 5' للوصل في hnRNA . يُنشئ هذا الارتباط مُركّب الالتزام الذي يُقيّد hnRNA في مسار الوصل. ^{[ 9 ]} بعد ذلك، يتم استقطاب جسيم U2 snRNP إلى موقع ارتباط الجسيم الرابط، مُشكّلاً المُركّب A، ثم يرتبط مُركّب U5.U4/U6 tri-snRNP بالمُركّب A لتكوين البنية المعروفة باسم المُركّب B. بعد إعادة الترتيب، يتكوّن المُركّب C، ويصبح الجسيم الرابط نشطًا للتحفيز. ^{[ 10 ]} في الجسيم الرابط النشط تحفيزيًا، يطوى كل من U2 وU6 snRNA لتكوين بنية محفوظة تُسمى الثلاثية التحفيزية. ^{[ 11 ]} تُنسّق هذه البنية أيوني مغنيسيوم يُشكّلان الموقع النشط للجسيم الرابط. ^{[ 12 ] [ 13 ]} هذا مثال على التحفيز بواسطة الحمض النووي الريبي .

بالإضافة إلى مُركّب الجسيم الرابط الرئيسي، يوجد جسيم رابط ثانوي أقل شيوعًا (حوالي 1%) . يتألف هذا المُركّب من جسيمات نووية ريبوزية صغيرة (snRNPs) من نوع U11، وU12، وU4atac، وU6atac، وU5. تُعدّ هذه الجسيمات نظائر وظيفية للجسيمات المستخدمة في الجسيم الرابط الرئيسي. يقوم الجسيم الرابط الثانوي بربط الإنترونات من نوع U12. يختلف نوعا الإنترونات بشكل أساسي في مواقع الربط: تحتوي الإنترونات من نوع U2 على مواقع ربط GT-AG عند الطرفين 5′ و3′، بينما تحتوي الإنترونات من نوع U12 على مواقع ربط AT-AC عند الطرفين 5′ و3′. يؤدي الجسيم الرابط الثانوي وظيفته عبر مسار مختلف عن مسار الجسيم الرابط الرئيسي.

يُعدّ U1 snRNP مُحفّزًا لنشاط الجسيم الرابط في الخلية، وذلك من خلال اقترانه القاعدي بموقع الربط 5′ لجزيء ما قبل mRNA. في الجسيم الرابط الرئيسي، أظهرت البيانات التجريبية أن U1 snRNP موجود بنسبة متساوية مع U2 وU4 وU5 وU6 snRNP. مع ذلك، فإن وفرة U1 snRNP في الخلايا البشرية تفوق بكثير وفرة جزيئات snRNP الأخرى. ^{[ 14 ]} من خلال تثبيط جين U1 snRNA في خلايا HeLa ، أظهرت الدراسات أن U1 snRNA ذو أهمية بالغة لوظائف الخلية. عند تعطيل جينات U1 snRNA، أظهرت المصفوفات الدقيقة الجينومية زيادة في تراكم جزيئات ما قبل mRNA غير المربوطة. ^{[ 15 ]} بالإضافة إلى ذلك، تبيّن أن التعطيل يُسبب انقسامًا مبكرًا وإضافة ذيل عديد الأدينين ، خاصةً في الإنترونات القريبة من بداية النسخة. عند تعطيل جزيئات snRNA الأخرى القائمة على اليوريدين، لم يُلاحظ هذا التأثير. وهكذا، تبين أن اقتران قواعد الحمض النووي الريبوزي الصغير U1 مع الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي يحمي الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي من إضافة ذيل عديد الأدينين ومن الانقسام المبكر. وقد تفسر هذه الحماية الخاصة وفرة الحمض النووي الريبوزي الصغير U1 في الخلية.

من خلال دراسة البروتينات النووية الريبية الصغيرة (snRNPs) والبروتينات النووية الصغيرة (sno)RNPs، تمكنا من فهم العديد من الأمراض المهمة بشكل أفضل.

ضمور العضلات الشوكي - تؤدي الطفرات في جين SMN1 (جين بقاء الخلايا العصبية الحركية 1) إلى تنكس الخلايا العصبية الحركية في النخاع الشوكي وهزال عضلي حاد. يقوم بروتين SMN بتجميع جزيئات snRNP من فئة Sm، وربما أيضًا جزيئات snoRNP وجزيئات RNP أخرى. ^{[ 16 ]} يصيب ضمور العضلات الشوكي ما يصل إلى شخص واحد من بين كل 6000 شخص، وهو ثاني أكثر أسباب الأمراض العصبية العضلية شيوعًا بعد ضمور دوشين العضلي . ^{[ 17 ]}

خلل التقرن الخلقي - وُجد أن الطفرات في جزيئات snRNP المُجمَّعة تُعد أيضًا سببًا لخلل التقرن الخلقي، وهو متلازمة نادرة تظهر بتغيرات غير طبيعية في الجلد والأظافر والأغشية المخاطية. تشمل بعض الآثار النهائية لهذا المرض فشل نخاع العظم والسرطان. وقد ثبت أن هذه المتلازمة تنشأ من طفرات في جينات متعددة، بما في ذلك ديسكيرين ، وRNA تيلوميراز، وإنزيم تيلوميراز النسخ العكسي . ^{[ 18 ]}

متلازمة برادر-ويلي - تصيب هذه المتلازمة شخصًا واحدًا من بين كل 12000 شخص، وتتميز بأعراض الجوع الشديد، ومشاكل إدراكية وسلوكية، وضعف في قوة العضلات، وقصر القامة. ^{[ 19 ]} وقد رُبطت هذه المتلازمة بحذف منطقة من الكروموسوم الأبوي 15 لا تُعبر عنها الكروموسومات الأمومية. تحتوي هذه المنطقة على جزيء snRNA خاص بالدماغ يستهدف mRNA لمستقبل السيروتونين -2 C.

الورم الأرومي النخاعي – يحدث طفرة في الحمض النووي الريبوزي الصغير U1 في مجموعة فرعية من هذه الأورام الدماغية ، مما يؤدي إلى تغيير في عملية تضفير الحمض النووي الريبوزي . ^{[ 20 ]} تحدث الطفرات بشكل رئيسي في أورام البالغين، وترتبط بتشخيص سيئ.

في حقيقيات النوى ، تحتوي جزيئات الحمض النووي الريبوزي النووي الصغير (snRNA) على كمية كبيرة من تعديلات الميثيل في الموقع 2′-O وتعديلات اليوريدين الكاذب . ^{[ 21 ]} ترتبط هذه التعديلات بنشاط snoRNA الذي يُعدِّل عادةً جزيئات الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي غير الناضجة، ولكن لوحظ أيضًا تعديلها لأهداف أخرى من الحمض النووي الريبوزي الخلوي، مثل snRNA. أخيرًا، يمكن أن يُحدِّد إضافة ذيل عديد الأدينين (ذيل عديد الأدينين القصير) مصير جزيئات snRNA (التي لا تحتوي عادةً على ذيل عديد الأدينين) وبالتالي يُحفِّز تحلُّلها . [ ^{22 ] ترتبط} هذه الآلية التي تُنظِّم وفرة جزيئات snRNA بدورها بتغيير واسع النطاق في عملية التضفير البديل للحمض النووي الريبوزي.

• الحمض النووي الريبي الميكروي

• الحمض النووي الريبي النووي الصغير في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• الحمض النووي الريبي النووي الصغير في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب