الحافة الأديمية الظاهرة القمية

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الحافة الأديمية الظاهرة القمية ( AER ) هي بنية تتشكل من خلايا الأديم الظاهر في الطرف البعيد لكل برعم طرفي ، وتعمل كمركز إشارات رئيسي لضمان النمو السليم للطرف. بعد أن يحفز برعم الطرف تكوين الحافة الأديمية الظاهرة القمية، تستمر هذه الحافة والنسيج المتوسط ​​للطرف - بما في ذلك منطقة النشاط الاستقطابي (ZPA) - في التواصل فيما بينهما لتوجيه نمو الطرف بشكل أكبر . [ 1 ]

يُحدد موضع برعم الطرف، وبالتالي قمة الأديم الظاهر (AER)، بحدود التعبير الجيني لجينات Hox في الجذع الجنيني. في هذه المواضع، يُعتقد أن تحفيز نمو الخلايا يتم بوساطة حلقة تغذية راجعة إيجابية لعوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) بين الأديم المتوسط ​​الوسيط ، والأديم المتوسط ​​الصفيحي الجانبي ، والأديم الظاهر السطحي . يُرسل FGF8 في الأديم المتوسط ​​الوسيط إشارات إلى الأديم المتوسط ​​الجانبي، مما يُقيد التعبير عن FGF10 عبر إشارات Wnt الوسيطة . بعد ذلك، يُرسل FGF10 في الأديم المتوسط ​​الصفيحي الجانبي إشارات إلى الأديم الظاهر السطحي لتكوين قمة الأديم الظاهر (AER)، التي تُعبر عن FGF8. [ 2 ]

من المعروف أن منطقة الأديم الظاهر القمي (AER) تُعبّر عن عوامل نمو الخلايا الليفية 2 (FGF2) ، و 4 (FGF4) ، و 8 (FGF8) ، و 9 (FGF9) ، بينما يُعبّر النسيج المتوسط ​​لبرعم الطرف عن عاملي نمو الخلايا الليفية 2 (FGF2) و 10 (FGF10 ). وقد أظهرت تجارب التلاعب بالأجنة أن بعض عوامل نمو الخلايا الليفية هذه وحدها كافية لمحاكاة منطقة الأديم الظاهر القمي. [ 3 ]

بناء

من الناحية المورفولوجية، يظهر النسيج الطلائي الظهاري (AER) على شكل سماكة في الأديم الظاهر عند الحافة البعيدة لبرعم الطرف. يمتد هذا التركيب المميز على طول المحور الأمامي الخلفي لبرعم الطرف، ويفصل بالتالي الجانب الظهري للطرف عن جانبه البطني.

في برعم جناح أجنة الدجاج، يصبح النسيج الطلائي الظهاري (AER) قابلاً للتمييز تشريحياً في المرحلة المتأخرة من التطور 18HH (الموافقة لأجنة عمرها 3 أيام)، عندما تكتسب خلايا الأديم الظاهر البعيدة للبرعم شكلاً عمودياً يميزها عن الأديم الظاهر المكعب . في المرحلة 20HH (الموافقة لأجنة عمرها 3.5 أيام)، يظهر النسيج الطلائي الظهاري على شكل شريط من النسيج الطلائي الكاذب الطبقي، والذي يستمر حتى 23-24HH (الموافقة لأجنة عمرها 4-4.5 أيام). بعد ذلك، يتناقص ارتفاع النسيج الطلائي الظهاري تدريجياً ويتراجع في النهاية. [ 4 ]

في أجنة الفئران، يظهر الأديم الظاهر البطني للطرف الأمامي الناشئ في اليوم الجنيني 9.5 ( E9.5 ) أكثر سمكًا مقارنةً بالأديم الظاهر الظهري، وهو ما يُعرف بالطبقة الظهارية الظهارية المبكرة (AER). [ 6 ] [ 7 ] وبحلول اليوم الجنيني 10 (E10)، يصبح هذا التسمك أكثر وضوحًا، إذ تتكون الظهارة الآن من طبقتين، وتقتصر على الحافة البطنية البعيدة للبرعم، على الرغم من عدم إمكانية رصدها في العينات الحية باستخدام المجهر الضوئي أو المجهر الإلكتروني الماسح (SEM). [ 8 ] بين اليومين الجنينيين 10.5 و11 (E10.5-11)، تتشكل طبقة ظهارية ظهارية خطية ومتراصة ذات بنية ظهارية متعددة الطبقات (3-4 طبقات)، وتستقر عند الحد الظهري البطني البعيد للبرعم. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] بعد بلوغها أقصى ارتفاع لها، تتسطح قمة الأديم الظاهر (AER) في براعم أطراف الفأر، وتصبح في النهاية غير قابلة للتمييز عن الأديم الظاهر الظهري والبطني. [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] بنية قمة الأديم الظاهر البشري مشابهة لبنية قمة الأديم الظاهر في الفأر. [ 13 ]

