سيتارابين

السيتارابين ، المعروف أيضًا باسم سيتوزين أرابينوزيد ( ara-C )، هو دواء للعلاج الكيميائي يُستخدم لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML)، واللمفوما اللاهودجكينية . ^{[ 1 ]} يُعطى عن طريق الحقن في الوريد ، أو تحت الجلد ، أو في السائل النخاعي . ^{[ 1 ]} يوجد تركيبة ليبوزومية، وتشير بعض الأدلة الأولية إلى تحسن نتائجها في حالات اللمفوما التي تصيب السحايا . ^{[ 1 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم ، والتقيؤ، والإسهال، ومشاكل الكبد ، والطفح الجلدي، وتقرحات الفم، والنزيف. ^{[ 1 ]} تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى فقدان الوعي ، وأمراض الرئة، وردود الفعل التحسسية . ^{[ 1 ]} قد يضر استخدام الدواء أثناء الحمل بالجنين. ^{[ 1 ]} ينتمي دواء سيتارابين إلى عائلتي مضادات الأيض ونظائر النيوكليوزيد . ^{[ 2 ]} يعمل عن طريق تثبيط وظيفة بوليميراز الحمض النووي . ^{[ 1 ]}

تم تسجيل براءة اختراع السيتارابين في عام 1960 وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في عام 1969. ^{[ 3 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 4 ]}

يستخدم السيتارابين بشكل رئيسي في علاج سرطان الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وفي الأورام اللمفاوية ، ^{[ 5 ]} حيث يشكل العمود الفقري للعلاج الكيميائي التحريضي .

يمتلك السيتارابين أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات ، وقد استُخدم لعلاج عدوى فيروس الهربس المعممة . مع ذلك، لا يتمتع السيتارابين بانتقائية عالية في هذه الحالة، ويسبب تثبيط نخاع العظم وآثارًا جانبية خطيرة أخرى. لذلك، لا يُعدّ ara-C عاملًا مضادًا للفيروسات فعالًا لدى البشر نظرًا لسميته. ^{[ 6 ]}

يُستخدم السيتارابين أيضًا في دراسة الجهاز العصبي للتحكم في تكاثر الخلايا الدبقية في المزارع الخلوية، إذ يؤثر عدد هذه الخلايا تأثيرًا كبيرًا على الخلايا العصبية . وقد أُفيد مؤخرًا أن السيتارابين يُعزز التمايز العصبي القوي والمستمر في سلالة الخلايا العصبية الحركية NSC-34. يُعد السيتارابين مُسهِّلًا، وغير ضروري، وغير قابل للعكس في الغالب، في تهيئة خلايا NSC-34 لبدء نمو المحاور العصبية وتجديدها بعد الانفصال الميكانيكي. ^{[ 7 ]}

من الآثار الجانبية الفريدة للسيتارابين سمية المخيخ عند إعطائه بجرعات عالية، مما قد يؤدي إلى ترنح . وقد يسبب السيتارابين نقصًا في عدد الخلايا المحببة وضعفًا في دفاعات الجسم الأخرى، مما قد يؤدي إلى العدوى، ونقصًا في عدد الصفائح الدموية ، مما قد يؤدي إلى النزيف . ^{[ 8 ]}

السمية: التهاب البنكرياس ، نقص الكريات البيضاء ، نقص الصفيحات، فقر الدم ، اضطرابات الجهاز الهضمي، التهاب الفم ، التهاب الملتحمة ، التهاب الرئة ، الحمى ، والتهاب الجلد ، احمرار راحي أخمصي . في حالات نادرة، تم الإبلاغ عن اعتلال النخاع بعد إعطاء جرعات عالية أو متكررة من سيتارابين داخل القراب . ^{[ 9 ]}

عند استخدام السيتارابين في البروتوكولات المصنفة على أنها جرعات عالية، يمكن أن يسبب خللًا في وظائف المخ والمخيخ، وسمية العين، وسمية الرئة، وتقرحات شديدة في الجهاز الهضمي، واعتلال الأعصاب المحيطية (نادر).

وللوقاية من الآثار الجانبية وتحسين الفعالية العلاجية، تم تقييم مشتقات مختلفة من هذه الأدوية (بما في ذلك الأحماض الأمينية والببتيدات والأحماض الدهنية والفوسفات)، بالإضافة إلى أنظمة توصيل مختلفة. ^{[ 10 ]}

