DAB1

يشفر جين Disabled -1 ( Dab1 ) منظمًا رئيسيًا لإشارات الريلين . الريلين بروتين سكري كبير تفرزه الخلايا العصبية في الدماغ النامي، وخاصة خلايا كاجال-ريتزيوس . يعمل DAB1 في مسار إشارات يتحكم في تموضع الخلايا في الدماغ النامي وأثناء تكوين الخلايا العصبية في البالغين، وذلك بعد الريلين . يرتبط DAB1 بالجزء الداخلي من مستقبل الريلين للبروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا ( VLDLR ) ومستقبل البروتين الشحمي E من النوع 2 ( ApoER2 )، ويخضع لفسفرة التيروزين بعد ارتباط الريلين بالخلايا العصبية القشرية. في الفئران، تُنتج طفرات Dab1 والريلين أنماطًا ظاهرية متطابقة . أما في البشر، فترتبط طفرات الريلين بتشوهات دماغية وتخلف عقلي . في الفئران، تؤدي طفرة Dab1 إلى ظهور نمط ظاهري يُعرف باسم "فأر سكرامبلر" .

يبلغ طول الجينوم 1.1 ميجا قاعدة لمنطقة ترميزية تبلغ 5.5 كيلوبايت، مما يوفر مثالًا نادرًا على التعقيد الجينومي، الأمر الذي سيعيق تحديد الطفرات البشرية.

تتشكل الخلايا العصبية القشرية في مناطق تكاثر متخصصة في أعماق الدماغ، وتهاجر متجاوزةً الخلايا العصبية المتكونة سابقًا لتصل إلى طبقتها الصحيحة. يُعد التنظيم الطبقي لأنواع متعددة من الخلايا العصبية في القشرة المخية ضروريًا للوظيفة الإدراكية الطبيعية. تُسبب طفرة " ريلر " في الفئران أنماطًا غير طبيعية لهجرة الخلايا العصبية القشرية، بالإضافة إلى عيوب أخرى في نمو المخيخ وتحديد مواقع الخلايا العصبية في مناطق أخرى من الدماغ. يُعد بروتين ريلين (RELN؛ 600514)، وهو نتاج جين ريلر، بروتينًا خارج خلوي تفرزه الخلايا العصبية الرائدة . تُظهر الطفرتان المتنحيتان "سكرامبلر" و" يوتاري " في الفئران نمطًا ظاهريًا مطابقًا لنمط ريلر. وقد حدد وير وآخرون (1997) أن النمط الظاهري لسكرامبلر ينشأ من طفرات في جين Dab1، وهو جين في الفئران مرتبط بجين "ديسابلد" (dab) في ذبابة الفاكهة. ^{[ 4 ]} يُعدّ بروتين Disabled-1 (Dab1) بروتينًا مُكيِّفًا ضروريًا لنقل إشارات الريلين داخل الخلايا، والذي يُنظِّم هجرة وتمايز الخلايا العصبية بعد الانقسام أثناء نمو الدماغ في الفقاريات. تعتمد وظيفة Dab1 على فسفرة التيروزين بواسطة كينازات عائلة Src، وخاصةً Fyn. ^{[ 5 ]} يُشفِّر جين Dab بروتينًا مُفسفرًا يرتبط بكينازات التيروزين غير المُستقبلة ، وقد ثَبُتَ تورُّطه في نمو الخلايا العصبية في ذباب الفاكهة. وجد شيلدون وآخرون (1997) أن النمط الظاهري yotari ينتج أيضًا عن طفرة في جين Dab1. ^{[ 6 ]} باستخدام التهجين الموضعي على أنسجة دماغ جنين الفأر في اليوم 13.5 ، أثبتوا أن Dab1 يُعبَّر عنه في مجموعات الخلايا العصبية المُعرَّضة للريلين. وخلص الباحثون إلى أن الريلين وDab1 يعملان كجزيئات إشارة تُنظِّم تموضع الخلايا في الدماغ النامي. أظهرت دراسة أجريت عام 1997 أن تعطيل جين Dab1 المستهدف أدى إلى اضطراب في ترتيب الخلايا العصبية في القشرة المخية والحصين والمخيخ ، مما تسبب في ظهور نمط ظاهري يشبه نمط ريلر. ^{[ 7 ]}

يتطلب تكوين طبقات الخلايا العصبية في القشرة المخية والمخيخ وجود بروتيني RELN وDAB1. ومن خلال تجارب تعطيل جيني مُستهدفة في الفئران، أظهر ترومسدورف وآخرون (1999) أن مستقبلين على سطح الخلية، هما مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDLR؛ 192977) ومستقبل البروتين الشحمي E-2 ( ApoER2 ؛ 602600)، ضروريان أيضًا. ^{[ 8 ]} يرتبط كلا المستقبلين بـ Dab1 في ذيولهما السيتوبلازمية، ويُعبَّر عنهما في طبقات القشرة المخية والمخيخ المجاورة للطبقات التي تُعبِّر عن Reln. وقد ازداد التعبير عن Dab1 في الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى كلٍّ من جيني Vldlr وApoer2. إن انقلاب طبقات القشرة المخية، وغياب تورق المخيخ، وهجرة خلايا بوركنجي في هذه الحيوانات، تُحاكي بدقة النمط الظاهري للفئران التي تفتقر إلى Reln أو Dab1. وقد أثبتت هذه النتائج وظائف إشارات جديدة لعائلة جينات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) وأشارت إلى أن VLDLR و APOER2 يشاركان في نقل إشارة RELN خارج الخلية إلى عمليات الإشارات داخل الخلية التي يبدأها DAB1.

في فأر ريلر، تُعبّر الخلايا العصبية في الدماغ الأمامي (التي تُصاب بخلل في موضعها بعد الهجرة) عن بروتين DAB1 بمقدار يزيد عشرة أضعاف تقريبًا عن نظيرتها في النوع البري. ومن المتوقع حدوث هذه الزيادة في التعبير عن بروتين يعمل فعليًا كمستقبل عند غياب الإشارة النوعية لهذا المستقبل. ^{[ 9 ]}

يمكن أن تسبب طفرات جين DAB1 رنح مخيخي نخاعي من النوع 37. وقد تم تفسير حقيقة أن طفرات جين DAB1 مرتبطة أيضًا بمرض الزهايمر (AD) من خلال الدور المفترض لإشارات الريلين في مرض الزهايمر. ^{[ 10 ]}

في دراسة أجراها الدكتور سكوت ويليامسون من جامعة كورنيل ، تبين أن نسخة أحدث من جين DAB1 موجودة بشكل عالمي بين الأشخاص من أصل صيني ، ولكنها غير موجودة بين سكان العالم الآخرين. ^{[ 11 ]}

• مسار إشارات الريلين - يلعب DAB1 دورًا رئيسيًا في مسار الريلين؛ وترتبط الاختلالات في هذا المسار بالفصام والتوحد وانعدام التلافيف الدماغية وأمراض الدماغ الأخرى .
• DAB1+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب