عرض الركيزة

📅 آخر تحديث: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
عرض الركيزة ؛ تظهر الركيزة (مستطيل بنفسجي) معزولة داخل نطاق دهني (دهون خضراء). يؤدي انتقال الركيزة إلى المنطقة غير المنتظمة (دهون رمادية) إلى عرضها على الإنزيم الخاص بها (شكل بيضاوي أزرق) حيث يتم تحللها.

في البيولوجيا الجزيئية ، يُعدّ عرض الركيزة عملية بيولوجية تُنشّط البروتين . يُعزل البروتين عن ركيزته ، ثم يُنشّط بتحريره وتعرّضه لها. [ 1 ] [ 2 ] عادةً ما تكون الركيزة هي المادة التي يعمل عليها الإنزيم ، ولكنها قد تكون أيضًا سطح بروتين يرتبط به الليجاند . في حالة التفاعل مع الإنزيم، يتغير التركيب الكيميائي للبروتين أو الركيزة العضوية. يختلف عرض الركيزة عن التنظيم التغايري في أن الإنزيم لا يحتاج إلى تغيير بنيته لبدء التحفيز . يُوصف عرض الركيزة على أفضل وجه لتقسيم النطاقات على مسافات نانوية (<100 نانومتر). [ 3 ] 

أمثلة

بروتين طليعة الأميلويد

يُشطر بروتين طليعة الأميلويد (APP) بواسطة إنزيمات بيتا وجاما سيكريتاز لإنتاج ببتيد يتكون من 40-42 حمضًا أمينيًا، وهو المسؤول عن لويحات الأميلويد المرتبطة بمرض الزهايمر . وتُنظَّم إنزيمات السيكريتاز من خلال عرض الركيزة. [ 4 ] تُبلمر الركيزة APP وتتحرك داخل وخارج حويصلات الدهون GM1 استجابةً لمستويات الكوليسترول في الخلايا النجمية. يدفع الكوليسترول، الذي يُنقل بواسطة البروتين الشحمي E (ApoE)، بروتين APP للارتباط بحويصلات الدهون GM1. عندما يكون مستوى الكوليسترول منخفضًا، ينتقل البروتين إلى المنطقة غير المنتظمة ويُشطر بواسطة إنزيم ألفا سيكريتاز لإنتاج ناتج غير مُكوِّن للأميلويد. لا يبدو أن الإنزيمات تستجيب للكوليسترول، بل تتحرك الركيزة فقط.

تُحفز الخاصية الكارهة للماء عملية توزيع الجزيئات. في الخلية، يُؤدي ذلك إلى تقسيمها إلى حجيرات داخل الخلية وداخل أغشيتها . بالنسبة للحويصلات الدهنية، يُنظم البلمتة انجذاب الحويصلات لمعظم بروتينات الحويصلات المتكاملة. [ 5 ] ويتم تنظيم الحويصلات الدهنية بواسطة إشارات الكوليسترول وعلم الأحياء المكاني.

فوسفوليباز D2

يُعدّ ( PLD2 ) مثالًا واضحًا على إنزيم يُنشّط بتقديم الركيزة. [ 6 ] يخضع الإنزيم لعملية البلمتة، مما يؤدي إلى انتقاله إلى نطاقات GM1 الدهنية أو ما يُعرف بـ" جزر الدهون ". ركيزة فوسفوليباز D هي فوسفاتيديل كولين (PC)، وهو جزيء غير مشبع وقليل التواجد في جزر الدهون. يتمركز PC في المنطقة غير المنتظمة من الخلية جنبًا إلى جنب مع فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات ( PIP2 )، وهو جزيء دهني متعدد غير مشبع. يحتوي PLD2 على نطاق ارتباط بـPIP2 . عندما يزداد تركيز PIP2 في الغشاء، يغادر PLD2 نطاقات GM1 ويرتبط بنطاقات PIP2 ، حيث يتمكن من الوصول إلى ركيزته PC ويبدأ عملية التحفيز بناءً على تقديم الركيزة. يُفترض أن الإنزيم قادر على تحفيز التفاعل في جزر الدهون، ولكنه يفتقر إلى الركيزة اللازمة لنشاطه.

