الفتك الاصطناعي

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعرَّف التفاعل الجيني المميت بأنه نوع من التفاعل الجيني حيث يؤدي اجتماع حدثين جينيين إلى موت الخلية أو موت الكائن الحي. [ 1 ] على الرغم من أن التفسير السابق أوسع من ذلك، إلا أنه من الشائع عند الإشارة إلى التفاعل الجيني المميت أن يُقصد به الحالة الناجمة عن اجتماع نقص في جينين أو أكثر، مما يؤدي إلى موت الخلية (سواء عن طريق الاستماتة أو غيرها)، بينما لا يؤدي نقص أحد هذه الجينات فقط إلى ذلك. [ 2 ] في الفحص الجيني للتفاعل الجيني المميت ، من الضروري البدء بطفرة لا تؤدي إلى موت الخلية، على الرغم من أن تأثير تلك الطفرة قد ينتج عنه نمط ظاهري مختلف (بطء النمو على سبيل المثال)، ثم اختبار طفرات أخرى بشكل منهجي في مواقع جينية إضافية لتحديد أي منها، بالاشتراك مع الطفرة الأولى، يُسبب موت الخلية الناتج عن نقص أو إلغاء التعبير الجيني.

يُعدّ القتل التركيبي ذا فائدة في العلاج الجزيئي الموجّه للسرطان. وقد ظهر أول مثال على عامل علاجي موجّه جزيئيًا، استغلّ نهج القتل التركيبي، من خلال تعطيل جين كابت للورم ( BRCA1 وBRCA2)، وهو علاج حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2016 ( مثبط PARP ). [ 3 ] ويُعرف نوع فرعي من القتل التركيبي، حيث تُكشف نقاط الضعف عن طريق حذف جينات ثانوية بدلًا من جين كابت الورم، باسم "القتل الجانبي". [ 4 ]

خلفية

رسم تخطيطي للسمية التركيبية الأساسية. تؤدي الطفرات المتزامنة في زوج الجينات إلى السمية، بينما يكون أي مزيج آخر من الطفرات قابلاً للحياة.

وصف كالفن بريدجز ظاهرة الفتك التركيبي لأول مرة عام 1922، عندما لاحظ أن بعض تراكيب الطفرات في الكائن النموذجي، ذبابة الفاكهة الشائعة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر )، تؤدي إلى الفتك. [ 1 ] صاغ ثيودور دوبزانسكي مصطلح "الفتك التركيبي" عام 1946 لوصف نفس نوع التفاعل الجيني في سلالات ذبابة الفاكهة البرية . [ 5 ] إذا نتج عن تضافر الأحداث الجينية انخفاض غير مميت في اللياقة، يُطلق على هذا التفاعل اسم المرض التركيبي. مع أن مصطلح الفتك التركيبي في علم الوراثة الكلاسيكي يشير إلى التفاعل بين اضطرابين جينيين، إلا أنه يُمكن تطبيقه أيضًا على الحالات التي يؤدي فيها تضافر طفرة مع تأثير مركب كيميائي إلى الفتك، بينما تكون الطفرة أو المركب وحده غير مميت. [ 6 ]

تُعدّ الفتك التركيبي نتيجةً لميل الكائنات الحية إلى الحفاظ على آليات وقائية (أي خطط احتياطية) تُؤدي إلى استقرار النمط الظاهري بغض النظر عن الاختلافات الجينية الكامنة، أو التغيرات البيئية، أو غيرها من الأحداث العشوائية، مثل الطفرات. وتنتج هذه المتانة الجينية عن مسارات متوازية زائدة وبروتينات "مكثفة" تُخفي آثار الطفرات، بحيث لا تعتمد العمليات الخلوية المهمة على أي مكون منفرد. [ 7 ] يُمكن أن يُساعد الفتك التركيبي في تحديد هذه العلاقات الوقائية، ونوع المرض أو الخلل الذي قد يحدث عند انهيار هذه العلاقات، من خلال تحديد التفاعلات الجينية التي تعمل إما في نفس العملية الكيميائية الحيوية أو في مسارات تبدو غير مترابطة. [ 8 ]