إضافةً إلى أجنحة الكتاكيت والأطراف الأمامية للفئران، تُستخدم الزعانف الصدرية في أسماك الزيبرا كنموذج لدراسة تكوين الأطراف في الفقاريات. ورغم تشابه عمليات نمو الزعانف والأطراف في جوانب عديدة، [ 14 ] إلا أنها تُظهر اختلافات جوهرية، أحدها هو الحفاظ على قمة الأديم الظاهر (AER). فبينما تستمر قمة الأديم الظاهر في أطراف الطيور والثدييات حتى نهاية مرحلة تشكيل الأصابع ثم تتراجع، تتحول قمة الأديم الظاهر في الزعانف إلى بنية ممتدة تُسمى طية الأديم الظاهر القمية (AEF). [ 15 ] بعد تحول قمة الأديم الظاهر إلى طية الأديم الظاهر القمية عند 36 ساعة من الإخصاب، تقع طية الأديم الظاهر القمية في الجزء البعيد عن الأوعية الدموية المحيطية لبرعم الزعنفة. ومن المحتمل أن تعمل طية الأديم الظاهر القمية كمثبط لنمو الزعنفة، إذ أن إزالتها تؤدي إلى تكوين قمة أديم ظاهر جديدة، ثم طية أديم ظاهر قمية جديدة. علاوة على ذلك، تؤدي إزالة طية الأديم الظاهر القمية بشكل متكرر إلى استطالة مفرطة في نسيج الزعنفة المتوسط، ربما بسبب التعرض المطول لإشارات قمة الأديم الظاهر لنسيج الزعنفة المتوسط. [ 16 ] في الآونة الأخيرة، تبين أن منطقة الأديم الظاهر القمي (AER)، التي كان يُعتقد لفترة طويلة أنها تتكون من خلايا الأديم الظاهر فقط، تتكون في الواقع من خلايا الأديم المتوسط ​​وخلايا الأديم الظاهر في سمكة الزيبرا. [ 17 ]

الجزيئات المرتبطة

تشمل الجزيئات المرتبطة ما يلي: [ 1 ]

  • FGF10 : في البداية، تحفز بروتينات Tbx إفراز FGF10 من خلايا الأديم المتوسط ​​للصفيحة الجانبية. لاحقًا، يقتصر التعبير عن FGF10 على النسيج المتوسط ​​للأطراف النامية، حيث يتم تثبيته بواسطة WNT8C أو WNT2B . يحفز التعبير عن FGF10 إفراز WNT3A ، الذي يؤثر على قمة الأديم الظاهر (AER) ويحفز التعبير عن FGF8. يشارك النسيج المتوسط، من خلال إفراز FGF10، في حلقة تغذية راجعة إيجابية مع قمة الأديم الظاهر (AER)، من خلال إفراز FGF8.
  • FGF8 : يُفرز من خلايا الحافة الأديمية الظاهرية القمية. يعمل على خلايا اللحمة المتوسطة للحفاظ على قدرتها على التكاثر. كما يحفز خلايا اللحمة المتوسطة على إفراز FGF10، الذي يعمل عبر WNT3A للحفاظ على تعبير FGF8 في الحافة الأديمية الظاهرية القمية.
  • WNT3A : يعمل كوسيط في حلقة التغذية الراجعة الإيجابية بين قمة الأديم الظاهر (AER) والنسيج المتوسط ​​للأطراف. يتم تنشيطه بواسطة التعبير عن FGF10، مما يؤدي إلى تنشيط التعبير عن FGF8.
  • Shh : [ 18 ] [ 19 ] يُفرز من منطقة النشاط النشط (ZPA) في النسيج المتوسط ​​لبرعم الطرف. يُنشئ تدرجًا في التركيز يُحدد تكوين الأصابع الخمسة المتميزة. ينتج الإصبع الخامس (الخنصر) عن التعرض لتركيزات عالية من Shh، بينما يتطور الإصبع الأول (الإبهام) على الطرف المقابل من الطيف استجابةً لتركيزات منخفضة من Shh. وقد ثبت أن تعبير Shh في العديد من الحالات، وليس جميعها، مرتبط ارتباطًا وثيقًا بتعبير جينات Hox . كما يُثبط Shh (عبر Gremlin ) نشاط البروتين المورفوجيني العظمي (BMP). ومن خلال تثبيط نشاط BMP، يتم الحفاظ على تعبير FGF في قمة الأديم الظاهر (AER).
  • جينات هوكس : [ 18 ] مسؤولة عن تحديد المحور الأمامي الخلفي للكائن الحي، وتشارك بشكل معقد في تشكيل نمط الطرف النامي بالاشتراك مع جين Shh. تؤثر على نشاط بروتينات TBX وFGF (وربما Pitx1). تحدد مكان تكوّن براعم الأطراف، ونوع الأطراف التي ستنمو في تلك المواقع.