انتقال الإنزيم ؛ يُعزل إنزيم فوسفوليباز D (الشكل البيضاوي الأزرق) في نطاقات دهنية تعتمد على الكوليسترول (الدهون الخضراء) عن طريق البلمتة . يرتبط إنزيم فوسفوليباز D أيضًا بنطاقات PIP2 (الشكل السداسي الأحمر) (التظليل الرمادي) الموجودة بشكل منفصل عن تجمعات GM1 في الغشاء البلازمي وبالقرب من فوسفاتيديل كولين (PC). عندما يزداد مستوى PIP2 في الخلية، ينتقل إنزيم فوسفوليباز D إلى PIP2 حيث يتعرض له ويقوم بتحليله إلى حمض الفوسفاتيديك (الدهون الكروية الحمراء).

اشتعال

يُعزل إنزيم ADAM17 ، المعروف أيضًا باسم TACE، في حويصلات دهنية بعيدًا عن ركيزته، عامل نخر الورم المرتبط بالغشاء (mTNF). [ 7 ] يتسبب الكوليسترول في تجمع mTNF مع ADAM17 في الحويصلات الدهنية وإطلاق TNF الذائب (sTNF)، وهو سيتوكين التهابي .

إشارات الكيناز

مستقبلات التيروزين كيناز هي مستقبلات سطحية للخلايا ترتبط بعوامل نمو ببتيدية متنوعة، وسيتوكينات، وهرمونات. يتم تنشيط هذه المستقبلات عن طريق البلمتة والتماثل، وهي عملية يُسهّلها الكوليسترول الموجود في الحويصلات الدهنية. [ 8 ] [ 9 ] بمجرد التماثل، يخضع المستقبل لعملية فسفرة ذاتية ، مما يُحفز سلسلة من تفاعلات الفسفرة اللاحقة. هذه حالة خاصة يكون فيها الركيزة والإنزيم هما نفس الجزيء.

إنزيم بروتين كيناز سي (PKC) هو فئة من الإنزيمات التي تقوم بفسفرة البروتينات. توجد ركائزه عادةً على سطح الغشاء، حيث يتم استقطاب الإنزيم بواسطة ثنائي أسيل جليسرول الدهني. وبالتالي، فإن جزءًا من تنشيط PKC يتم من خلال عرض الركيزة، أي عن طريق تموضعها مع ركيزتها على الغشاء.

فيروس سارس-كوف-2

( فورين ) (الخلية المنتجة، التضاعف). عندما تمتلئ الخلايا بالكوليسترول، ينتقل فورين إلى حويصلات الدهون GM1 حيث يتمركز مع البروتين الشوكي المُبلمر لفيروس SARS-CoV-2 ، مما يهيئه لدخول الفيروس. [ 10 ]

( ACE2 ) (الخلية المستهدفة، دخول الفيروس)، وهو مستقبل فيروس SARS-CoV-2، ينقل ACE2 الفيروس إلى حويصلات GM1 الدهنية حيث يتم ابتلاعه وعرضه لإنزيم الكاثيبسين لتقسيمه وضمان اندماج الخلايا الأمثل. [ 11 ] [ 12 ] في حالة انخفاض الكوليسترول ، ينقل ACE2 الفيروس إلى TMPRSS2 الذي يقوم بدوره بتقسيمه، مما يسمح بدخول الفيروس، ولكن عبر آلية سطحية افتراضية أقل كفاءة. يُعتقد أن حساسية ACE2 للكوليسترول تُسهم في تخفيف حدة أعراض كوفيد-19 لدى الأطفال.

آليات التنشيط

الحجز

العزل هو عملية نقل جزيء إلى حويصلة دهنية. داخل الغشاء البلازمي، يُحفز العزل بشكل أساسي بتراص الدهون المشبعة مع الكوليسترول أو بانفصال الطور على مسافات صغيرة جدًا (أقل من 100 نانومتر  ). على المستوى العياني، يمكن للعضيات والحويصلات أن تحد من وصول الإنزيم إلى الركيزة.