الفحص عالي الإنتاجية

قد تُسهم عمليات الفحص التركيبي المميت عالية الإنتاجية في توضيح كيفية عمل العمليات الخلوية دون معرفة مسبقة بوظيفة الجينات أو تفاعلاتها. يجب أن تراعي استراتيجية الفحص الكائن الحي المستخدم، وطريقة التعديل الجيني، وما إذا كان الفحص أماميًا أم عكسيًا . أُجريت العديد من عمليات الفحص التركيبي المميت الأولى على خميرة Saccharomyces cerevisiae . تتميز الخميرة المتبرعمة بالعديد من المزايا التجريبية في عمليات الفحص، بما في ذلك صغر حجم جينومها، وسرعة تضاعفها ، ووجودها في حالتي أحادية وثنائية الصيغة الصبغية، وسهولة التلاعب الجيني بها. [ 9 ] يمكن استئصال الجينات باستخدام استراتيجية تعتمد على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) ، وتتوفر مكتبات كاملة من مجموعات الطفرات لجميع جينات الخميرة المُعَلَّمة للعموم. تُعد المصفوفة الجينية التركيبية (SGA)، والتركيب المميت بواسطة المصفوفات الدقيقة (SLAM)، ورسم خرائط التفاعل الجيني (GIM) ثلاث طرق عالية الإنتاجية لتحليل التركيب المميت في الخميرة. تم إنشاء خريطة تفاعل جيني على نطاق الجينوم بواسطة تحليل SGA في الخميرة S. cerevisiae والتي تشمل حوالي 75٪ من جميع جينات الخميرة. [ 10 ]

الفتك الجانبي

يُعدّ الموت الجانبي حالة فرعية من الموت التركيبي في العلاج الشخصي للسرطان، حيث يتم الكشف عن نقاط الضعف عن طريق حذف الجينات المصاحبة بدلاً من جينات كبح الورم، والتي يتم حذفها بسبب قربها الكروموسومي من مواقع كبح الورم الرئيسية المحذوفة. [ 4 ]

أوجه القصور في استجابة الجهاز العصبي المركزي

خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

تُسبب الطفرات في الجينات المسؤولة عن إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) معدل طفرات مرتفعًا. [ 11 ] [ 12 ] في الأورام، غالبًا ما تُنتج هذه الطفرات المتكررة والمتتالية مستضدات مناعية "غير ذاتية". قيّمت تجربة سريرية بشرية من المرحلة الثانية، شملت 41 مريضًا، نهجًا واحدًا للقتل التركيبي للأورام التي تعاني من عيوب في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي أو لا تعاني منها. [ 13 ] في حالة الأورام المتفرقة التي تم تقييمها، كان معظمها يعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي بسبب الكبت اللاجيني لجين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. عادةً ما يكبت ناتج جين PD-1 الاستجابات المناعية السامة للخلايا. يسمح تثبيط هذا الجين باستجابة مناعية أكبر. في هذه التجربة السريرية من المرحلة الثانية التي شملت 47 مريضًا، عندما تعرض مرضى السرطان الذين يعانون من خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي في أورامهم لمثبط PD-1، شهد 67% إلى 78% من المرضى بقاءً خاليًا من تطور المرض المرتبط بالمناعة . في المقابل، بالنسبة للمرضى الذين لا يعانون من خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR)، لم تُسفر إضافة مثبط PD-1 إلا عن بقاء 11% فقط من المرضى على قيد الحياة دون تطور المرض المرتبط بالمناعة. وبالتالي، فإن تثبيط PD-1 يكون قاتلاً بشكل أساسي في حالات وجود خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي.

