TBX2

يُعد عامل النسخ Tbx2، الذي يُشفّر بواسطة جين Tbx2 الموجود على الكروموسوم 17q21-22 في الإنسان، عامل نسخ من عائلة جينية محفوظة تطوريًا، تشترك في نطاق ارتباط بالحمض النووي يُعرف باسم T-box ^. يُعتبر Tbx2 و Tbx3 ^عاملي النسخ الوحيدين من عائلة ^{T - box اللذين} يعملان كمثبطات نسخية بدلًا من منشطات نسخية، وهما مرتبطان ارتباطًا وثيقًا من حيث النمو وتكوّن الأورام. ^{[ 8 ]} يلعب هذا الجين دورًا هامًا في نمو الجنين من خلال التحكم في التعبير الجيني، كما أن له تأثيرات في أنواع مختلفة من السرطانات. يرتبط Tbx2 بالعديد من مسارات الإشارات الخلوية، مثل ^{BMP و} TGFβ ^و Wnt و FGF ، والتي تُتيح تنظيم الأنماط والتكاثر أثناء تكوين الأعضاء في نمو الجنين ^{. [ 8} ]

جزيء Tbx-2 هو عامل نسخ ينتمي إلى عائلة عوامل النسخ T box. يُساهم Tbx2 في تكوين مسلك تدفق الدم والقناة الأذينية البطينية. كما يُمكنه تثبيط الجينات، بالإضافة إلى كونه منافسًا يُسيطر على مواقع الارتباط. ويلعب دورًا في السرطان، حيث يُثبط نمو الخلايا ويُعزز قدرتها على غزو الأنسجة. في سرطان الجلد الميلانيني البشري، ثبت أن التعبير عن Tbx2 الداخلي يُساعد في الحد من نمو الأورام الميلانينية. كما ثبت أن الإفراط في التعبير عن Tbx2 قد يُؤدي إلى سرطان الثدي. وقد أظهر Tbx2 وجود عيوب في الحاجز في مسلك تدفق الدم، وذلك باستخدام فأر مُعدل وراثيًا (فأر مُعطل الجين). الفأر المُعدل وراثيًا هو فأر تم تعطيل جينه لدراسة دور الجينات. يُساعد Tbx2 أيضًا في تنظيم دورة الخلية. وقد تم إثبات ذلك لأول مرة عندما وُجد Tbx2 في منطقة كروموسومية غالبًا ما تُصاب بطفرات في خلايا سرطان المبيض وسرطان البنكرياس. ^{[ 9 ]}

خلال التطور الجنيني، تشير علاقة Tbx2 بمسارات إشارات FGF وBMP وWnt إلى دوره المحوري في تنظيم نمو مختلف أجهزة الجسم. ويؤدي وظيفته بشكل أساسي في تحديد أنماط نمو الأعضاء بدلاً من تكاثر الأنسجة. ولـ Tbx2 دور في نمو الأطراف، ونمو الأذين والبطين في القلب، ونمو أنسجة الدماغ الأمامية. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

أثناء نمو برعم الطرف، تحفز إشارات Shh وFGF نمو الطرف. عند نقطة معينة، تصل تركيزات Tbx2 إلى مستوى يوقف إشارات Shh وFGF، مما يعيق تقدم نمو الطرف ونموه. يحدث هذا مباشرةً من خلال تثبيط Tbx2 لتعبير Grem1، مما يُنشئ منطقة Grem1 سلبية، وبالتالي يعطل إشارات النمو التي تُرسلها Shh وFGF. ^{[ 10 ]}

يخضع نمو القلب لتنظيم دقيق، ويتطلب نمو حجرات القلب الأربع، والحاجز، ومكونات الصمامات المختلفة لتدفق الدم من وإلى القلب. في نمو القلب، يُحفز بروتين BMP2 التعبير عن جين Tbx2 لتحفيز نمو الأذين والبطين. ^{[ 11 ]} وقد أتاح تطوير نموذج فأر معدل وراثيًا (Tbx2 knockout) تحديد الأدوار المحددة لهذا الجين في نمو القلب، وتوصل العلماء إلى أن جيني Tbx2 وTbx3 متداخلان في معظم مراحل نمو القلب. ^{[ 11 ]} علاوة على ذلك، كشف استخدام هذه النماذج المعدلة وراثيًا عن أهمية Tbx2 في مسار إشارات BMP لنمو القناة الأذينية البطينية، والنمط الظاهري للعقدة الأذينية البطينية، والوسادة الأذينية البطينية. ^{[ 11 ]}

تتضمن سلسلة إشارات القناة الأذينية البطينية جين عامل إدرار الصوديوم الأذيني ( ANF ). يُعد هذا الجين أحد العلامات الأولى لتكوين الحجرات في عضلة القلب النامية. يمكن لجزء صغير ضمن هذا الجين كبح مُحفِّز التروبونين القلبي I ( cTnI ) بشكل انتقائي في القناة الأذينية البطينية. يشارك عامل T-box وعنصر ربط عامل NK2-homeobox في كبح القناة الأذينية البطينية دون التأثير على نشاط حجراتها. يشكل Tbx2 مُركبًا مع Nkx2.5 على جين ANF لكبح نشاط مُحفِّزه، وبالتالي يتم تثبيط التعبير الجيني في القناة الأذينية البطينية أثناء تمايز الحجرات. ^{[ 13 ]} تُعد القناة الأذينية البطينية أيضًا منشأ محور العقدة الأذينية البطينية، وتساعد في نهاية المطاف على تنسيق نبضات القلب. يتمثل دور Tbx2 في تكوين الوسائد القلبية في القلب النامي من خلال العمل مع Tbx3 لتحفيز حلقة تغذية أمامية مع BMP2 من أجل التطور المنسق لهذه الوسائد. ^{[ 11 ]} كما وُجد أن Tbx2 يثبط مؤقتًا تكاثر وتمايز مجموعة فرعية من خلايا عضلة القلب الأولية. ^{[ 14 ]}

