مستقبلات تول-لايك 11

يُعدّ مستقبل تول-11 ( TLR11 ) بروتينًا يُشفّر في الفئران والجرذان بواسطة جين TLR11 ، بينما يُشفّر في البشر بواسطة جين كاذب . ينتمي TLR11 إلى عائلة مستقبلات تول (TLR) وعائلة مستقبلات الإنترلوكين-1/مستقبلات تول الفائقة، ويتواجد في الجسيمات الداخلية. في الفئران، ثبت أن TLR11 يتعرف على الفلاجيلين (البكتيري) والبروفيلين (حقيقي النواة) الموجودين على بعض الميكروبات، مما يُساعد في تعزيز الاستجابة المناعية للمضيف. يلعب TLR11 دورًا أساسيًا في كلٍ من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية ، من خلال تنشيط عامل نخر الورم ألفا ، ^{[ 1 ]} واستجابة الإنترلوكين 12 (IL-12)، ^{[ 2 ]} وإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ). ^{[ 3 ]} يُحفز مستقبل TLR11 استجابة مناعية ضد العديد من الميكروبات، بما في ذلك طفيل التوكسوبلازما جوندي ( T. gondii )، وأنواع السالمونيلا ، ^{[ 4 ]} والإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية، ومن المرجح أن يكون له تأثير على العديد من الأنواع الأخرى نظرًا لطبيعة الفلاجيلين والبروفيلين المحفوظة للغاية. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تُعدّ البروتينات المنتمية لعائلة مستقبلات تول (TLR) مستقبلاتٍ للتعرف على الأنماط، وتتمثل مهمتها في تنبيه الجهاز المناعي إلى الأجسام الغريبة الغازية. قد تكون هذه الأجسام الغريبة الغازية بكتيريا أو فيروسات أو فطريات أو طفيليات. يتكون كل مستقبل تول من ثلاثة نطاقات تُشكل بنيته العامة: منطقة غنية بتكرارات الليوسين (LRR)، ونطاق عبر غشائي، ونطاق مستقبل تول/إنترلوكين-1 (TIR) . تتفاعل منطقة LRR الخاصة بمستقبل تول 11 مع بروتين البروفيلين الخاص بـ T. gondii وبكتيريا الإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية. وتتمركز هذه المنطقة في الحويصلات الإندوسومية للخلية، حيث تواجه منطقة LRR داخل الإندوسوم . ^{[ 7 ]} يربط هذا النطاق مستقبل تول 11 بغشاء الإندوسوم، ويربط منطقة LRR بنطاق TIR. أخيرًا، يقع نطاق TIR على الجانب السيتوبلازمي من الخلية، وتتمثل وظيفته في إطلاق إشارة تُفعّل مسار تول داخل الخلية. تتمثل الغاية النهائية لمسار Toll في التعبير عن الجينات بواسطة عوامل النسخ NF-κB و AP-1 التي تبدأ استجابة مناعية لمسببات الأمراض.

يتم التعبير عن TLR11 في الخلايا البلعمية والخلايا المتغصنة وخلايا الكبد والكلى والخلايا الظهارية للمثانة. ^{[ 8 ]}

تمتلك العديد من الثدييات، بما في ذلك البشر، جين TLR11 . لكن جين TLR11 لدى بعض الأنواع فقط قادر على ترميز البروتين الوظيفي الذي يؤدي دورًا فعالًا في الاستجابة المناعية الفطرية. يحتوي جين TLR11 البشري على كودونات توقف مبكرة ، مما يعني عدم وجود بروتين TLR11 وظيفي لدى البشر. ^{[ 9 ]} وقد استُمدت جميع المعارف المتعلقة بوظيفة TLR11 وعلم المناعة المرضية من تجارب أُجريت على حيوانات أخرى، غالبًا الفئران. ^{[ 10 ]}

كشفت التجارب التي أُجريت على مستقبل TLR11 في الفئران، سواءً في الجسم الحي أو في المختبر، الكثير عن الدور البيولوجي لهذا المستقبل. يلعب TLR11 دورًا أساسيًا كـ"حارس" لجهاز المناعة الفطرية. وكما هو الحال مع جميع مستقبلات TLR، يميز TLR11 بين جزيئات الجسم وجزيئات غير الجسم. عندما تصل عدوى طفيلية من نوع T. gondii أو E. coli المسببة لالتهابات المسالك البولية إلى خلية مضيفة تُعبر عن TLR11 على سطحها، ترتبط منطقة LRR بالممرض وتُفعّل مسار Toll عبر نطاق TIR. يقوم عامل النسخ NF-kappa B، الموجود في نهاية هذا المسار، بنسخ السيتوكينات المُحفزة للالتهاب (مثل IL-12) والكيموكينات . كما يؤدي تنشيط مسار Toll إلى التعبير عن جزيئات مُحفزة مشتركة على الخلايا المتغصنة، والتي بدورها تُنشط خلايا CD4 الساذجة في العقد اللمفاوية. ^{[ 11 ]}