نقص جين متلازمة ويرنر

أظهر تحليل 630 ورمًا أوليًا بشريًا في 11 نسيجًا أن فرط مثيلة مُحفِّز جين WRN (مع فقدان التعبير عن بروتين WRN) يُعد حدثًا شائعًا في تكوين الأورام. [ 14 ] يُلاحظ فرط مثيلة مُحفِّز جين WRN في حوالي 38% من سرطانات القولون والمستقيم وسرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا ، وفي حوالي 20% من سرطانات المعدة ، وسرطانات البروستاتا ، وسرطانات الثدي ، والأورام اللمفاوية اللاهودجكينية ، والأورام الغضروفية ، بالإضافة إلى مستويات كبيرة في أنواع السرطان الأخرى التي تم تقييمها. يُعد بروتين WRN الحلزوني مهمًا في إصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل ، كما أنه يؤدي أدوارًا في إصلاح الحمض النووي عن طريق ربط النهايات غير المتماثلة وإصلاح الحمض النووي عن طريق استئصال القاعدة . [ 15 ]

تُستخدم مثبطات إنزيم توبويزوميراز بشكل متكرر كعلاج كيميائي لأنواع مختلفة من السرطان، على الرغم من أنها تُسبب تثبيط نخاع العظم، وتُعدّ سامة للقلب، وتختلف فعاليتها. [ 16 ] أُجريت دراسة استرجاعية عام 2006، مع متابعة سريرية طويلة الأمد، على مرضى سرطان القولون الذين عُولجوا بمثبط إنزيم توبويزوميراز إيرينوتيكان . في هذه الدراسة، كان لدى 45 مريضًا مُفرط مثيلة في مُحفزات جين WRN ، بينما كان لدى 43 مريضًا مُحفزات جين WRN غير مثيلة . [ 14 ] كان الإيرينوتيكان أكثر فائدة للمرضى الذين لديهم مُحفزات WRN مُفرطة المثيلة (معدل البقاء على قيد الحياة 39.4 شهرًا) مقارنةً بالمرضى الذين لديهم مُحفزات WRN غير مثيلة (معدل البقاء على قيد الحياة 20.7 شهرًا). وبالتالي، يبدو أن مثبط إنزيم توبويزوميراز قاتلٌ بشكل تآزري مع نقص التعبير عن جين WRN . كما أشارت تقييمات أخرى إلى وجود فتك تآزري بين نقص التعبير عن جين WRN ومثبطات إنزيم توبويزوميراز. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

الفتك التركيبي لمثبط PARP1 في التجارب السريرية وما قبل السريرية

كما استعرض موراتا وآخرون [ 22 ] ، تخضع خمسة مثبطات مختلفة لإنزيم PARP1 حاليًا لتجارب سريرية من المرحلة الأولى والثانية والثالثة ، لتحديد ما إذا كانت مثبطات PARP1 معينة قاتلة بشكل تركيبي في مجموعة واسعة من السرطانات، بما في ذلك سرطان البروستاتا والبنكرياس وأورام الرئة غير صغيرة الخلايا والليمفوما والورم النخاعي المتعدد وساركوما إيوينغ. إضافةً إلى ذلك، في دراسات ما قبل السريرية باستخدام خلايا مزروعة أو داخل الفئران، تُختبر مثبطات PARP1 من حيث قدرتها على إحداث موت تركيبي ضد العيوب اللاجينية والطفرات في حوالي 20 عيبًا في إصلاح الحمض النووي تتجاوز عيوب BRCA1/2. وتشمل هذه العيوب PALB2 و FANCD2 و RAD51 و ATM و MRE11 و p53 و XRCC1 و LSD1 .

السمية التركيبية لـ ARID1A قبل السريرية

يُعدّ ARID1A ، وهو مُعدِّل للكروماتين، ضروريًا لعملية الربط غير المتجانس للأطراف ، وهي مسار رئيسي لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، [ 23 ] كما أنه يؤدي أدوارًا تنظيمية في النسخ. [ 24 ] تُصنَّف طفرات ARID1A ضمن أكثر 12 طفرة مُسرطنة شيوعًا. [ 25 ] وقد وُجدت طفرات أو انخفاض في التعبير الجيني لـ ARID1A نتيجةً لتغيرات فوق جينية [ 26 ] في 17 نوعًا من السرطان. [ 27 ] تُظهر الدراسات قبل السريرية على الخلايا والفئران أن الموت الخلوي الناتج عن نقص التعبير عن ARID1A يحدث إما عن طريق تثبيط نشاط ميثيل ترانسفيراز EZH2، [ 28 ] [ 29 ] أو عن طريق تثبيط كيناز إصلاح الحمض النووي ATR، [ 30 ] أو عن طريق التعرض لمثبط الكيناز داساتينيب. [ 31 ]