وأخيرًا، خلال نمو الجزء الأمامي من الدماغ، يحفز بروتين BMP التعبير عن جين Tbx2، الذي يثبط إشارات FGF. ويؤدي هذا التثبيط لإشارات FGF إلى كبح التعبير عن جين Flrt3 ، الضروري لنمو الجزء الأمامي من الدماغ.

لقد ثبت أن Tbx2 هو منظم رئيسي في تمايز الخلايا الشعرية الداخلية والخارجية . ^{[ 15 ]}

من المعروف أن جين Tbx2 يعمل بطريقة تعتمد على الجرعة؛ لذا، فإن تكرار أو حذف المنطقة المحيطة به قد يُسبب عيوبًا خلقية متنوعة، منها: صغر الرأس ، وعيوب الحاجز البطيني المختلفة، وتشوهات هيكلية. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} وسيتم تناول بعض هذه التشوهات بمزيد من التفصيل لاحقًا. تُسبب الطفرات في جين TBX2 استعدادًا للإصابة بالفتق . ^{[ 19 ]}

لُوحظ تورط جين Tbx2 في أنواع السرطان المرتبطة بالرئة والثدي والعظام والبنكرياس والورم الميلانيني. ومن المعروف أنه يُفرط في التعبير في هذه المجموعة من السرطانات، مما يُغير مسارات إشارات الخلايا ويؤدي إلى تكوّن الأورام. وقد اقتُرحت ودُرست عدة مسارات باستخدام نماذج الفئران المُعدّلة وراثيًا (فئران مُستأصلة الجينات) ضمن مسارات الإشارات. حاليًا، لا تزال الأبحاث التي تستخدم نموذج استئصال جين Tbx2 لدراسة تكوّن الأورام محدودة.

مسار p14ARF/MDM2/p35/p21 ^CIP1 . عند زيادة تنظيم Tbx2، فإنه يثبط p21 ^{CIP1 .} يُعد p21 ^CIP1 ضروريًا لشيخوخة الأنسجة، وعندما يضعف، يصبح النسيج عرضةً للإشارات المحفزة للأورام. ^{[ 21 ]}

مسار Wnt/بيتا-كاتينين . لم يتم تأكيد دور Tbx2 في إشارات Wnt بعد؛ ومع ذلك، فإن زيادة تنظيم Tbx2 في مسار إشارات بيتا-كاتينين يؤدي إلى فقدان جزيء الالتصاق E-cadherin . ^{[ 22 ]} وهذا يعيد الخلايا إلى حالة متوسطة، ويسهل غزو الخلايا السرطانية.

مسار إشارات EGR1 . أخيرًا، يؤدي ارتفاع مستوى Tbx2 إلى زيادة تفاعله مع EGR1 . يقوم EGR1 بتثبيط NDGR1 لزيادة تكاثر الخلايا، مما يؤدي إلى انتشار السرطان أو تطور الورم. ^{[ 23 ]}

يمكن أن يؤدي ارتفاع مستوى Tbx2 في مسارات الإشارات هذه مجتمعة إلى تطور الأورام الخبيثة.

إن فهم مسارات الإشارات ودور Tbx2 في تكوين الأورام يُسهم في تطوير علاجات السرطان الموجهة جينيًا. ونظرًا لارتفاع مستوى Tbx2 في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية في أجهزة متعددة من الجسم، فإن إمكانات العلاج الجيني واعدة. يهتم العلماء باستهداف نطاق صغير من Tbx2 وTbx3 لتقليل تعبيرهما، واستخدام ببتيدات صغيرة معروفة بتثبيط جينات الأورام لمنع تكاثرها. وقد أظهرت دراسة مخبرية باستخدام خط خلوي لسرطان البروستاتا البشري، تم فيها حجب Tbx2 الداخلي باستخدام نواقل فيروسية رجعية سائدة سلبية لـ Tbx2، انخفاضًا في تكاثر الخلايا السرطانية. ^{[ 24 ]} علاوة على ذلك، تقترح الدراسة نفسها استهداف WNT3A نظرًا لدوره في إشارات الخلية مع Tbx2، وذلك باستخدام مضاد WNT مثل SFRP-2 . ولأن الخلايا الجسدية تُظهر تعبيرًا منخفضًا عن Tbx2، فإن العلاج الجيني الموجه لـ Tbx2 لن يضر بالخلايا الجسدية السليمة، مما يوفر علاجًا منخفض السمية والآثار الجانبية. ^{[ 8 ]} لا يزال هناك حاجة إلى الكثير من الأبحاث لتحديد فعالية هذه الأهداف الجينية المحددة لعلاجات السرطان.

• TBX2+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب