ترابيكتيدين

ترابيكتيدين ، الذي يباع تحت الاسم التجاري يوندليس ، هو دواء للعلاج الكيميائي المضاد للأورام لعلاج ساركوما الأنسجة الرخوة المتقدمة وسرطان المبيض . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تشمل أكثر الأعراض الجانبية شيوعاً الغثيان، والتعب، والقيء، والإمساك، وفقدان الشهية، والإسهال، والوذمة المحيطية، وضيق التنفس، والصداع. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يُباع هذا الدواء من قبل شركتي فارما مار إس إيه وجونسون آند جونسون. وهو معتمد للاستخدام في الاتحاد الأوروبي وروسيا وكوريا الجنوبية والولايات المتحدة. وقد منحت المفوضية الأوروبية وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء ترابيكتيدين صفة الدواء اليتيم لعلاج ساركوما الأنسجة الرخوة وسرطان المبيض .

خلال خمسينيات وستينيات القرن العشرين، نفّذ المعهد الوطني للسرطان برنامجًا واسع النطاق لفحص المواد النباتية والكائنات البحرية. وكجزء من هذا البرنامج، وُجد أن مستخلصًا من حيوان البخاخ البحري (Ecteinascidia turbinata) يمتلك نشاطًا مضادًا للسرطان في عام 1969. ^{[ 5 ]} استغرق فصل وتوصيف الجزيئات النشطة سنوات عديدة حتى تطوير تقنيات حساسة بما يكفي، وتم تحديد بنية أحدها، وهو Ecteinascidin 743، بواسطة كي إل راينهارت في جامعة إلينوي عام 1984. ^{[ 6 ]} جمع راينهارت حيوانات البخاخ البحري عن طريق الغوص في شعاب جزر الهند الغربية. ^{[ 7 ]} وقد تبيّن أن المسار الحيوي المسؤول عن إنتاج الدواء يأتي من Candidatus Endoecteinascidia frumentensis، وهو كائن حي دقيق متكافل مع حيوان البخاخ البحري. ^{[ ٨ ]} حصلت شركة فارما مار الإسبانية على ترخيص المركب من جامعة إلينوي قبل عام ١٩٩٤، وحاولت استزراع حيوان البخاخ البحري بنجاح محدود. ^{[ ٧ ]} إن إنتاجية البخاخ البحري منخفضة للغاية، إذ يلزم حوالي ١٠٠٠ كيلوغرام من الحيوانات لعزل غرام واحد من ترابيكتيدين، وكان يُعتقد أن حوالي ٥ غرامات مطلوبة لإجراء تجربة سريرية. ^{[ ٩ ]} لذلك طلب راينهارت من الكيميائي إي جيه كوري من جامعة هارفارد البحث عن طريقة تحضير اصطناعية. طوّر فريقه هذه الطريقة ونشرها عام ١٩٩٦. ^{[ ١٠ ]} تبع ذلك لاحقًا طريقة أبسط وأسهل في التطبيق، حصلت هارفارد على براءة اختراعها، ثم رخصتها لشركة فارما مار. ^{[ ٧ ]} يعتمد الإمداد الحالي على عملية شبه اصطناعية طورتها فارما مار انطلاقًا من سافراسين ب، وهي مادة كيميائية تُستخلص عن طريق تخمير بكتيريا الزائفة المتألقة . ^{[ 11 ]} دخلت شركة فارما مار في اتفاقية مع شركة جونسون آند جونسون لتسويق المركب خارج أوروبا.  

تمت تجربة عقار ترابيكتيدين لأول مرة على البشر في عام 1996.

يتكون ترابيكتيدين من ثلاث وحدات من رباعي هيدروأيزوكينولين ، وثماني حلقات بما في ذلك حلقة غير متجانسة مكونة من عشرة أعضاء تحتوي على بقايا سيستين ، وسبعة مراكز كيرالية. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