السمية التركيبية لـ RAD52 قبل السريرية

توجد مساران لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عن طريق إعادة التركيب المتماثل . يعتمد المسار الرئيسي على BRCA1 و PALB2 و BRCA2 ، بينما يعتمد المسار البديل على RAD52. [ 32 ] تُظهر الدراسات ما قبل السريرية، التي أُجريت على خلايا مُعدّلة وراثيًا (في مزارع خلوية أو محقونة في الفئران) تفتقر إلى BRCA ، أن تثبيط RAD52 يؤدي إلى موت الخلايا عند وجود نقص في BRCA . [ 33 ]

تأثيرات جانبية

على الرغم من أن العلاجات التي تستخدم تقنية القتل الاصطناعي قادرة على إيقاف أو إبطاء تطور السرطانات وإطالة أمد البقاء، إلا أن لكل علاج من هذه العلاجات آثارًا جانبية ضارة. فعلى سبيل المثال، يعاني أكثر من 20% من المرضى الذين عولجوا بمثبط PD-1 من التعب، والطفح الجلدي، والحكة ، والسعال، والإسهال، وفقدان الشهية، والإمساك، أو ألم المفاصل . [ 34 ] لذا، من المهم تحديد نوع قصور استجابة إصلاح الحمض النووي (DDR) الموجود، حتى يتسنى تطبيق العلاج الفعال بتقنية القتل الاصطناعي فقط، وتجنب تعريض المرضى لآثار جانبية ضارة دون فائدة مباشرة.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 نيجمان إس إم (يناير 2011). " الفتك الاصطناعي: المبادئ العامة، والفائدة، والكشف باستخدام الفحوصات الجينية في الخلايا البشرية" . رسائل FEBS . 585 (1): 1-6 . doi : 10.1016/j.febslet.2010.11.024 . PMC 3018572. PMID 21094158 .  
  2. ↑ ستيرنز تي، بوتستين دي (يونيو 1988). "عدم التكامل غير المرتبط: عزل طفرات مميتة مشروطة جديدة في كل من جينات التوبولين في الخميرة Saccharomyces cerevisiae". علم الوراثة . 119 (2): 249-260 . doi : 10.1093/genetics/119.2.249 . PMID 3294100 . 
  3. ↑ اللورد سي جيه، آش وورث أ (مارس 2017). "مثبطات PARP: الفتك التركيبي في العيادة" . مجلة ساينس . 355 (6330): 1152-1158 . Bibcode : 2017Sci...355.1152L . doi : 10.1126/science.aam7344 . PMC 6175050. PMID 28302823 .  
  4. 1 2 مولر، ف. ل.، كولا، س.، أكيلانتي، إ.، مانزو، ف. إ.، جينوفيز، ج.، لي، ج.، وآخرون . (أغسطس 2012). "حذف الجينات المرافقة يُولّد نقاط ضعف علاجية في السرطان" . مجلة نيتشر . 488 (7411): 337-342 . Bibcode : 2012Natur.488..337M . doi : 10.1038/nature11331 . PMC 3712624. PMID 22895339 .   
  5. ↑ فيراري إي، لوكا سي، فوياني إم (نوفمبر 2010). "مزيج قاتل للخلايا السرطانية: فحوصات الفتك التركيبي لاكتشاف الأدوية". المجلة الأوروبية للسرطان . 46 (16): 2889-95 . doi : 10.1016/j.ejca.2010.07.031 . PMID 20724143 . 
  6. ↑ هارتويل إل إتش، زانكاسي بي، روبرتس سي جيه، موراي إيه دبليو، فريند إس إتش (نوفمبر 1997). "دمج المناهج الجينية في اكتشاف أدوية مضادة للسرطان". مجلة ساينس . 278 (5340): 1064-1068 . Bibcode : 1997Sci...278.1064H . doi : 10.1126/science.278.5340.1064 . PMID 9353181 . 
  7. ↑ باو إل آر، وين جيه سي، هيل إيه إيه، سلونيم دي كيه ، براون إي إل، هنتر سي بي (2005). " تحليل التخليق المميت لجينات تشكيل النمط الجنيني الخلفي في دودة Caenorhabditis elegans يحدد التفاعلات الجينية المحفوظة" . علم الأحياء الجينومي . 6 (5): R45. doi : 10.1186/gb-2005-6-5-r45 . PMC 1175957. PMID 15892873 .  