تطوير

تتفاعل إفرازات FGF10 من خلايا اللحمة المتوسطة في منطقة الطرف مع خلايا الأديم الظاهر العلوية، وتحفز تكوين قمة الأديم الظاهر (AER) في الطرف البعيد للطرف النامي. يُعد وجود حد فاصل بين الأديم الظاهر الظهري والبطني أمرًا بالغ الأهمية لتكوين قمة الأديم الظاهر، إذ لا يمكن أن تتكون هذه القمة إلا عند هذا الحد الفاصل. [ 1 ]

وظيفة

تعمل هيئة تنظيم الطاقة الأسترالية على: [ 1 ]

  • يُحافظ على النسيج المتوسطي للطرف في حالة انقسام نشطة، مُركزًا على مهمته الأساسية - وهي نمو الطرف البعيد. ويتحقق ذلك عن طريق إفراز FGF8 ، الذي يُحفز خلايا الأديم المتوسط ​​للطرف على مواصلة التكاثر، وإفراز FGF10 ، الذي يُحافظ في النهاية على قمة الأديم الظاهر.
  • يُحافظ على التعبير عن الجزيئات التي تُحدد المحور الأمامي الخلفي. تعمل عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs ) التي تُفرزها قمة الأديم الظاهر (AER) على خلايا النسيج المتوسط، بما في ذلك منطقة النشاط الاستقطابي (ZPA). وبالتالي، تُحفز قمة الأديم الظاهر منطقة النشاط الاستقطابي على الاستمرار في إفراز بروتين سونيك هيدجهوج (Shh)، الذي يُشارك في التعبير عن جينات هوكس في تحديد القطبية الأمامية الخلفية في الطرف النامي. كما يُنشط بروتين سونيك هيدجهوج بروتين جريملين ، الذي يُثبط بروتينات تكوين العظام (BMPs) التي من شأنها أن تمنع عادةً التعبير عن عوامل نمو الخلايا الليفية في قمة الأديم الظاهر. وبهذه الطريقة، تُحافظ منطقة النشاط الاستقطابي وقمة الأديم الظاهر على بعضهما البعض من خلال حلقة تغذية راجعة إيجابية تشمل عوامل نمو الخلايا الليفية، وبروتين سونيك هيدجهوج، وبروتين جريملين.
  • تتواصل هذه البروتينات مع البروتينات التي تحدد المحورين الأمامي-الخلفي والظهري-البطني لتزويدها بتعليمات تتعلق بالتمايز ومصائر الخلايا. تتفاعل عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) التي تفرزها قمة الأديم الظاهر (AER) مع النسيج المتوسط ​​للطرف - بما في ذلك منطقة النشاط النشط (ZPA) - لتحفيز المزيد من التعبير عن FGF و Shh . تنظم هذه الإشارات بدورها التعبير عن جينات Hox ، مما يؤثر على نشاط التمايز ويحدد الأنماط الظاهرية التي ستتبناها الخلايا. كما ينشط Shh المفرز بروتين Gremlin، الذي يثبط أفراد عائلة BMP. تثبط BMPs التعبير عن FGF في قمة الأديم الظاهر، لذا فإن FGF المفرز من قمة الأديم الظاهر يوفر تغذية راجعة (عبر Shh وGremlin) تحدد التمايز الخلوي المشارك في تشكيل الطرف.

