VDAC1

قناة VDAC-1 الانتقائية للأنيونات المعتمدة على الجهد هي بروتين ذو بنية أسطوانية بيتا ، يُشفّر في الإنسان بواسطة جين VDAC1 الموجود على الكروموسوم 5. ^{[ 4 ] [ 5 ]} تُشكّل هذه القناة قناة أيونية في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (OMM) وكذلك في الغشاء الخلوي الخارجي. في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، تسمح هذه القناة بانتشار جزيئات ATP من الميتوكوندريا إلى السيتوبلازم . أما في الغشاء الخلوي، فتُشارك في تنظيم حجمه. في جميع الخلايا حقيقية النواة، تُعدّ الميتوكوندريا مسؤولة عن تخليق ATP، بالإضافة إلى نواتج أيضية أخرى ضرورية لبقاء الخلية. بالتالي، تسمح قناة VDAC-1 بالتواصل بين الميتوكوندريا والخلية، مُحققةً التوازن بين استقلاب الخلية وموتها. إلى جانب النفاذية الأيضية، تعمل قناة VDAC-1 أيضًا كدعامة لبروتينات مثل هيكسوكيناز، التي بدورها تُنظّم عملية الأيض. ^{[ 6 ]}

يُعدّ هذا البروتين قناةً أنيونيةً تعتمد على الجهد، ويُظهر تشابهًا بنيويًا كبيرًا مع نظائر VDAC الأخرى ( VDAC2 و VDAC3 )، والتي تُشارك في تنظيم استقلاب الخلية ، وموت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا ، وتكوين الحيوانات المنوية. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} قد يؤدي فرط التعبير عن هذه القناة واختلال تنظيمها إلى موت الخلايا المبرمج، مما يُسبب مجموعةً متنوعةً من الأمراض في الجسم. على وجه الخصوص، نظرًا لأن VDAC1 هي قناة نقل أيونات الكالسيوم الرئيسية، فإن خلل وظيفتها مرتبط بالسرطان، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن فرط التعبير عن بروتين VDAC1 مرتبط بداء السكري من النوع الثاني. وقد نشرت جامعة لوند دراسةً تُبيّن أن تثبيط فرط التعبير عن VDAC1 يُمكن أن يمنع انتشار داء السكري من النوع الثاني. ^{[ 14 ]}

تتميز نظائر VDAC الثلاثة (VDAC1 وVDAC2 وVDAC3) بتسلسلات DNA محفوظة للغاية، بالإضافة إلى بنى ثلاثية الأبعاد تُشكل بنية برميل بيتا عريضة، حيث يقع الجزء الطرفي N الحلزوني ألفا داخلها ليُغلق المسام جزئيًا. ^{[ 15 ]} تم تحديد بنية VDAC1 بواسطة 3 مختبرات مستقلة باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية ، أو مطيافية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) ، أو مزيج من كليهما. استُخدمت اثنتان من هذه الدراسات البنيوية لتحديد بنية VDAC1 البشري (hVDAC1)، بينما استُخدم علم البلورات بالأشعة السينية لتحديد بنية VDAC1 الفأري (mVDAC1) الذي يختلف عن hVDAC1 في اثنين فقط من الأحماض الأمينية. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} توافقت هذه البنى المحددة مع دراسات ثنائية اللون الدائرية السابقة التي تنبأت بوجود نطاقات حلزون ألفا ونطاقات بيتا. ^{[ 19 ]}

أظهر التحليل البنيوي لبروتين mVDAC1 قناةً أسطوانية الشكل تتكون من 19 شريطًا بيتا أمفيباثيًا، حيث يتجه كل من الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي نحو الفراغ بين غشائي الميتوكوندريا. ^{[ 20 ] [ 21 ]} ترتبط شرائط بيتا عبر حلقات، وتترتب بنمط متضاد التوازي باستثناء الشريطين 1 و19 اللذين يتوازيان. ^{[ 18 ]} يبلغ ارتفاع المسام 40 أنغستروم، ويمتد لمسافة 27 أنغستروم × 20 أنغستروم عند الفتحات، ويتناقص تدريجيًا إلى 20 أنغستروم × 14 أنغستروم عند الجزء الحلزوني ألفا الطرفي الأميني في الحالة المفتوحة. ^{[ 22 ]} لم يتم بعد عزل وتحديد شكل القناة في الحالة المغلقة. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي الطرف الأميني على جزء حلزوني ألفا مُرتبط بالجدار الداخلي للمسام بواسطة تفاعلات كارهة للماء مع بقايا الأحماض الأمينية على الصفائح بيتا 8-18. ^{[ 18 ]} يمكن أن يعمل هذا الطرف الأميني كدعامة لحركة الأيونات أو ارتباط البروتينات. ومن الأمثلة على ذلك كونه موقع ارتباط HK1. ^{[ 6 ]} من البقايا المهمة التي تجدر الإشارة إليها حمض الجلوتاميك الموجود في الموضع 73 من سلسلة الأحماض الأمينية (E73). يوجد هذا الحمض الأميني في VDAC1 وVDAC2 ولكنه غير موجود في VDAC3. تشير السلسلة الجانبية لهذا الحمض الأميني المشحون إلى طبقة الفوسفوليبيد الثنائية ، مما قد يتسبب عادةً في حدوث قوى تنافر. ومع ذلك، فقد ثبت أن E73 له دور في وظيفة VDAC1 وتفاعله. ^{[ 23 ]}