  8. ↑ هارتمان، جيه إل، غارفيك، بي، هارتويل، إل (فبراير 2001). "مبادئ تخفيف التباين الجيني". مجلة ساينس . 291 (5506): 1001-1004 . رمز Bibcode : 2001Sci...291.1001H . doi : 10.1126/science.291.5506.1001 . PMID 11232561 . 
  9. ↑ ماتو ر، سوزا ف ج، سواريس د ج، بوناتو د، سافي ج، إسكارجويل أ إ، وآخرون . (أكتوبر 2012). " خميرة Saccharomyces cerevisiae كنظام نموذجي لدراسة الاستجابة للعوامل المضادة للسرطان". العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 70 (4): 491-502 . doi : 10.1007/s00280-012-1937-4 . PMID 22851206. S2CID 8887133 .   
  10. ↑ كوستانزو م، باريشنيكوفا أ، بيلاي ج، كيم ي، سبير إي دي، سيفير سي إس، وآخرون . (يناير 2010). "الخريطة الجينية للخلية" . مجلة ساينس . 327 (5964): 425-431 . Bibcode : 2010Sci...327..425C . doi : 10.1126 / science.1180823 . PMC 5600254. PMID 20093466 .   
  11. ↑ نارايانان إل، فريتزل جيه إيه، بيكر إس إم، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرات في أنسجة متعددة لدى فئران تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (7): 3122-3127 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID 9096356 .  
  12. ↑ هيجان دي سي، نارايانان إل، جيريك إف آر، إيدلمان دبليو، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (ديسمبر 2006). "أنماط مختلفة من عدم الاستقرار الجيني في الفئران التي تعاني من نقص في جينات إصلاح عدم التطابق Pms2 وMlh1 وMsh2 وMsh3 وMsh6" . التسرطن . 27 (12): 2402-2408 . doi : 10.1093/carcin/bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  13. ↑ لي دي تي، أورام جيه إن، وانغ إتش، بارتليت بي آر، كيمبرلينغ إتش، إيرينغ إيه دي، وآخرون . (يونيو 2015). "حجب PD-1 في الأورام التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 372 (26): 2509-2520 . doi : 10.1056/NEJMoa1500596 . PMC 4481136. PMID 26028255 .   
  14. 1 2 أغريلو ر، تشينغ و.هـ، سيتيين ف، روبيرو س، إسبادا ج، فراغا م.ف، وآخرون . (يونيو 2006). "التعطيل اللاجيني لجين متلازمة ويرنر للشيخوخة المبكرة في سرطان الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (23): 8822-7 . Bibcode : 2006PNAS..103.8822A . doi : 10.1073 / pnas.0600645103 . PMC 1466544. PMID 16723399 .   
  15. ↑ مونات، آر. جيه . (أكتوبر 2010). "إنزيمات الهيليكاز RECQ البشرية: أدوارها في استقلاب الحمض النووي، والطفرات، وبيولوجيا السرطان" . ندوات في بيولوجيا السرطان . 20 (5): 329-339 . doi : 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 . PMC 3040982. PMID 20934517 .  
  16. ↑ بومير، واي (يناير 2013). "استهداف إنزيمات التوبويزوميراز بالأدوية: دروس وتحديات" . مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 8 (1): 82-95 . doi : 10.1021/cb300648v . PMC 3549721. PMID 23259582 .  