العلاقة بين التعبير الجيني لـ Hox ونمط الأطراف

تستمر جينات Hox ، التي تُحدد في البداية المحور الأمامي الخلفي للجنين بأكمله، في المشاركة في التنظيم الديناميكي لنمو الأطراف حتى بعد اكتمال تكوين قمة الأديم الظاهر (AER) ومنطقة النشاط النشط (ZPA). وينشأ تواصل معقد حيث تبدأ عوامل نمو الخلايا الليفية ( FGFs) المُفرزة من قمة الأديم الظاهر (AER) وبروتين Shh المُفرز من منطقة النشاط النشط (ZPA) في بدء وتنظيم التعبير الجيني لجينات Hox في برعم الطرف النامي. وعلى الرغم من أن العديد من التفاصيل الدقيقة لا تزال بحاجة إلى توضيح، فقد تم اكتشاف عدد من الروابط المهمة بين التعبير الجيني لجينات Hox وتأثيره على نمو الأطراف. ويمكن تقسيم نمط التعبير الجيني لجينات Hox إلى ثلاث مراحل خلال نمو برعم الطرف، وهو ما يتوافق مع ثلاثة حدود رئيسية في نمو الطرف القريب والبعيد . ويتميز الانتقال من المرحلة الأولى إلى المرحلة الثانية بدخول بروتين Shh من منطقة النشاط النشط (ZPA). ثم يتميز الانتقال إلى المرحلة الثالثة بتغيرات في كيفية استجابة النسيج المتوسط ​​لبرعم الطرف لإشارات Shh. وهذا يعني أنه على الرغم من أن إشارات Shh ضرورية، إلا أن تأثيراتها تتغير بمرور الوقت حيث يتم تهيئة الأديم المتوسط ​​للاستجابة لها بشكل مختلف. تكشف هذه المراحل الثلاث من التنظيم عن آلية يمكن من خلالها للانتقاء الطبيعي أن يعدل بشكل مستقل كل جزء من أجزاء الأطراف الثلاثة - الجزء السفلي ، والجزء العلوي ، والجزء السفلي . [ 18 ]

ترتبط جينات Hox فيزيائيًا في أربع مجموعات كروموسومية (Hoxa، Hoxb، Hoxc، Hoxd)، [ 18 ] ويبدو أن موقعها الفيزيائي على الكروموسوم يرتبط بوقت ومكان التعبير الجيني. على سبيل المثال، تُعبَّر جينات HOXC الأقرب إلى الطرف 3' ( HOXC4 ، HOXC5 ) فقط في الأطراف الأمامية (الأجنحة) لدى الدجاج، بينما تُعبَّر الجينات الأقرب إلى الطرف 5' ( HOXC9 ، HOXC10 ، HOXC11 ) فقط في الأطراف الخلفية (الأرجل). أما الجينات المتوسطة ( HOXC6 ، HOXC8 ) فتُعبَّر في كلٍّ من الأطراف العلوية والسفلية. داخل برعم الطرف، يختلف التعبير الجيني أيضًا تبعًا للموقع على طول المحور الأمامي الخلفي. ينطبق هذا على جين HOXB9 ، الذي يُعبر عنه بأعلى مستوى بالقرب من قمة الأديم الظاهر (AER)، ويتناقص تعبيره كلما اتجهنا من الأمام إلى الخلف، ليصل إلى أدنى مستوى له بالقرب من منطقة النشاط الحركي الخلفية (ZPA). يتناسب تعبير HOXB9 عكسيًا مع مستوى تعبير Shh، وهو أمر منطقي، لأن منطقة النشاط الحركي الخلفية (ZPA) تُفرز Shh. أما جينات HOXA و HOXD ، فتتبع في الغالب نطاقات تعبير متداخلة، حيث يتم تنشيطها بشكل موحد على طول المحور الأمامي الخلفي للطرف نفسه، وليس على طول المحور الأمامي الخلفي للجسم بأكمله. في حين أن جينات HOXC و HOXB تميل إلى أن تكون محصورة في أطراف محددة، فإن جينات HOXA و HOXD تُعبر عنها عادةً في جميع الأطراف. يُعبَّر عن جيني HOXD9 و HOXD10 في الطرف النامي على امتداد المحور الأمامي الخلفي بأكمله، يليهما HOXD11 و HOXD12 و HOXD13 ، حيث يُعبَّر عن كل منها في مناطق خلفية أكثر، مع اقتصار التعبير عن HOXD13 على المناطق الخلفية القصوى من برعم الطرف. ونتيجةً لذلك، يتجمع التعبير عن جينات HOXD حول المنطقة ZPA الخلفية (حيث يُعبَّر عن HOXD9 و10 و11 و12 و13 جميعها)، بينما يقل التعبير حول منطقة AER، حيث يُعبَّر عن HOXD9 وHOXD10 فقط. [ 18 ]

