ثيوريدوكسين

الثيوريدوكسين (TRX أو TXN) هو فئة من البروتينات الصغيرة المؤكسدة والمختزلة ، المعروفة بتواجدها في جميع الكائنات الحية . يلعب دورًا في العديد من العمليات البيولوجية الهامة ، بما في ذلك إشارات الأكسدة والاختزال. في البشر، يتم ترميز الثيوريدوكسينات بواسطة جيني TXN و TXN2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} تؤدي طفرة فقدان الوظيفة في أي من جيني الثيوريدوكسين البشريين إلى الوفاة في مرحلة الأربع خلايا من الجنين النامي . على الرغم من أن آلية عمل الثيوريدوكسين غير مفهومة تمامًا، إلا أنه يرتبط بالطب من خلال استجابته لأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). في النباتات ، ينظم الثيوريدوكسين طيفًا واسعًا من الوظائف الحيوية، بدءًا من عملية التمثيل الضوئي وصولًا إلى النمو والإزهار وتطور البذور وإنباتها. يلعب الثيوريدوكسين دورًا في التواصل بين الخلايا . ^{[ 7 ]}

توجد هذه العناصر في جميع الكائنات الحية المعروفة تقريبًا، وهي ضرورية للحياة في الثدييات . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

تتمثل الوظيفة الأساسية للثيوريدوكسين (Trx) في اختزال بقايا السيستين المؤكسدة وكسر روابط ثنائي الكبريتيد. ^{[ 10 ]} تم تحديد العديد من الركائز المختبرية للثيوريدوكسين، بما في ذلك الريبونيوكلياز ، وموجهات الغدد التناسلية المشيمية، وعوامل التخثر، ومستقبلات الجلوكوكورتيكويد، والأنسولين. ويُستخدم اختزال الأنسولين تقليديًا كاختبار للنشاط. ^{[ 11 ]} يُحافظ على الثيوريدوكسينات في حالتها المختزلة بواسطة إنزيم الفلافين ثيوريدوكسين ريدوكتاز ، في تفاعل يعتمد على NADPH. ^{[ 12 ]} تعمل الثيوريدوكسينات كمانحات للإلكترونات للبيروكسيدازات وريبونوكليوتيد ريدوكتاز . ^{[ 13 ]} تشترك الجلوتاريدوكسينات ذات الصلة في العديد من وظائف الثيوريدوكسينات، ولكنها تُختزل بواسطة الجلوتاثيون بدلاً من ريدوكتاز محدد.

الثيوريدوكسين بروتين مؤكسد-مختزل بوزن 12 كيلو دالتون. يتميز بروتين الثيوريدوكسين ببنية ثلاثية مميزة تُعرف باسم طية الثيوريدوكسين . يحتوي الموقع النشط على مجموعتي ثيول في نمط CXXC . هذان السيستين هما المفتاح لقدرة الثيوريدوكسين على اختزال البروتينات الأخرى.

بالنسبة لـ Trx1، تبدأ هذه العملية بمهاجمة السيستين 32، أحد الأحماض الأمينية المحفوظة في وحدة CXXC للثيوريدوكسين، للمجموعة المؤكسدة من الركيزة. ^{[ 14 ]} بعد ذلك مباشرة، يشكل السيستين 35، وهو حمض السيستين المحفوظ الآخر في Trx1، رابطة ثنائية الكبريتيد مع السيستين 32، ناقلاً بذلك إلكترونين إلى الركيزة التي أصبحت الآن في صورتها المختزلة. ثم يُختزل Trx1 المؤكسد بواسطة مختزلة الثيوريدوكسين، والتي بدورها تُختزل بواسطة NADPH كما ذُكر سابقًا. ^{[ 14 ]}

يستطيع بروتين Trx1 تنظيم التعديلات اللاحقة للترجمة غير المرتبطة بالأكسدة والاختزال. ^{[ 15 ]} في الفئران التي تعاني من فرط التعبير عن Trx1 في القلب، وجدت دراسة البروتينات أن البروتين SMYD1 (البروتين 1 المحتوي على نطاقي SET وMYND)، وهو إنزيم ناقل لمجموعة الميثيل إلى الليسين، والذي يُعبر عنه بكثرة في أنسجة القلب والعضلات الأخرى، يرتفع مستواه أيضًا. يشير هذا إلى أن Trx1 قد يلعب دورًا في مثيلة البروتين من خلال تنظيم التعبير عن SMYD1، وهو دور مستقل عن نشاطه المؤكسد-المختزل. ^{[ 15 ]}

تمتلك النباتات مجموعة معقدة بشكل استثنائي من بروتينات الثيوريدوكسين (Trx)، تتألف من ستة أنواع محددة جيدًا (Trx f، m، x، y، h، وo)، تتواجد في حجيرات خلوية متنوعة وتؤدي وظائف في مجموعة واسعة من العمليات. تنتقل بروتينات الثيوريدوكسين من خلية إلى أخرى ، مما يمثل شكلًا جديدًا من أشكال التواصل الخلوي في النباتات. ^{[ 7 ]} كشفت دراسات طي البروتين على الثيوريدوكسين أن الحد الأدنى لطول الببتيد المطلوب لاكتساب البنية الثانوية والثالثية هو 83 حمضًا أمينيًا، كما أوضح غوسال وآخرون في عام 1999.