  17. ↑ وانغ ل، شي ل، وانغ ج، شين ج، ليو ب (ديسمبر 2013). "العلاقة بين مثيلة مُحفِّزَي SULF2 وWRN وحساسية سرطان المعدة للعلاج الكيميائي بالإيرينوتيكان" . مجلة BMC لأمراض الجهاز الهضمي . 13 : 173. doi : 10.1186/1471-230X-13-173 . PMC 3877991. PMID 24359226 .  
  18. ↑ بيرد جيه إل، جينرت-بورستون كيه سي، باخلر إم إيه، ماسون بي إيه، لوي جيه إي، هيو إس جيه، وآخرون . (فبراير 2012). "استعادة حساسية متلازمة ويرنر للكامبتوثيسين عن طريق تثبيط محدود لإنزيم WRN الحلزوني/النوكليازي الخارجي". علم الشيخوخة البيولوجية . 13 (1): 49-62 . doi : 10.1007 / s10522-011-9341-8 . PMID 21786128. S2CID 18189226 .   
  19. ↑ ماسودا ك، بانو ك، يانوكورا م، تسوجي ك، كوباياشي ي، كيسو إ، وآخرون . (أكتوبر 2012). " ارتباط تعطيل جين WRN اللاجيني بحساسية خلايا سرطان عنق الرحم للأدوية المضادة للسرطان" . تقارير علم الأورام . 28 (4): 1146-1152 . doi : 10.3892/or.2012.1912 . PMC 3583574. PMID 22797812 .   
  20. ↑ فوتامي ك، تاكاجي م، شيماموتو أ، سوجيموتو م، فورويتشي ي (أكتوبر 2007). "زيادة فعالية العلاج الكيميائي للكامبتوثيسين في الخلايا السرطانية عن طريق إسكات إنزيم WRN الحلزوني باستخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير" . النشرة البيولوجية والصيدلانية . 30 (10): 1958-1961 . doi : 10.1248/bpb.30.1958 . PMID 17917271 . 
  21. ↑ فوتامي ك، إيشيكاوا ي، غوتو م، فورويتشي ي، سوغيموتو م (مايو 2008). "دور إنزيم الهيليكاز الناتج عن جين متلازمة ويرنر في التسرطن ومقاومة الخلايا السرطانية للسموم الجينية" . مجلة علوم السرطان . 99 (5): 843-848 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2008.00778.x . PMC 11158842. PMID 18312465. S2CID 21078795 .   
  22. ↑ موراتا إس، تشانغ سي، فينش إن، تشانغ كيه، كامبو إل، بروير إي كيه (2016). "مؤشرات وعوامل مُعدِّلة للسمية التركيبية: تحديث حول مثبطات PARP والطب الشخصي" . مجلة BioMed Research International . 2016 2346585. doi : 10.1155/2016/2346585 . PMC 5013223. PMID 27642590 .  
  23. ↑ واتانابي ر، أوي أ، كانو س، أوجيوارا هـ، ناجاسي ت، كوهنو ت، ياسوي أ (مايو 2014). "عوامل SWI/SNF اللازمة لمقاومة الخلايا لتلف الحمض النووي تشمل ARID1A وARID1B وتُظهر استقرارًا بروتينيًا مترابطًا" . أبحاث السرطان . 74 (9): 2465-75 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608 . PMID 24788099 . 
  24. ↑ راب جيه آر، ريسنيك إس، ماغنوسون تي (ديسمبر 2015). "التنظيم النسخي على مستوى الجينوم بوساطة مركبات SWI/SNF المتميزة بيوكيميائيًا" . PLOS Genetics . 11 (12) e1005748. doi : 10.1371/journal.pgen.1005748 . PMC 4699898. PMID 26716708 .  
  25. ↑ لورانس إم إس، ستويانوف بي، ميرميل سي إتش، روبنسون جيه تي، غاراواي إل إيه، غولوب تي آر، وآخرون . (يناير 2014). "اكتشاف وتحليل تشبع جينات السرطان عبر 21 نوعًا من الأورام" . مجلة نيتشر . 505 (7484): 495-501 . Bibcode : 2014Natur.505..495L . doi : 10.1038/nature12912 . PMC 4048962. PMID 24390350 .   