تجارب الزرع

نظرة عامة على النتائج

تحافظ AER على نمو الأطراف من خلال إفراز FGF، وتحدد خلايا اللحمة المتوسطة الهوية [ 1 ]

تكشف هذه التجارب أن النسيج المتوسطي للطرف يحتوي على المعلومات الضرورية المتعلقة بهوية الطرف، ولكن هناك حاجة إلى منطقة AER لتحفيز النسيج المتوسطي على تحقيق مصيره (أن يصبح ذراعًا أو ساقًا، إلخ).

  1. عند إزالة منطقة نمو الأطراف الخارجية (AER)، يتوقف نمو الأطراف. أما إذا أُضيفت حبة عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) مكان منطقة نمو الأطراف الخارجية، فإن نمو الأطراف يستمر بشكل طبيعي.
  2. عند إضافة وحدة AER إضافية، يتشكل فرعان.
  3. عندما يتم استبدال النسيج المتوسطي للطرف الأمامي بالنسيج المتوسطي للطرف الخلفي، ينمو الطرف الخلفي.
  4. عندما يتم استبدال النسيج المتوسطي للطرف الأمامي بالنسيج المتوسطي غير الخاص بالطرف، فإن AER يتراجع، ويتوقف نمو الطرف.
  5. عند نقل قمة الأديم الظاهر (AER) من برعم طرف متأخر إلى برعم طرف مبكر، يتشكل الطرف بشكل طبيعي. والعكس صحيح أيضاً، أي نقل برعم طرف مبكر إلى برعم طرف متأخر، مما يؤدي إلى نمو طبيعي للطرف. مع ذلك، فإن الأديم المتوسط ​​الموجود في منطقة النمو يكون محدد المصير. فإذا نُقل الأديم المتوسط ​​من منطقة النمو مع قمة الأديم الظاهر، فإنه يتشكل أصابع إضافية (في حالة النقل من برعم مبكر إلى برعم متأخر)، أو تتشكل الأصابع في وقت مبكر جداً (في حالة النقل من برعم متأخر إلى برعم مبكر).
يعتمد تكوين AER على الحدود الظهرية البطنية [ 1 ]

تُعدّ الإشارات البيئية الدقيقة الموجودة عند الحدّ الظهري البطني بالغة الأهمية لتكوين قمة الأديم الظاهر. فعندما يكون برعم الطرف ظهريًا - كما هو الحال في الطفرات عديمة الأطراف ، على سبيل المثال - ولا يوجد حدّ فاصل بين الظهر والبطن، لا تستطيع قمة الأديم الظاهر التكوّن ويتوقف نمو الطرف.

إزالة/إضافة AER

يؤدي استئصال قمة الأديم الظاهر (AER) إلى أطراف مبتورة لا يوجد فيها سوى الجزء الإبري . [ 20 ] أما زرع قمة أديم ظاهر إضافية فيؤدي إلى تكرار بنية الطرف، وعادةً ما يكون ذلك على شكل صورة معكوسة بجوار الطرف النامي بالفعل. وينتج انعكاس الصورة المعكوسة عن استجابة قمة الأديم الظاهر المزروعة لإشارات منطقة النشاط النشط (ZPA) الموجودة.

يمكن للخرز المشبع بعامل نمو الخلايا الليفية أن يحاكي ظهارة القصبات الهوائية

يؤدي زرع حبة بلاستيكية مشبعة بعامل نمو الخلايا الليفية 4 (FGF-4) أو 2 (FGF-2) إلى تحفيز تكوين برعم طرف في الجنين، لكن التكاثر سيتوقف قبل الأوان ما لم تُضَف حبات إضافية للحفاظ على مستويات مناسبة من عامل نمو الخلايا الليفية. ويمكن لزرع عدد كافٍ من الحبات أن يحفز تكوين طرف إضافي "طبيعي" في أي مكان في الجنين. [ 21 ] [ 22 ]

