أغرين

الأغرين هو بروتيوغليكان كبير ، ودوره الأكثر وضوحًا هو في نمو الوصلة العصبية العضلية خلال التكوين الجنيني . سُمي الأغرين بهذا الاسم نسبةً إلى دوره في تجميع مستقبلات الأستيل كولين أثناء تكوين المشابك العصبية . في البشر، يُشفّر هذا البروتين بواسطة جين AGRN . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

يحتوي هذا البروتين على تسعة نطاقات متماثلة مع مثبطات البروتياز. ^{[ 8 ]} وقد يكون له وظائف في أنسجة أخرى وخلال مراحل نمو أخرى. وهو مكون رئيسي من مكونات البروتيوغليكان في الغشاء القاعدي الكبيبي، وقد يلعب دورًا في الترشيح الكلوي وتفاعلات الخلية مع المادة خارج الخلوية. ^{[ 9 ]}

يعمل الأغرين عن طريق تنشيط بروتين MuSK ( كيناز خاص بالعضلات )، ^{[ 10 ]} وهو كيناز تيروزين مستقبل ضروري لتكوين الوصلة العصبية العضلية والحفاظ عليها . ^{[ 11 ]} الأغرين ضروري لتنشيط MuSK. ^{[ 12 ]} كما أن الأغرين ضروري لتكوين الوصلة العصبية العضلية. ^{[ 13 ]}

تم التعرف على بروتين أغرين لأول مرة في مختبر يو جيه ماكماهون بجامعة ستانفورد. ^{[ 14 ]}

أثناء نمو الإنسان، تفرز النهايات النامية لمحاور الخلايا العصبية الحركية بروتينًا يُسمى أغرين. ^{[ 15 ]} يرتبط الأغرين، عند إفرازه، بعدة مستقبلات على سطح العضلات الهيكلية. يُطلق على المستقبل الذي يبدو أنه ضروري لتكوين الوصلة العصبية العضلية اسم مستقبل MuSK (كيناز خاص بالعضلات). ^{[ 16 ] [ 17 ]} يُعد MuSK كينازًا مستقبلًا للتيروزين، أي أنه يحفز الإشارات الخلوية عن طريق إضافة جزيئات الفوسفات إلى تيروزينات معينة على سطحه وعلى البروتينات التي ترتبط بالنطاق السيتوبلازمي للمستقبل.

بالإضافة إلى بروتين MuSK، يرتبط بروتين الأغرين بالعديد من البروتينات الأخرى على سطح العضلات، بما في ذلك الديستروغليكان واللامينين . وقد تبين أن خطوات الارتباط الإضافية هذه ضرورية لتثبيت الوصلة العصبية العضلية.

تم إثبات ضرورة وجود بروتينَي أغرين وMuSK لتكوين الوصلة العصبية العضلية بشكل أساسي من خلال دراسات أجريت على فئران معدلة وراثيًا . ففي الفئران التي تفتقر إلى أي من هذين البروتينين، لا تتشكل الوصلة العصبية العضلية. ^{[ 18 ]} كما تتكون الوصلة العصبية العضلية من العديد من البروتينات الأخرى، وهي ضرورية للحفاظ على سلامتها. فعلى سبيل المثال، يرتبط بروتين MuSK أيضًا ببروتين يُسمى " dishevelled " (Dvl)، وهو جزء من مسار إشارات Wnt . ويُعد Dvl ضروريًا أيضًا لتجميع مستقبلات الأستيل كولين (AChRs) بواسطة MuSK، إذ أن تثبيط Dvl يمنع هذا التجميع.

يفرز العصب الأغرين، مما يؤدي إلى فسفرة مستقبل MuSK .

يبدو أن مستقبل MuSK يقوم بتجنيد كازين كيناز 2، وهو أمر ضروري للتكتل. ^{[ 19 ]}

ثم يتم استقطاب بروتين يُسمى رابسين إلى الهيكل الأساسي لبروتين MuSK، لتحفيز التجمع الإضافي لمستقبلات الأستيل كولين (AChR). ويُعتقد أن هذا هو الهيكل الثانوي. وقد تبين أن بروتينًا يُسمى دوك-7 ضروري أيضًا لتكوين الهيكل الثانوي؛ ويبدو أنه يتم استقطابه بعد فسفرة بروتين MuSK وقبل تجمع مستقبلات الأستيل كولين.

توجد ثلاثة مواقع ارتباط محتملة لكبريتات الهيباران (HS) داخل البنية الأولية للأغرين، ولكن يُعتقد أن اثنين فقط من هذه المواقع يحملان سلاسل HS عند التعبير عن البروتين.

في الواقع، خلصت إحدى الدراسات إلى أن وجود موقعي ارتباط على الأقل ضروري عند تحفيز عوامل اصطناعية. ولأن شظايا الأغرين تحفز تكتل مستقبلات الأستيل كولين بالإضافة إلى فسفرة مستقبل MuSK، قام الباحثون بتعديلها ووجدوا أن المتغير لا يحفز الفسفرة. كما تبين أن نطاق G3 من الأغرين يتمتع بمرونة عالية، مما يعني قدرته على التمييز بين الشركاء الرابطين لتحقيق توافق أفضل. ^{[ 20 ]}

ثبت أن جزيئات الهيباران سلفات السكرية المرتبطة تساهميًا ببروتين الأغرين تلعب دورًا في تجميع مستقبلات الأستيل كولين (AChR). ويؤدي تعطيل التكوين الصحيح للهيباران سلفات، عبر إضافة الكلورات إلى مزارع خلايا العضلات الهيكلية، إلى انخفاض في وتيرة التجميع التلقائي لمستقبلات الأستيل كولين (AChR). وقد يكون السبب هو أن عددًا من مكونات الهيكل الثانوي قد تتفاعل أيضًا مع السلاسل الجانبية للهيباران سلفات، بدلًا من الارتباط المباشر فقط بنواة بروتين الأغرين. ^{[ 21 ]}

وقد تم اقتراح دور لـ HS المرتبط بالأغرين في الاحتفاظ بالجزيئات الكبيرة الأنيونية داخل الأوعية الدموية عند الغشاء القاعدي الكبيبي أو السنخي .

قد يلعب الأغرين دورًا هامًا في الغشاء القاعدي للأوعية الدموية الدقيقة، وكذلك في اللدونة المشبكية . كما قد يشارك الأغرين في تكوين و/أو وظيفة الحاجز الدموي الدماغي ^{[ 22 ] [ 23 ]} ، ويؤثر على استتباب بروتين بيتا النشواني ^{[ 24 ] .}

يُجرى البحث في الأغرين فيما يتعلق بالفصال العظمي. ^{[ 25 ] [ 26 ]} بالإضافة إلى ذلك، وبفضل قدرته على تنشيط مسار إشارات هيبو ، يبرز الأغرين كبروتيوغليكان رئيسي في البيئة الدقيقة للورم . ^{[ 27 ]}

تؤدي طفرة جين AGRN إلى متلازمات الوهن العضلي الخلقي ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} والوهن العضلي الوبيل . ^{[ 31 ] [ 32 ]}

أظهرت دراسة حديثة للارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) أن الاختلافات الجينية في جين AGRN مرتبطة بمرض الزهايمر المتأخر الظهور (LOAD) . وتؤدي هذه الاختلافات الجينية إلى تغيير توازن بروتين بيتا-أميلويد، مما يساهم في تراكمه وتكوين اللويحات. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

• موقع جينوم AGRN البشري وصفحة تفاصيل جين AGRN في متصفح جينوم UCSC .