ينتمي VDAC1 إلى عائلة بورينات الميتوكوندريا، ومن المتوقع أن يشترك في وظائف بيولوجية مماثلة مع نظائر VDAC الأخرى. ^{[ 24 ]} من بين النظائر الثلاثة، يُعد VDAC1 قناة نقل أيونات الكالسيوم الرئيسية في الميتوكوندريا، وهو الأكثر نسخًا. ^{[ 12 ] [ 25 ]} يشارك VDAC1 في استقلاب الخلية عن طريق نقل ATP ومستقلبات صغيرة أخرى عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ، مما يسمح بتنظيم دورة حمض الستريك، وبالتالي إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية . ^{[ 11 ]} في خلايا الخميرة، تتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية في ظل ظروف الإجهاد التأكسدي، مما يؤدي إلى ضعف وظيفة الميتوكوندريا وظهور نمط ظاهري "صغير". ومع ذلك، تُظهر خلايا الخميرة الصغيرة عمرًا أطول من الخلايا الطبيعية، مما يشير إلى وظيفة وقائية لـ VDAC1 في ظروف مماثلة، مثل الشيخوخة. ^{[ 6 ] [ 25 ]}

تؤدي جميع قنوات الأنيونات المعتمدة على الجهد وظائفها في نقل الأيونات والمستقلبات، على الرغم من اختلاف أدوارها الفيزيولوجية. ونظرًا لأهمية هذه القنوات، فإن أي خلل فيها قد يؤدي إلى أمراض متنوعة. وقد ثبت تورط VDAC1 في السرطان من خلال تفاعلاته مع عائلة البروتينات المضادة للاستماتة، وتحديدًا بروتينات Bcl-2 ، وخاصة Bcl-xl ، و Mcl-1 ، التي يزداد تعبيرها أثناء الإصابة بالسرطان. يتفاعل هذان البروتينان من Bcl-2 مع VDAC1 لتنظيم نقل أيونات الكالسيوم عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، وبالتالي تنظيم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). في حين أن المستويات العالية من ROS تحفز موت الخلايا، فإن المستويات غير المميتة منها تعيق مسارات نقل الإشارة، مما قد يعزز تكاثر الخلايا وهجرتها وغزوها في الخلايا السرطانية. ^{[ 11 ]} علاوة على ذلك، ارتبط فرط التعبير عن VDAC1 بزيادة الاستجابة للاستماتة وفعالية الأدوية المضادة للسرطان والعلاج، مما يدعم اعتبار VDAC1 هدفًا علاجيًا لعلاج السرطان. ^{[ 11 ] [ 28 ]}

ارتبطت وظيفة VDAC1 في نقل أيونات الكالسيوم بأمراض التنكس العصبي. ففي مرض باركنسون، يزيد VDAC1 من مستويات أيونات الكالسيوم داخل الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الميتوكوندريا، واضطراب جهد غشاء الميتوكوندريا، وارتفاع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وموت الخلايا، والتنكس العصبي. ^{[ 12 ]} وقد ثبت أن VDAC1 يتفاعل مع بروتين بيتا النشواني (Aβ)، مما يؤدي إلى زيادة موصلية القناة، وفي النهاية موت الخلية المبرمج. ^{[ 13 ]} في النماذج التجريبية لمرض هنتنغتون ، أدى العلاج بمركب أوليسوكسيم ، الذي يستهدف VDAC، إلى تحسين الأعراض المرتبطة بالمرض، ربما عن طريق تعديل توازن الكالسيوم ونشاط بروتيازات الكالبين المعتمدة على الكالسيوم . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

يعمل VDAC1 كدعامة للعديد من البروتينات، كما يسمح بتدفق الأيونات والمستقلبات من خلال التفاعلات داخل المسام.

يُعدّ الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) أحد المستقلبات الرئيسية التي تنتقل عبر هذه القناة. وقد تم اكتشاف موقع ارتباط ذي ألفة منخفضة يُستخدم للنقل السريع لهذا الجزيء باستخدام نمذجة حالة ماركوف . وقد أظهرت النتائج أن الأدينوسين ثلاثي الفوسفات يرتبط بالعديد من البقايا القاعدية داخل المسام بشكل متسلسل، مما يؤدي في جوهره إلى انتقاله عبر القناة. ^{[ 32 ]}

وقد ثبت أيضاً أن VDAC1 يتفاعل مع:

• قناة أنيونية تعتمد على الجهد

• VDAC1+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P21796 (بروتين قناة انتقائية للأنيون تعتمد على الجهد 1) في PDBe-KB .