يجمع سيتوزين أرابينوسيد بين قاعدة سيتوزين وسكر أرابينوز . وهو عامل مضاد للأيض يُعرف كيميائيًا باسم 1β-أرابينوفورانوزيل سيتوزين . تستخدم بعض أنواع الإسفنج ، حيث وُجدت مركبات مشابهة في الأصل، سكريات الأرابينوسيد للدفاع الكيميائي. ^{[ 11 ]} يُشبه سيتوزين أرابينوسيد ديوكسي سيتيدين البشري بدرجة كافية ليتم دمجه في الحمض النووي البشري، ولكنه يختلف عنه بدرجة كافية لقتل الخلية. يُعيق سيتوزين أرابينوسيد عملية تخليق الحمض النووي. وتعود آلية عمله إلى تحوله السريع إلى سيتوزين أرابينوسيد ثلاثي الفوسفات ، الذي يُتلف الحمض النووي عندما تتوقف دورة الخلية في طور S (تخليق الحمض النووي). ولذلك، فإن الخلايا سريعة الانقسام، التي تتطلب تضاعف الحمض النووي للانقسام المتساوي ، هي الأكثر تأثرًا. كما يُثبط سيتوزين أرابينوسيد كلاً من بوليميراز الحمض النووي ^{[ 12 ]} وبوليميراز الحمض النووي الريبي وإنزيمات اختزال النيوكليوتيدات اللازمة لتخليق الحمض النووي. يُعد السيتارابين أول دواء من سلسلة أدوية السرطان التي تُغير المكون السكري للنيوكليوسيدات . بينما تُعدل أدوية السرطان الأخرى القاعدة. ^{[ 13 ]}

يُعطى السيتارابين عادةً عن طريق التسريب الوريدي المستمر، والذي يتبع عملية إزالة ثنائية الطور - معدل تصفية سريع في البداية يليه معدل أبطأ للنظير. ^{[ 14 ]} يُنقل السيتارابين إلى داخل الخلية بشكل أساسي بواسطة hENT-1. ^{[ 15 ]} ثم يُفسفر أحاديًا بواسطة ديوكسي سيتيدين كيناز، وفي النهاية يتحول إلى سيتارابين-5'-ثلاثي الفوسفات، وهو المستقلب النشط الذي يُدمج في الحمض النووي أثناء عملية تخليق الحمض النووي.

تم الإبلاغ عن عدة آليات للمقاومة. ^{[ 16 ]} يُزال الأمين من السيتارابين بسرعة بواسطة إنزيم سيتيدين دياميناز في المصل، مُنتجًا مشتق اليوراسيل غير النشط. كما يُزال الأمين من سيتارابين-5'-أحادي الفوسفات بواسطة إنزيم ديوكسي سيتيديلات دياميناز، مُنتجًا نظير يوريدين-5'-أحادي الفوسفات غير النشط. ^{[ 17 ]} يُعد سيتارابين-5'-ثلاثي الفوسفات ركيزة لإنزيم SAMHD1 . ^{[ 18 ]} علاوة على ذلك، فقد ثبت أن إنزيم SAMHD1 يُحد من فعالية السيتارابين لدى المرضى. ^{[ 19 ]}

عند استخدامه كمضاد للفيروسات ، يعمل سيتارابين-5'-ثلاثي الفوسفات عن طريق تثبيط تخليق الحمض النووي الفيروسي. ^{[ 20 ]} يستطيع سيتارابين تثبيط تكاثر فيروسات الهربس وفيروس الجدري في الخلايا أثناء زراعة الأنسجة. مع ذلك، كان علاج سيتارابين فعالاً فقط في علاج عدوى فيروس الهربس في نموذج الفئران.

في الفئران، يمنع مركب Ara-CTP (سيتارابين-5'-ثلاثي الفوسفات) توطيد الذاكرة، وليس الذاكرة قصيرة المدى، لحدث تكييف الخوف السياقي. ^{[ 21 ]} وقد اقتُرح أن يكون منع توطيد الذاكرة ناتجًا عن تثبيط Ara-CTP لمسار ربط نهايات الحمض النووي غير المتجانسة . ^{[ 21 ]} وبالتالي، يبدو أن الكسر المؤقت للحمض النووي متبوعًا بربط النهايات غير المتجانسة خطوات ضرورية في تكوين ذاكرة طويلة المدى لحدث ما.

أدى عزل النيوكليوتيدات المحتوية على الأرابينوز من إسفنجة الكاريبي Cryptotheca crypta (التي تُعرف الآن باسم Tectitethya crypta )، بالإضافة إلى إدراك أن هذه المركبات يمكن أن تعمل كمثبطات لسلسلة تخليق الحمض النووي، إلى استكشاف هذه النيوكليوتيدات الجديدة كعلاجات محتملة مضادة للسرطان. ^{[ 22 ]} تم تخليق السيتارابين لأول مرة عام 1959 على يد ريتشارد والويك، ووالدن روبرتس، وتشارلز ديكر في جامعة كاليفورنيا، بيركلي . ^{[ 23 ]}

تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في يونيو 1969، وتم تسويقه في البداية في الولايات المتحدة من قبل شركة أبجون تحت الاسم التجاري سيتوسار-يو. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

يُعرف أيضًا باسم ara-C (أرابينوفورانوزيل سيتيدين). ^{[ 26 ]}

• سيتوسار-يو
• تارابين بي إف إس (فايزر)
• ديبوسيت ( تركيبة ليبوزومية طويلة الأمد )
• أراك