التعديل الجزيئي

يؤدي إدخال المجموعات الوظيفية القطبية ، مثل الكحول والأمين والأميد وحمض الكربوكسيل وحمض السلفونيك والفوسفات ، التي تتأين أو تتمتع بقوى تجاذب جزيئية قوية نسبيًا مع الماء ( روابط هيدروجينية )، عادةً إلى مركبات ذات قابلية ذوبان أعلى في الماء. وتُعدّ المجموعات الحمضية والقاعدية مفيدة بشكل خاص، إذ يمكن استخدامها لتكوين أملاح، مما يتيح نطاقًا أوسع من أشكال الجرعات للمنتج النهائي. مع ذلك، فإن تكوين الأيونات ثنائية القطب، سواءً بإدخال مجموعة حمضية في بنية تحتوي على قاعدة أو العكس، قد يُقلل من قابلية الذوبان في الماء. أما إدخال المجموعات القطبية الضعيفة، مثل إسترات حمض الكربوكسيل وهاليدات الأريل وهاليدات الألكيل ، فلا يُحسّن قابلية الذوبان في الماء بشكل ملحوظ، بل قد يؤدي إلى زيادة قابلية الذوبان في الدهون.

إن إدخال بقايا حمضية في بنية المركب الرائد أقل احتمالاً لتغيير نوع النشاط، ولكنه قد يؤدي إلى ظهور خصائص مُحَلِّلة للدم في المركب المُشابه . علاوة على ذلك، عادةً ما يؤدي إدخال مجموعة حمض عطري إلى نشاط مضاد للالتهابات ، بينما قد تعمل الأحماض الكربوكسيلية ذات المجموعة الوظيفية ألفا كعوامل مُخلِّبة. تميل المجموعات القاعدية المُذيبة في الماء إلى تغيير آلية العمل، حيث تتداخل القواعد غالبًا مع النواقل العصبية والعمليات البيولوجية التي تشمل الأمينات. ومع ذلك، فإن إدخالها يعني إمكانية صياغة المركب المُشابه على شكل مجموعة واسعة من أملاح الأحماض. لا تُعاني المجموعات غير القابلة للتأين من عيوب المجموعات الحمضية والقاعدية.

يعتمد نوع المجموعة المختارة أيضاً على درجة الثبات المطلوبة. من المرجح أن ترتبط المجموعات التي ترتبط مباشرة بالهيكل الكربوني للمركب الرئيسي بروابط C–C و C–O و C–N الأقل تفاعلاً بالهيكل الرئيسي بشكل لا رجعة فيه.

من المرجح أن تخضع المجموعات المرتبطة بالمركب الرئيسي بروابط إسترية أو أميدية أو فوسفاتية أو كبريتية أو جليكوسيدية لعملية أيضية من المركب الناتج، لتعيد تكوين المركب الرئيسي الأصلي أثناء انتقال المركب من موضع إعطائه إلى موقع تأثيره. تعمل المركبات التي تحتوي على هذا النوع من المجموعات المذيبة كأدوية أولية، وبالتالي من المرجح أن يكون نشاطها مماثلاً لنشاط المركب الرئيسي الأصلي. مع ذلك، يعتمد معدل فقدان المجموعة المذيبة على طبيعة مسار النقل، وقد يؤثر ذلك على فعالية الدواء.

للحفاظ على نوع النشاط الذي يُظهره المركب الرائد ، ينبغي ربط المجموعة المُذيبة للماء بجزء من البنية لا يشارك في تفاعل الدواء مع المستقبل. وبناءً على ذلك، فإن طريقة إدخال هذه المجموعة وموقعها في بنية المركب الرائد يعتمدان على التفاعلية النسبية للمجموعة الدوائية وبقية أجزاء الجزيء. ويجب اختيار الكواشف المستخدمة لإدخال المجموعة المُذيبة للماء بحيث لا تتفاعل مع المجموعة الدوائية أو بالقرب منها، مما يقلل من احتمالية تأثير المجموعة الجديدة على تفاعلات الدواء مع المستقبل.

يُفضّل إدخال المجموعات المُذيبة في الماء في بداية عملية تصنيع الدواء ، مع إمكانية إدخالها في أي مرحلة. يُجنّب إدخالها في البداية مشكلة تغيير نوع أو طبيعة تفاعل الدواء مع المستقبل عند إدخالها لاحقًا. تتوفر طرق عديدة لإدخال هذه المجموعات، ويعتمد اختيار الطريقة على نوع المجموعة المُدخلة والطبيعة الكيميائية للبنية المستهدفة. تتطلب العديد من هذه الطرق استخدام عوامل حماية لمنع التفاعلات غير المرغوب فيها، سواءً للمجموعة المُذيبة أو للبنية الأساسية.

أمثلة على البنى القابلة للذوبان في الماء والطرق المستخدمة لإدخالها في البنى الرائدة. تُستخدم تفاعلات الألكلة الأكسجينية، والألكلة النيتروجينية، والأَسْيَلَة الأكسجينية، والأَسْيَلَة النيتروجينية لإدخال كلٍّ من المجموعات الحمضية والقاعدية. وتستخدم طرق الأَسْيَلَة كلاً من كلوريد الحمض وأنهيدريد الحمض المناسبين .

أمثلة على هياكل قابلة للذوبان في الماء وطرق إدخالها في هياكل الرصاص. استُخدمت هاليدات حمض الفوسفات لإدخال مجموعات الفوسفات في هياكل الرصاص. أُدخلت هياكل تحتوي على مجموعات هيدروكسيل عن طريق تفاعل الهيدرين أحادي الكلور المقابل واستخدام الإيبوكسيدات المناسبة، من بين طرق أخرى. يمكن إدخال مجموعات حمض السلفونيك إما عن طريق السلفنة المباشرة أو إضافة البيسلفيت إلى روابط C=C التفاعلية، من بين طرق أخرى.