يمكن أن يؤدي العزل إلى زيادة أو تقليل تركيز البروتين بالقرب من ركيزته. فعندما تكون الركيزة موجودة داخل حويصلة دهنية، يؤدي العزل إلى زيادة تركيز البروتين بالقرب منها. وعلى العكس، إذا كانت الركيزة محصورة داخل الحويصلة الدهنية، فإن العزل يؤدي إلى انخفاض التفاعل بين البروتين والركيزة، كما هو الحال مع PLD2.

إما أن يتحرك ركيزة الإنزيم، وعادةً ما يكون هذا التحرك عبارة عن تعطيل التموضع بوساطة البالميتات أو نقل العضيات . بالنسبة للبروتينات التي تخضع لعملية البالميتات وترتبط بـ PIP2، فإن زيادة تركيز PIP2 يُسهّل نقل الإنزيم من الحويصلات الدهنية إلى PIP2. يتكون PIP2 بشكل أساسي من أحماض دهنية متعددة غير مشبعة، مما يؤدي إلى تباعد الدهون عن الحويصلات الدهنية، ويسمح لـ PIP2 بمقاومة التموضع بوساطة البالميتات. [ 13 ]

أنظمة

الكوليسترول

يُنظّم الكوليسترول والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) تكوين الحويصلات الدهنية، ومن ثمّ الوظيفة البيولوجية لهذه الحويصلات. فعندما تزداد نسبة الدهون المشبعة والكوليسترول في الغشاء، تزداد قدرة الحويصلات الدهنية على الارتباط بالبروتينات المُبلمرة. [ 14 ] أما الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة فلها تأثير معاكس، إذ تُزيد من سيولة الغشاء.

الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة

قد تزيد الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) أيضًا من تركيز الدهون الإشارية. حمض الأراكيدونيك، وهو حمض دهني متعدد غير مشبع شائع جدًا في الدماغ، يدخل في تركيب الفوسفاتيديل كولين (PC) وفوسفاتيديل إينوزيتول 2 (PIP2). [ 15 ] يُعد أراكيدونيل فوسفاتيديل كولين ركيزة مفضلة لإنزيم فوسفوليباز D (PLD)، مما يزيد على الأرجح من كمية حمض الفوسفاتيديك (PA) في الخلية. يُنظم الكوليسترول وظيفة الحويصلات الدهنية بفعالية، مما يُنظم بدوره عرض الركيزة والعديد من البروتينات المُبلمرة التي تستخدم عرض الركيزة كآلية للتنشيط. على الرغم من أن هذا الأمر لا يزال في طور التكهنات، فمن المرجح أن يكون التأثير العميق للكوليسترول والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة على صحة الإنسان ناتجًا عن التنظيم الفسيولوجي لوظيفة الحويصلات الدهنية في الخلايا.

دوره في علم الأحياء

الاستشعار الميكانيكي

يمكن للقوة الميكانيكية (القص أو التورم) أن تُعطّل بشكل مستقل عملية التراص، وبالتالي تُؤثر على انجذاب البالميتات إلى الحويصلات الدهنية. كما يُؤدي هذا التعطيل إلى تفضيل PLD2 للانتقال إلى نطاقات PIP2. [ 16 ] يتم إطلاق قناة TREK-1 الأيونية الحساسة للميكانيكا من الحويصلات الدهنية المعتمدة على الكوليسترول استجابةً للقوة الميكانيكية، مما يُخفف الألم. [ 17 ]

التخدير

يعتمد التخدير عبر الغشاء على عرض الركيزة. تعمل مخدرات التخدير العامة ، مثل البروبوفول ، ومخدرات الاستنشاق ، مثل الزينون والكلوروفورم والإيزوفلوران وثنائي إيثيل الإيثر ، على تعطيل وظيفة الحويصلات الدهنية، وتُحفز تموضع إنزيم فوسفوليباز D2 (PLD2) في هذه الحويصلات بواسطة البالميتات. [ 18 ] [ 19 ] يؤدي تنشيط إنزيم PLD إلى تنشيط قنوات TREK-1. ويمكن نقل تنشيط إنزيم PLD2 عبر الغشاء إلى نظير غير حساس للمخدر، وهو قناة TRAAK، مما يجعلها حساسة للمخدر.