وقد ثبت أن الثيوريدوكسين يتفاعل مع:

• ASK1 ، ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• الكولاجين، النوع الأول، ألفا 1 ، ^{[ 19 ]}
• مستقبلات الجلوكوكورتيكويد ، ^{[ 20 ]}
• SENP1 ، ^{[ 21 ]}
• TXNIP . ^{[ 22 ]}
• NF-κB – من خلال اختزال رابطة ثنائية الكبريتيد في NF-κB، يعزز Trx1 ارتباط عامل النسخ هذا بالحمض النووي. ^{[ 23 ]}
• يعمل AP1 عبر Ref1 – Trx1 بشكل غير مباشر على زيادة نشاط ارتباط البروتين المنشط 1 (AP1) بالحمض النووي عن طريق تقليل إنزيم إصلاح الحمض النووي عامل الأكسدة والاختزال 1 (Ref-1)، والذي بدوره يقلل من AP1 في مثال على سلسلة تنظيم الأكسدة والاختزال. ^{[ 24 ]}
• يُحافظ على وظيفة AMPK في خلايا عضلة القلب أثناء الإجهاد التأكسدي بفضل التفاعل بين AMPK وTrx1. من خلال تكوين رابطة ثنائية الكبريتيد بين البروتينين، يمنع Trx1 تكوين وتجمع AMPK المؤكسد، مما يسمح لـ AMPK بالعمل بشكل طبيعي والمشاركة في مسارات الإشارات الخلوية . ^{[ 25 ]}

ثبت أن بروتين Trx1 يُثبط تضخم عضلة القلب ، أي زيادة سُمك جدران حجرات القلب السفلية، من خلال تفاعله مع عدة أهداف مختلفة. يحفز Trx1 النشاط النسخي لعاملَي التنفس النوويين 1 و2 ( NRF1 و NRF2 )، ويُحفز التعبير عن المُنشط المُشارك لمستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم 1-ألفا ( PGC-1α ). ^{[ 26 ] [ 27 ]} علاوة على ذلك، يُختزل Trx1 اثنين من بقايا السيستين في إنزيم هيستون دي أسيتيلاز 4 ( HDAC4 )، مما يسمح بنقل HDAC4 من السيتوبلازم ، حيث يوجد في صورته المؤكسدة، ^{[ 28 ]} إلى النواة . ^{[ 29 ]} بمجرد وصوله إلى النواة، يُثبط HDAC4 المُختزل نشاط عوامل النسخ مثل NFAT التي تتوسط في تضخم عضلة القلب. ^{[ 14 ]} يتحكم Trx1 أيضًا في مستويات microRNA في القلب، وقد وُجد أنه يثبط تضخم عضلة القلب عن طريق زيادة تنظيم miR-98 / let-7 . ^{[ 30 ]} يمكن لـ Trx1 تنظيم مستوى التعبير عن SMYD1، وبالتالي قد يُعدِّل مثيلة البروتين بشكل غير مباشر لغرض حماية القلب. ^{[ 15 ]}

يستخدم الثيوريدوكسين في منتجات العناية بالبشرة كمضاد للأكسدة بالاشتراك مع الجلوتاريدوكسين والجلوتاثيون.

يُعدّ NrdH من المتفطرة السلية بروتينًا مميزًا شبيهًا بالثيوريدوكسين، فهو يُشابه الثيوريدوكسينات وظيفيًا، لكن تسلسله أقرب إلى الغلوتاريدوكسينات. على عكس الغلوتاريدوكسينات النموذجية، يستطيع NrdH استقبال الإلكترونات من مختزلة الثيوريدوكسين (TrxR) لتحفيز اختزال الريبونوكليوتيد، وهي خطوة حاسمة في تخليق الحمض النووي. يكشف التحليل البنيوي عن طيّة ثيوريدوكسين ذات أنماط اختزال محفوظة - CVQC وWSGFRP - تُشكّل شبكة من الروابط الهيدروجينية وبقعة كارهة للماء، مما يُثبّت ارتباط TrxR. ^{[ 31 ]} يُؤكّد هذا المزيج الفريد من خصائص تسلسل الغلوتاريدوكسين مع نشاط الثيوريدوكسين على الدور التكيفي لـ NrdH في المتفطرة السلية.تنظيم الأكسدة والاختزال.

• روبيسكو - يتم تنظيم نشاط الإنزيم بواسطة الثيوريدوكسين
• البيروكسيريدوكسين - نشاط إنزيمي يتم تنظيمه بواسطة الثيوريدوكسين
• طية الثيوريدوكسين
• مختزلة الثيوريدوكسين

• الثيوريدوكسين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P10599 (ثيوريدوكسين) في PDBe-KB .