تكوين الأطراف خارج موضعها الطبيعي

يؤدي زرع قمة الأديم الظاهر (AER) في الأديم المتوسط ​​المحيط بين براعم الأطراف الطبيعية إلى ظهور أطراف غير طبيعية . إذا زُرعت قمة الأديم الظاهر بالقرب من برعم الطرف الأمامي ، يتطور الطرف غير الطبيعي كطرف أمامي. وإذا زُرعت بالقرب من برعم الطرف الخلفي، يتطور الطرف غير الطبيعي كطرف خلفي . [ 23 ] أما إذا زُرعت بالقرب من المنتصف، فإن الطرف غير الطبيعي يمتلك خصائص كل من الطرف الأمامي والخلفي. [ 24 ]

لا يحدد AER هوية الطرف

إن زرع منطقة الأديم الظاهر (AER) التي تُكوّن الذراع (أو الجناح، كما هو شائع في هذه التجارب على أجنة الدجاج) في منطقة طرفية نامية لتكوين الساق لا يُنتج ذراعًا وساقًا في نفس الموقع، بل ساقين منفصلتين. في المقابل، فإن زرع خلايا من منطقة النمو لذراع نامية لاستبدال منطقة النمو لساق نامية يُنتج طرفًا يحتوي على تراكيب الساق في الجزء القريب ( عظم الفخذ ، الركبة ) وتراكيب الذراع في الجزء البعيد ( اليد ، الأصابع ). وبالتالي، فإن خلايا الأديم المتوسط ​​في منطقة النمو، وليس خلايا الأديم الظاهر في منطقة الأديم الظاهر، هي التي تُحدد هوية الطرف. [ 25 ]