مراجع

  1. ↑ بيترسن، إي إن؛ بافيل، إم إيه؛ وانغ، إتش؛ هانسن، إس بي (28 أكتوبر 2019). " تعطيل التموضع بوساطة البالميتات؛ مسار مشترك لتفعيل قنوات TREK-1 بالقوة والتخدير" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1862 (1) 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . PMC 6907892. PMID 31672538 .  
  2. ↑ روبنسون، سي في؛ روهاكس، تي؛ هانسن، إس بي (سبتمبر 2019). "أدوات لفهم تنظيم الدهون النانوية لقنوات الأيونات" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 44 (9): 795-806 . doi : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . PMC 6729126. PMID 31060927 .  
  3. ↑ يوان، زيكسوان؛ هانسن، سكوت ب. (20 فبراير 2023). "تنظيم الكوليسترول لبروتينات الغشاء كما كُشِف عنه بواسطة التصوير فائق الدقة ثنائي اللون" . الأغشية . 13 ( 2): 250. doi : 10.3390/membranes13020250 . PMC 9966874. PMID 36837753 .  
  4. ↑ وانغ، هاو؛ كولاس، جوشوا أ.؛ وانغ، تشاو؛ هولتزمان، ديفيد م.؛ فيريس، هيذر أ.؛ هانسن، سكوت ب. (17 أغسطس 2021). "تنظيم إنتاج بيتا-أميلويد في الخلايا العصبية بواسطة الكوليسترول المشتق من الخلايا النجمية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 118 (33) e2102191118. Bibcode : 2021PNAS..11802191W . doi : 10.1073/pnas.2102191118 . ISSN 0027-8424 . PMC 8379952. PMID 34385305 .   
  5. ↑ ليفنتال، آي؛ لينغوود، دي؛ غرزيبك، إم؛ كوسكون، يو؛ سيمونز، ك (21 ديسمبر 2010). "ينظم البالميتويل تقارب الحويصلات لمعظم بروتينات الحويصلات المتكاملة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (51): 22050-4 . Bibcode : 2010PNAS..10722050L . doi : 10.1073 / pnas.1016184107 . PMC 3009825. PMID 21131568 .  
  6. ↑ بيترسن، إي إن؛ تشونغ، إتش دبليو؛ نايبوسادري، إيه؛ هانسن، إس بي (15 ديسمبر 2016). " الاضطراب الحركي لجزر الدهون هو مستشعر ميكانيكي لإنزيم فوسفوليباز د." نيتشر كوميونيكيشنز . 7 13873. Bibcode : 2016NatCo...713873P . doi : 10.1038/ncomms13873 . PMC 5171650. PMID 27976674 .  
  7. ↑ تيلير، إدويج؛ كانولت، ماتياس؛ ريبسومين، لور؛ بوناردو، برناديت؛ جوهان-فاج، إيرين؛ نالبون، جيل؛ بيريتي، فرانك (10 ديسمبر 2006). "يتم عزل نشاط إطلاق ADAM17 في حويصلات دهنية". بحوث الخلية التجريبية . 312 (20): 3969-3980 . doi : 10.1016/j.yexcr.2006.08.027 . PMID 17010968 . 
  8. ↑ بايك، إل جيه (30 ديسمبر 2005). "مستقبلات عوامل النمو، وجزر الدهون، والكافولاي: قصة متطورة" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1746 (3): 260-273 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2005.05.005 . PMID 15951036 . 
  9. ↑ بايج، إل إيه؛ نادلر، إم جيه؛ هاريسون، إم إل؛ كاسادي، جيه إم؛ جيلين، آر إل (25 أبريل 1993). "بلمتة عكسية لبروتين التيروزين كيناز p56lck" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (12): 8669-74 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)52927-6 . PMID 8473310 . 