  26. ↑ تشانغ إكس، صن كيو، شان إم، نيو إم، ليو تي، شيا بي، وآخرون (2013). "فرط مثيلة مُحفِّز جين ARID1A مسؤول عن انخفاض تعبير mRNA الخاص به في العديد من سرطانات الثدي الغازية" . PLOS ONE . 8 (1) e53931. Bibcode : 2013PLoSO...853931Z . doi : 10.1371/ journal.pone.0053931 . PMC 3549982. PMID 23349767 .   
  27. ↑ وو جيه إن، روبرتس سي دبليو (يناير 2013). "طفرات ARID1A في السرطان: هل هي مثبط ورم جيني آخر؟" . مجلة اكتشاف السرطان . 3 (1): 35-43 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-12-0361 . PMC 3546152. PMID 23208470 .  
  28. ↑ بيتيلر بي جي، إيرد كيه إم، غاريبوف إيه، لي إتش، أماتانجيلو إم، كوسينكوف إيه في، وآخرون . (مارس 2015). " السمية التركيبية عن طريق استهداف نشاط ميثيل ترانسفيراز EZH2 في السرطانات المتحولة ARID1A" . مجلة نيتشر الطبية . 21 (3): 231-238 . doi : 10.1038/nm.3799 . PMC 4352133. PMID 25686104 .   
  29. ↑ كيم كيه إتش، كيم دبليو، هوارد تي بي، فازكيز إف، تشيرنياك إيه، وو جيه إن، وآخرون . (ديسمبر 2015). "تعتمد السرطانات المتحولة SWI/SNF على النشاط التحفيزي وغير التحفيزي لـ EZH2" . مجلة نيتشر الطبية . 21 (12): 1491-1496 . doi : 10.1038 / nm.3968 . PMC 4886303. PMID 26552009 .   
  30. ↑ ويليامسون سي تي، ميلر آر، بيمبرتون إتش إن، جونز إس إي، كامبل جيه، كوندي إيه، وآخرون . (ديسمبر 2016). "مثبطات ATR كعلاج قاتل اصطناعي للأورام التي تعاني من نقص في ARID1A" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 13837. Bibcode : 2016NatCo...713837W . doi : 10.1038/ncomms13837 . PMC 5159945. PMID 27958275 .   
  31. ↑ ميلر، ر. إي.، بروف، ر.، باجرامي، إ.، ويليامسون، س. ت.، ماكديد، س.، كامبل، ج.، وآخرون . (يوليو 2016). "الاستهداف القاتل الاصطناعي لأورام الخلايا الصافية المبيضية المتحولة ARID1A باستخدام داساتينيب" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 15 (7): 1472-1484 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0554 . PMID 27364904 .  
  32. ↑ لوك بي إتش، كارلي إيه سي، تشانغ بي، باول إس إن (يوليو 2013). "تعطيل RAD52 قاتلٌ تركيبيًا مع وجود نقص في BRCA1 وPALB2 بالإضافة إلى BRCA2 من خلال إعادة التركيب المتماثل بوساطة RAD51" . Oncogene . 32 ( 30): 3552-3558 . doi : 10.1038/onc.2012.391 . PMC 5730454. PMID 22964643 .  
  33. ↑ كريمر-موراليس ك، نيبوروسكا-سكورسكا م، شيبنر ك، بادجيت م، إيرفين د.أ، سليوينسكي ت، وآخرون . (أغسطس 2013). " السمية التركيبية الشخصية الناتجة عن استهداف RAD52 في سرطانات الدم، والتي تم تحديدها من خلال طفرة جينية وملف تعريف التعبير الجيني" . مجلة الدم . 122 (7): 1293-1304 . doi : 10.1182/blood-2013-05-501072 . PMC 3744994. PMID 23836560 .   
  34. ↑ فيلادوليد ج، أمين أ (أكتوبر 2015). "مثبطات نقاط التفتيش المناعية في الممارسة السريرية: تحديث حول إدارة السمية المرتبطة بالمناعة" . أبحاث سرطان الرئة الانتقالية . 4 (5): 560-75 . doi : 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.06.06 . PMC 4630514. PMID 26629425 .