لا يحدد توقيت AER مصير الأديم المتوسط ​​الأساسي

لا يؤثر توقيت قمة الأديم الظاهر (AER) على تحديد مصير الأديم المتوسط ​​الأساسي، كما أظهرت إحدى التجارب. فعند زرع قمة الأديم الظاهر من برعم طرف متأخر إلى برعم طرف مبكر، يتشكل الطرف بشكل طبيعي. والعكس صحيح أيضًا،  أي زرع برعم طرف مبكر إلى برعم طرف متأخر  ، مما يؤدي إلى نمو طبيعي للطرف. مع ذلك، فإن مصير الأديم المتوسط ​​الأساسي في منطقة النمو يكون محددًا. فإذا زُرع أديم متوسط ​​منطقة النمو مع قمة الأديم الظاهر، فإنه يتشكل أصابع إضافية (في حالة الزرع المبكر ← المتأخر)، أو تتشكل الأصابع في وقت مبكر جدًا (في حالة الزرع المتأخر ← المبكر). [ 20 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 جيلبرت، سكوت ف. "علم الأحياء النمائي". الطبعة التاسعة، 2010
  2. ↑ أوتشي هـ، ناكاغاوا ت، ياماموتو أ، وآخرون  (يونيو 1997). "يبدأ العامل الميزانشيمي، FGF10، نمو برعم طرف الكتكوت ويحافظ عليه من خلال التفاعل مع FGF8، وهو عامل ظاهري قمي". التطور . 124 (11): 2235-2244 . doi : 10.1242/dev.124.11.2235 . PMID 9187149 . 
  3. ↑ مارتن جي آر (يونيو 1998). "أدوار عوامل نمو الخلايا الليفية في التطور المبكر لأطراف الفقاريات" . جينز ديف . 12 (11): 1571-86 . doi : 10.1101/gad.12.11.1571 . PMID 9620845 . 
  4. ↑ تودت، ويليام ل.؛ فالون، جون ف. (1984-04-01). "تطور الحافة الأديمية الظاهرة القمية في برعم جناح الكتكوت" . التطور . 80 (1): 21-41 . doi : 10.1242/dev.80.1.21 . ISSN 1477-9129 . PMID 6747526 .  
  5. ↑ "الجدول الزمني المفصل للفأر - علم الأجنة" . embryology.med.unsw.edu.au . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14-12-2018 .
  6. بيل، شيلا م؛ شراينر، كلير م؛ سكوت، ويليام ج (يونيو 1998). "يرتبط فقدان هوية الأديم الظاهر البطني بعدم القدرة على تكوين قمة الأديم الظاهر في برعم الطرف الخلفي عديم الأرجل" . آليات النمو . 74 ( 1-2 ): 41-50 . doi : 10.1016/s0925-4773(98) 00065-3 . ISSN 0925-4773 . PMID 9651475 .  
  7. ↑ لوميس، سينثيا أ.؛ هاريس، إستر؛ ميشو، جاك؛ فورست، وولفغانغ؛ هانكس، مارك؛ جوينر، ألكسندرا ل. (يوليو 1996). "جين Engrailed-1 في الفأر ونمط الأطراف البطنية". مجلة Nature . 382 (6589): 360-363 . Bibcode : 1996Natur.382..360L . doi : 10.1038/382360a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8684466. S2CID 4326299 .   
  8. وانيك ، ن.؛ مونيوكا، ك.؛ هولر-دينسمور، ج.؛ بيرتون، ر.؛ براينت، إس. في. (يناير 1989). "نظام تصنيف مراحل نمو أطراف الفئران". مجلة علم الحيوان التجريبي . 249 (1): 41-49 . doi : 10.1002/jez.1402490109 . ISSN 0022-104X . PMID 2926360 .  
  9. ↑ كيلي، ر.و.؛ فالون، ج.ف. (1983). "تحليل التجميد والكسر والقياسات المورفومترية للوصلات الفجوية لخلايا برعم الطرف: دراسات أولية حول آلية محتملة للإشارات المورفوجينية أثناء النمو". التقدم في البحوث السريرية والبيولوجية . 110 الجزء أ: 119-130 . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0361-7742 . الرقم المرجعي في PubMed 6828478 .  
  10. ↑ ماير، ر.أ.؛ كوهين، م.ف.؛ ريكالدي، س.؛ زاكاني، ج.؛ بيل، س.م.؛ سكوت، و.ج.؛ لو، س.و. (1997). "التنظيم النمائي والتعبير غير المتماثل للجين المشفر لوصلات Cx43 الفجوية في برعم طرف الفأر". علم الوراثة النمائي . 21 (4): 290-300 . doi : 10.1002/(SICI)1520-6408(1997)21:4 < 290::AID-DVG6 > 3.0.CO ; 2-2 . ISSN 0192-253X . PMID 9438343 .  
  11. ↑ جوراند، أ. (18 مايو 1965). "الجوانب فوق البنيوية للتطور المبكر لبراعم الأطراف الأمامية في الدجاج والفأر". وقائع الجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية . 162 (988): 387-405 . رمز Bibcode : 1965RSPSB.162..387J . doi : 10.1098/rspb.1965.0045 . ISSN 0962-8452 . S2CID 84698867 .  
  12. ↑ غو، تشيوكسيا؛ لوميس، سينثيا؛ جوينر، ألكسندرا ل. (ديسمبر 2003). "خريطة مصير الأديم الظاهر للطرف البطني للفأر والنتوء الأديمي الظاهر القمي" . علم الأحياء النمائي . 264 (1): 166-178 . doi : 10.1016/j.ydbio.2003.08.012 . ISSN 0012-1606 . PMID 14623239 .  