تبدأ عملية التخليق الحيوي للترابيكتيدين في بكتيريا كانديداتوس إندويكتيناسيديا فرومينتينسيس التكافلية مع الكيسيات بتحميل حمض دهني على نطاق أسيل ليغاز في وحدة EtuA3. ثم يُحمّل السيستين والجليسين كأحماض أمينية نموذجية في نظام NRPS. تُعدّل بقايا التيروسين بواسطة الإنزيمات EtuH وEtuM1 وEtuM2 بإضافة مجموعة هيدروكسيل في الموضع ميتا للفينول، وإضافة مجموعتي ميثيل في الموضع بارا-هيدروكسيل وموضع ذرة الكربون ميتا. يتفاعل هذا التيروسين المُعدّل مع الركيزة الأصلية عبر تفاعل بيكتيت-سبينغلر ، حيث تتحول مجموعة الأمين إلى إيمين عن طريق نزع البروتون، ثم تهاجم الألدهيد الحر لتكوين كاتيون كربوني يُخمد بواسطة إلكترونات من حلقة ميثيل-فينول. يتم ذلك في نطاق T الخاص بوحدة EtuA2. يُكرر هذا التفاعل مرة ثانية لإنتاج ثنائي من بقايا التيروسين المعدلة، والتي خضعت بدورها لعملية حلقية عبر تفاعل بيكتيت-سبينغلر، مما ينتج عنه جزء حلقي ثنائي. يواصل إنزيمَا EtuO وEtuF3 تعديل الجزيء بعد الترجمة، بإضافة عدة مجموعات وظيفية وتكوين جسر كبريتيد بين بقايا السيستين الأصلية وذرة الكربون بيتا لأول تيروسين، لتكوين ET-583 وET-597 وET-596 وET-594 التي سبق عزلها. ^{[ 8 ]} يُضاف تيروسين ثالث مُمَثْيَل O ويُحَلَّق عبر تفاعل بيكتيت-سبينغلر لإنتاج الناتج النهائي. ^{[ 8 ]}

استخدم إي جيه كوري ^{[ 10 ]} في عملية التخليق الكلي هذه التخليق الحيوي المقترح لتوجيه استراتيجيته التركيبية. تعتمد هذه العملية على تفاعلات مثل تفاعل مانخ ، وتفاعل بيكتيت-سبينغلر ، وإعادة ترتيب كورتيوس ، والهدرجة الانتقائية الفراغية المحفزة بثنائي فوسفين كيرالي قائم على الروديوم . كما تضمنت عملية تركيبية منفصلة تفاعل أوجي للمساعدة في تكوين النواة الخماسية الحلقات. يُعد هذا التفاعل غير مسبوق لاستخدامه تفاعلًا متعدد المكونات في وعاء واحد لتخليق جزيء معقد كهذا.

أظهرت الدراسات الحديثة أن دواء ترابيكتيدين يمنع ارتباط عامل النسخ السرطاني FUS-CHOP بالحمض النووي ، ويعكس البرنامج الجيني في ساركوما الشحم المخاطية . ومن خلال عكس البرنامج الجيني الذي يُنشئه عامل النسخ هذا، يُعزز ترابيكتيدين التمايز ويعكس النمط الظاهري السرطاني في هذه الخلايا. ^{[ 22 ]}

بخلاف التداخل مع عملية النسخ، فإن آلية عمل ترابيكتيدين معقدة وغير مفهومة تمامًا. من المعروف أن هذا المركب يرتبط بالحمض النووي ويُؤلكله عند الموضع N2 من الجوانين. وقد أظهرت الدراسات المخبرية أن هذا الارتباط يحدث في الأخدود الصغير، ويمتد على مسافة تتراوح بين ثلاثة إلى خمسة أزواج قاعدية، ويكون أكثر فعالية مع تسلسلات CGG. ومن التسلسلات الأخرى التي تُفضل الارتباط بها: TGG وAGC وGGC. بمجرد الارتباط، يُؤدي هذا المركب التساهمي العكوس إلى ثني الحمض النووي باتجاه الأخدود الكبير، ويتداخل مباشرةً مع عملية النسخ المُنشطة، ويُثبط مُركب إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المرتبط بالنسخ ، ويُعزز تحلل بوليميراز الحمض النووي الريبي II، ويُحدث كسورًا في سلسلتي الحمض النووي. ^{[ 22 ]}

في عام 2024، توصل باحثون من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH Zürich) وجامعة أولسان الوطنية للعلوم والتكنولوجيا (UNIST) إلى أن إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المقترن بالنسخ غير المكتمل لمركبات ترابيكتيدين-DNA يُسبب كسورًا مستمرة في السلسلة المفردة (SSBs) حيث تعيق هذه المركبات الشق الثاني من شقي إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المتتاليين . وقد قام الباحثون برسم خريطة لمجموعات الهيدروكسيل 3' في كسور السلسلة المفردة الناتجة عن شق إصلاح استئصال النيوكليوتيدات الأول في مواقع تلف ترابيكتيدين، مسجلين إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المقترن بالنسخ على نطاق الجينوم بأكمله، مما أدى إلى تطوير اختبار TRABI-Seq لتحليل خصائص إصلاح استئصال النيوكليوتيدات المقترن بالنسخ. ^{[ 23 ]}