  10. ↑ وانغ، هاو؛ يوان، زيكسوان؛ بافيل، محمود عارف؛ هانسن، سكوت ب. (2023). "دور ارتفاع الكوليسترول في عدوى فيروس سارس-كوف-2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 299 (6) 104763. bioRxiv 10.1101/2020.05.09.086249 . doi : 10.1016/j.jbc.2023.104763 . PMC 10140059. PMID 37119851 .   
  11. ↑ هانسن، سكوت ب.؛ يوان، زيكسوان (مارس 2023). "المشاركة في الحدث: أدوات جديدة لرؤية فيروس سارس-كوف-2 وهو يصيب الخلية" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 30 (3): 233-234 . doi : 10.1016/j.chembiol.2023.02.010 . PMC 10018748. PMID 36931249 .  
  12. ↑ وانغ، هاو؛ يوان، زيكسوان؛ بافيل، محمود عارف؛ هانسن، سكوت ب. (2023). "دور ارتفاع الكوليسترول في عدوى فيروس سارس-كوف-2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 299 (6) 104763. bioRxiv 10.1101/2020.05.09.086249 . doi : 10.1016/j.jbc.2023.104763 . PMC 10140059. PMID 37119851 .   
  13. ↑ هانسن، إس بي (مايو 2015). "تنشيط الدهون: نموذج PIP2 لقنوات الأيونات المرتبطة بالليجاند" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (5): 620-628 . doi : 10.1016/j.bbalip.2015.01.011 . PMC 4540326. PMID 25633344 .  
  14. ↑ ليفنتال، آي؛ لينغوود، دي؛ غرزيبك، إم؛ كوسكون، يو؛ سيمونز، ك (21 ديسمبر 2010). "ينظم البالميتويل تقارب الحويصلات لمعظم بروتينات الحويصلات المتكاملة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (51): 22050-4 . Bibcode : 2010PNAS..10722050L . doi : 10.1073 / pnas.1016184107 . PMC 3009825. PMID 21131568 .  
  15. ↑ بيترسن، إي. نيكولاس؛ غوديتي، ماناسا؛ بافيل، محمود عارف؛ مورفي، كيث ر.؛ جا، ويليام و.؛ يورغنسن، إريك م.؛ هانسن، سكوت ب. (5 سبتمبر 2019). "إنزيم فوسفوليباز د ينقل القوة إلى قنوات TREK-1 في غشاء بيولوجي". bioRxiv 10.1101/758896 . 
  16. ↑ بيترسن، إي إن؛ بافيل، إم إيه؛ وانغ، إتش؛ هانسن، إس بي (28 أكتوبر 2019). " تعطيل التموضع بوساطة البالميتات؛ مسار مشترك لتفعيل قنوات TREK-1 بالقوة والتخدير" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1862 (1) 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . PMC 6907892. PMID 31672538 .  
  17. ↑ بيترسن، إي. نيكولاس؛ بافيل، محمود عارف؛ هانسن، صموئيل س.؛ غوديتي، ماناسا؛ وانغ، هاو؛ يوان، زيكسوان؛ مورفي، كيث ر.؛ جا، ويليام؛ فيريس، هيذر أ.؛ يورغنسن، إريك؛ هانسن، سكوت ب. (26 فبراير 2024). " التنشيط الميكانيكي لقناة البوتاسيوم المرتبطة بـ TWIK عن طريق الحركة النانوية وإشارات الرسول الثاني السريعة" . eLife . 12 RP89465. doi : 10.7554/eLife.89465 . PMC 10942622. PMID 38407149 .  
  18. ↑ بيترسن، إي إن؛ بافيل، إم إيه؛ وانغ، إتش؛ هانسن، إس بي (1 يناير 2020). " تعطيل التموضع بوساطة البالميتات؛ مسار مشترك لتفعيل قنوات TREK-1 بالقوة والتخدير" . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1862 (1) 183091. doi : 10.1016/j.bbamem.2019.183091 . PMC 6907892. PMID 31672538 .  
  19. ↑ بافيل، محمود عارف؛ بيترسن، إي. نيكولاس؛ وانغ، هاو؛ ليرنر، ريتشارد أ.؛ هانسن، سكوت ب. (19 يونيو 2019). "دراسات حول آلية التخدير العام بوساطة الغشاء". bioRxiv 10.1101/313973 .