  13. ↑ ميلير، ج (1965). "جوانب من تكوين الأطراف في الثدييات". تكوين الأعضاء : 283-300 .
  14. ↑ زونيغا، إيمي؛ لوبيز-ريوس، خافيير؛ زيلر، رولف (ديسمبر 2009). "تطور براعم الأطراف في الفقاريات: نحو تحليل تكاملي لتكوين الأعضاء". مجلة Nature Reviews Genetics . 10 (12): 845-858 . doi : 10.1038/nrg2681 . ISSN 1471-0064 . PMID 19920852. S2CID 31202624 .   
  15. ↑ داين، بي جيه؛ تاكر، جيه بي (يونيو 1985). "تعديل شكل خلايا البشرة والمادة الخلوية خارج الخلية أثناء تكوين الزعنفة الذيلية في سمكة الزيبرا Brachydanio rerio". مجلة علم الأجنة وعلم التشكل التجريبي . 87 : 145-161 . ISSN 0022-0752 . PMID 4031750 .  
  16. ↑ تامورا، كوجي؛ كاواكامي، كويتشي؛ يوكوياما، هيتوشي؛ آبي، جيمبو؛ يانو، تورو (15 نوفمبر 2012). "آلية نمو الزعنفة الصدرية في نمو سمكة الزيبرا" . التطور . 139 (22): 2916-2925 . doi : 10.1242/dev.090324 . ISSN 1477-9129 . PMID 22791899 .  
  17. ↑ كوري، بيتر د.؛ هول، توماس إي.؛ وايدينجر، جيلبرت؛ كنوبف، فرانزيسكا؛ كوهين، نعومي؛ نغوين، فونغ د.؛ وود، ألاسدير؛ سونتاج، كارمن؛ بيرغر، سيلكه (يوليو 2016). "مساهمة القطع الجسدية في الحافة الأديمية الخارجية القمية ضرورية لتكوين الزعانف". مجلة نيتشر . 535 (7613): 542-546 . Bibcode : 2016Natur.535..542M . doi : 10.1038/nature18953 . ISSN 1476-4687 . PMID 27437584. S2CID 4462717 .   
  18. 1 2 3 4 5 نيلسون، سي إي؛ وآخرون (1996). "تحليل التعبير الجيني لـ Hox في برعم طرف الكتكوت" (ملف PDF) . التطور . 122 (5): 1449-1466 . doi : 10.1242/dev.122.5.1449 . PMID 8625833 .  
  19. ↑ تشو، جيانجيان؛ ناكامورا، إيتشيرو؛ نغوين، مينه-ثانه؛ باو، شياوتشونغ؛ أكياما، هاروهيكو؛ ماكيم، سوزان (2008). " فصل تحكم سونيك هيدجهوج في نمط وتوسع برعم الطرف النامي" . خلية النمو . 14 (4): 624-632 . doi : 10.1016/j.devcel.2008.01.008 . ISSN 1534-5807 . PMC 8284562. PMID 18410737 .   
  20. 1 2 روبين إل، سوندرز جيه دبليو (مايو 1972). "التفاعلات بين الأديم الظاهر والأديم المتوسط ​​في نمو براعم الأطراف في جنين الدجاج: ثبات وحدود زمنية للحث الأديمي الظاهر". بيولوجيا النمو 28 ( 1): 94-112 . doi : 10.1016/0012-1606(72)90129-7 . PMID 4625230 . 
  21. ↑ فالون جيه إف، لوبيز إيه، روس إم إيه، سافاج إم بي، أولوين بي بي، سيماندل بي كيه (أبريل 1994). "FGF-2: إشارة نمو الحافة الأديمية الظاهرة القمية لتطور أطراف الكتاكيت". مجلة ساينس . 264 (5155): 104-107 . Bibcode : 1994Sci...264..104F . doi : 10.1126/science.7908145 . PMID 7908145 . 
  22. ↑ نيسواندر إل، تيكل سي، فوغل إيه، بوث آي، مارتن جي آر (نوفمبر 1993). "يحل عامل نمو الخلايا الليفية 4 محل الحافة الأديمية الظاهرة القمية ويوجه نمو وتشكيل الطرف". الخلية . 75 ( 3): 579-87 . doi : 10.1016/0092-8674(93)90391-3 . PMID 8221896. S2CID 27128022 .  
  23. ↑ كوهن إم جيه، إيزبيسوا-بلمونتي جيه سي، عبود إتش، هيث جيه كيه، تيكل سي (مارس 1995). "عوامل نمو الخلايا الليفية تحفز نمو أطراف إضافية من خاصرة أجنة الدجاج" . الخلية . 80 (5): 739-46 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90352-6 . PMID 7889567 . 
  24. ↑ أوتشي هـ، تاكيوتشي ج، يوشيوكا هـ، وآخرون (يناير 1998). "ارتباط هوية الجناح والساق في الأطراف الكيميرية المُستحثة بواسطة عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) خارج موضعها الطبيعي بالتعبير التفاضلي لجيني Tbx5 وTbx4 في الدجاج". التطور . 125 (1): 51-60 . doi : 10.1242/dev.125.1.51 . PMID 9389663 .  
  25. ↑ زويلينغ إي (1959). "التفاعل بين الأديم الظاهر والأديم المتوسط ​​في الكيميرات ذات براعم الأطراف بين البط والدجاج". مجلة علم الحيوان التجريبي . 142 (1): 521-32 . doi : 10.1002/jez.1401420124 . PMID 13789035 . 
  • "الجهاز العضلي الهيكلي - نمو الأطراف - الحافة الأديمية الظاهرة القمية" . علم الأجنة بجامعة نيو ساوث ويلز. يونيو 2000. مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2011.