تُعدّ طفيليات التوكسوبلازما جوندي من شعبة الأبيكومبلكسا ، وهي قادرة على إصابة الإنسان بالعدوى. تعيش هذه الطفيليات في العديد من الثدييات والطيور، إلا أنها تُكمل دورة حياتها الجنسية في القطط. يحتوي براز القطط المصابة أو اللحوم غير المطهوة جيدًا من الماشية المصابة على بويضات التوكسوبلازما جوندي وأكياس التيسيدوال التي تحتوي على البراديزويتات ، على التوالي. قد يؤدي تناول هذه المواد إلى الإصابة بداء المقوسات ، وهو مرض قد يُسبب في أسوأ حالاته التهاب الدماغ أو الإجهاض، حيث ينتقل المرض من الأم إلى الجنين.

تعتمد طفيليات التوكسوبلازما جوندي وغيرها من الطفيليات من شعبة الأبيكومبلكسا على الحركة الانزلاقية المعتمدة على الأكتين للوصول إلى الجسم. يتطلب هذا النوع من الحركة الخلوية بروتين البروفيلين، وهو بروتين يرتبط بخيوط الأكتين ويساعد في إعادة بناء الهيكل الخلوي للأكتين . بدون البروفيلين، تستطيع التوكسوبلازما جوندي النمو والتكاثر، لكنها تفقد القدرة على اختراق طبقات الخلايا والحواجز البيولوجية لإحداث العدوى. لذا، يُعد البروفيلين بروتينًا أساسيًا ومحفوظًا لفعالية عدوى التوكسوبلازما جوندي . ^{[ 12 ]}

يُعدّ بروتين البروفيلين المُستخلص من طفيل التوكسوبلازما جوندي ربيطةً أساسيةً لمستقبل TLR11. وهو يُحفّز بشكلٍ تفضيلي إنتاج الإنترلوكين-12 في الخلايا المتغصنة التي تتواصل مع الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة . في إحدى الدراسات، لم تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا بحيث لا تُعبّر عن مستقبل TLR11 ( الفئران المُعدّلة جينيًا ) استجابةً مناعيةً لإنتاج الإنترلوكين-12 عند تحفيزها بالبروفيلين. كما فشلت الخلايا المتغصنة في هذه الفئران في الهجرة إلى العقد اللمفاوية، مما أدى إلى توقف بدء الاستجابة المناعية التكيفية. ^{[ 2 ]}

علاوة على ذلك، فإن الفئران التي تفتقر إلى جين TLR11 تكون عرضة لالتهاب البنكرياس ، ونخر الخلايا الدهنية ، وزيادة عوامل الالتهاب. كما يُعد التهاب البنكرياس استجابة مرضية لدى البشر لعدوى التوكسوبلازما جوندي . ^{[ 3 ]} وتستطيع الفئران البرية إنتاج استجابة مناعية، تتميز بإنتاج الإنترلوكين-12 والإنترفيرون غاما، وهي استجابة غير موجودة لدى البشر الذين يفتقرون إلى بروتين TLR11 وظيفي.

تُعدّ الإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية من البكتيريا التي تُسبب هذه الالتهابات . تبدأ العدوى باستيطان البكتيريا في مجرى البول، ثم تنتشر لاحقًا لتستقر في المثانة أو الكليتين، إلا أن الكليتين تُشكلان خطرًا أكبر نظرًا لاحتمالية انتقال مسببات الأمراض إلى مجرى الدم.

يُعبَّر عن مستقبل TLR11 في خلايا الكلى والمثانة الظهارية لدى الفئران، وهي الخلايا التي تُبطِّن المسالك البولية وتحمي الأنسجة المحيطة بها. في دراسة أخرى أجريت على مستقبل TLR11 في الفئران، أدى تعريض خلايا الفئران المُعبِّرة عن مستقبل TLR11 لبكتيريا الإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية البشرية إلى تنشيط عامل النسخ NF-κB. وبينما كانت مثانات الفئران البرية والفئران المُعدَّلة وراثيًا (التي تفتقر إلى مستقبل TLR11) مُصابة بنفس القدر تقريبًا، احتوت كلى الفئران التي تفتقر إلى مستقبل TLR11 على 10000 ضعف من البكتيريا، وأظهرت استجابة التهابية أكبر من كلى الفئران الطبيعية. يبدو أن مستقبل TLR11 يتعرف على نمط معين على سطح بكتيريا الإشريكية القولونية المسببة لالتهابات المسالك البولية، ويمكنه منع العدوى الصاعدة.

لا تُعاني الفئران، كنوع، من التهابات المسالك البولية كما يُعاني منها البشر، إلا إذا تعطل جزء من استجابتها المناعية لمستقبل TLR11. في حال وجود مستقبل TLR11 فعال، قد لا يُصاب البشر بالتهابات المسالك البولية بسهولة. ^{[ 1 ]}