KDM1A

إنزيم نازع مثيل الهيستون 1A الخاص بالليسين (LSD1)، المعروف أيضًا باسم نازع مثيل الليسين (K) الخاص بالليسين 1A (KDM1A)، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين KDM1A . ^{[ 5 ]} يُعدّ LSD1 إنزيمًا مؤكسدًا أحادي الأمين يعتمد على الفلافين ، ويستطيع إزالة مثيل الليسين أحادي وثنائي المثيل ، وتحديدًا الليسين 4 من الهيستون 3 (H3K4). لم يتم التحقق من صحة ركائز الليسين المثيلة الأخرى المعروفة، مثل الهيستون H3K9 وTP53، بيوكيميائيًا. ^{[ 6 ]} يلعب هذا الإنزيم دورًا حاسمًا في نمو البويضات، وتكوين الأجنة ، وتكوين الدم، والتمايز النسيجي النوعي . ^{[ 7 ]} كان LSD1 أول إنزيم نازع مثيل الهيستون يُكتشف منذ أكثر من 30 عامًا. ^{[ 8 ]}

يشفر هذا الجين بروتينًا نوويًا يحتوي على نطاق SWIRM، ونمط ربط FAD ، ونطاق أوكسيداز الأمين . يُعد هذا البروتين مكونًا لعدة مركبات تشمل نازعة أسيتيل الهيستون وناقلة ميثيل الحمض النووي 1، وكلها مرتبطة بكبح نسخ الجينات. من المعروف الآن أن مركب LSD1 يُحفز عملية تبديل منسقة لتعديل الهيستون من خلال هذه الأنشطة الإنزيمية المختلفة التي تتعرف عليها بدورها "قارئات" الهيستون. يمكن أن يؤثر مثيلة الهيستون H3 عند K4 على كلٍ من نسخ الحمض النووي وتضاعفه.

يقوم إنزيم LSD1 (إنزيم إزالة الميثيل الخاص بالليسين 1)، من خلال تفاعل أكسدة يعتمد على FAD، بإزالة الهيستون H3K4me2 بشكل خاص إلى H3K4me1 أو H3K4me0، ولكن ليس H3K4me3.

تتمثل الخطوة الأولى في التفاعل التحفيزي لإنزيم LSD1 في انتزاع أيون الهيدريد من مجموعة الميثيل في السلسلة الجانبية N-ميثيل لـ H3K4 بواسطة FAD في حالته المؤكسدة، مما يُنتج أيون ميثيلين إيمينيوم مستقر. ثم يتحلل هذا الأيون بواسطة جزيء ماء ليعطي هيدروكسيل أمين طرفي غير مستقر، والذي يتحلل بسرعة لينتج جزيء الليسين H3K4 منزوع الميثيل والفورمالديهايد . يتفاعل FAD في حالته المختزلة مع الأكسجين الجزيئي مكونًا ناتج إضافة أحادي هيدروبيروكسيد تساهمي، والذي يتحلل بدوره بواسطة الماء لينتج بيروكسيد الهيدروجين، مما يُعيد تكوين حالة FAD المؤكسدة (الساكنة) الأكثر استقرارًا. يُعتقد أن الليسين المحفوظ بدرجة عالية (Lys661 في LSD1) في الموقع النشط لأكسيدازات الأمين المعتمدة على FAD يُساعد في هذا التفاعل. وبالتالي فإن القياس الكمي للتفاعل الكلي يتضمن تحويل مجموعة N-ميثيل بواسطة الماء والأكسجين لإعطاء جزيئات من الفورمالديهايد وبيروكسيد الهيدروجين ونهاية المنتج NH.

لا يستطيع LSD1 إزالة مجموعة الميثيل من H3K4 ثلاثي الميثيل (N-ثلاثي ميثيل-ليسين) لأن نوع الإيمينيوم الأولي لا يمكن تكوينه بسبب عدم وجود زوج إلكتروني منفرد متاح في مركز N، وهو أمر ضروري لتكوين نظام باي المستقر المطلوب.

بناءً على هذه الآلية، من غير المرجح أن يؤثر طفرة LSD1 التي تحمل استبدال Lys661Ala سلبًا على تفاعل LSD1 مع مختلف الركائز، بل تؤدي إلى إعادة تدوير أقل كفاءة للفلافين، والتي يُفترض أنها تتم تبعًا لوجود أي جزيء ماء بديل مرتبط بشكل غير محدد حول ذلك الجانب من موقع ارتباط FAD. وبالتالي، فإن الطفرة التي تؤثر على K661 تحتفظ ببعض نشاط إزالة الميثيل.

حتى أن هياكل LSD1 بدقة 5 أنجستروم تُظهر بوضوح مدى انتشار تفاعلات البروتين-البروتين على نطاق واسع في منطقتي LSD1 Tower و SWIRM.

إحدى طرق دراسة وظيفة بروتين LSD1 هي تقليل كمية mRNA الخاص بـ KDM1A باستخدام RNA مثبط محدد، فيما يُعرف بتثبيط التعبير الجيني بواسطة siRNA. ^{[ 9 ]} بهذه الطريقة، يُظهر فقدان الوظيفة اعتماد كل من الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية على LSD1 للتجديد الذاتي والنضج إلى خلايا دم متمايزة بالكامل. يُعد تفاعل LSD1 مع عامل النسخ GFI1B بالغ الأهمية لتنظيم التوازن في الخلايا الجذعية بين التكاثر والتجديد الذاتي، بالإضافة إلى نضج الخلايا السلفية المكونة للكريات الحمراء إلى خلايا كريات دموية ضخمة.

يُعدّ التثبيط الدوائي لإنزيم LSD1 طريقةً مُكمّلةً لطريقة "إسكات الجين"؛ فالعديد من هذه المُثبّطات، مثل بوميديمستات، لا تُبطل وظيفة LSD1 كبروتين داعم، بل تُثبّط نشاطه الإنزيمي، بالإضافة إلى قدرة مُركّب LSD1 على الارتباط بعوامل النسخ من عائلة SNAIL، وتحديدًا GFI1 وGFI1B. ولذلك، تكمن الفائدة السريرية الأكبر لهذه المُثبّطات الدوائية في علاج أمراض الدم التي يُشكّل فيها تعطيل تفاعل LSD1-GFI1B أو LSD1-GFI1 أساسًا علاجيًا. في الواقع، لا يُؤثّر فقدان النشاط الإنزيمي لـ LSD1 بشكلٍ كبير على تكوين الدم، على عكس تأثير تعطيل ارتباطه بـ GFI1/1B.

يرتبط إنزيم LSD1 بالعديد من البروتينات المختلفة بطريقة خاصة بكل خلية ومرحلة نمو. وتُعد كل من فعاليته الإنزيمية ووظيفته كبروتين داعم مهمةً تبعًا للسياق الخلوي. ففي حالة ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، ثبت بشكل قاطع أن تفاعل LSD1 مع GFI1B ضروري لتكاثر الخلايا البادئة للسرطان، بينما لم يكن نشاط LSD1 المزيل للميثيل ضروريًا لهذه الظاهرة. ^{[ 10 ]}

قد يكون LSD1 وحدة فرعية من مُركّب NuRD ، وبالتالي يُشارك في برامج التعبير الجيني المرتبطة بانتقال سرطان الثدي. ^{[ 11 ]} كما توجد أدلة على أن تفاعل LSD1 مع GSK3β النووي يُسهّل تطور بعض أنواع السرطان. وُجد أن المستويات العالية من GSK3β النووي تُعزز ارتباط LSD1 بإنزيم إزالة اليوبيكويتين USP22، مما يمنع تحلل LSD1 ويسمح بتراكمه إلى مستويات عالية. وقد رُبط تراكم LSD1 بتطور الورم في بعض أنواع السرطان، بما في ذلك الورم الأرومي الدبقي ، وسرطان الدم، وسرطان العظام. ^{[ 12 ]}

يبدو أن LSD1 يلعب دورًا هامًا في "إعادة البرمجة" فوق الجينية التي تحدث عند اتحاد الحيوان المنوي والبويضة لتكوين الزيجوت. ^{[ 13 ] [ 14 ]} يؤدي حذف KDM1A إلى إعاقة نمو وتمايز الخلايا الجذعية الجنينية . ^{[ 15 ]} يؤدي حذف نظيره في الفئران، Kdm1a ، إلى نمط ظاهري مميت للجنين؛ حيث لا تتجاوز الأجنة اليوم 7.5 من الحمل. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

كما ذُكر سابقًا، في العديد من أنواع السرطان، يرتبط ارتفاع مستوى التعبير عن إنزيم LSD1 بنتائج أسوأ، مما يشير إلى أن تثبيط هذا الإنزيم قد يكون جزءًا من نظام علاجي مضاد للأورام. ^{[ 18 ] [ 19 ]} وقد وُجد أن إنزيم KDM1A يُفرط في التعبير في سرطانات المثانة والرئة والقولون والمستقيم. ^{[ 20 ]} ويجري حاليًا اختبار مثبطات إنزيم LSD1 سريريًا لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة المنتشر، وسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني، وسرطان الدم النخاعي الحاد. ^{[ 21 ] [ 22 ]} وتخضع مثبطات إنزيم LSD1 التحفيزية، مثل بوميديمستات ، وإيداديمستات ، وفينيلزين ، وبولروديمستات ، وسيكليديمستات ، وترانيلسيبرومين، للتطوير السريري لعلاج الأورام الدموية الخبيثة، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد، وبالنسبة لبوميديمستات، لعلاج الأورام التكاثرية النخاعية. ^{[ 21 ]} نظرًا لأن LSD1 ضروري لنضوج الخلايا النواءية، وهي خلايا نخاع العظم التي تنتج الصفائح الدموية، فإن LSD1 مناسب تمامًا كهدف لعلاج كثرة الصفيحات الأساسية، وهو مؤشر قيد التطوير حاليًا لعقار بوميديمستات من قبل شركة إيماجو للعلوم الحيوية.

تم الإبلاغ عن طفرات جديدة في جين KDM1A لدى ثلاثة مرضى يعانون من تأخر في النمو، مما يدعم التقارير التي تشير إلى أن طفرات فقدان الوظيفة في جين SETD1A ، وهو إنزيم ناقل لمجموعة الميثيل إلى الهيستون H3K4، تساهم في خطر الإصابة بالفصام. ^{[ 23 ] [ 24 ]} جميع الطفرات الموثقة هي طفرات استبدال خاطئة. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} نادرًا ما يُعثر على طفرات في جين LSD1 في السرطان.

• مثيلة الهيستون
• UM171

• lysine+specific+demethylase+1,+human في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : O60341 (إنزيم إزالة مثيل الهيستون الخاص بالليسين 1A) في PDBe-KB .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .