ريلين

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 12 صور
الموسوعة الحرة

الريلين ، الذي يُشفّر بواسطة جين RELN ، [ 5 ] هو بروتين سكري كبير مُفرز من المصفوفة خارج الخلوية ، يُساعد في تنظيم عمليات هجرة الخلايا العصبية وتمركزها في الدماغ النامي من خلال التحكم في التفاعلات بين الخلايا . إلى جانب هذا الدور المهم في التطور المبكر ، يستمر الريلين في العمل في دماغ البالغين. [ 6 ] فهو يُعدّل اللدونة المشبكية عن طريق تعزيز تحفيز واستدامة التنبيه طويل الأمد . [ 7 ] [ 8 ] كما يُحفّز نمو التغصنات والزوائد الشجرية في الحصين ، [ 9 ] [ 10 ] وينظم الهجرة المستمرة للخلايا العصبية الأولية المتولدة في مواقع تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في المنطقتين تحت البطينية وتحت الحبيبية . يوجد الريلين ليس فقط في الدماغ ، بل أيضاً في الكبد والغدة الدرقية والغدة الكظرية وقناة فالوب والثدي، وبمستويات أقل نسبياً في مجموعة من المناطق التشريحية. [ 11 ]

يُعتقد أن بروتين الريلين يلعب دورًا في نشأة العديد من أمراض الدماغ. وقد وُجد أن مستوى هذا البروتين منخفض بشكل ملحوظ في الفصام والاضطراب ثنائي القطب الذهاني [ 12 ] ، إلا أن سبب هذه الملاحظة لا يزال غير واضح، إذ تُشير الدراسات إلى أن الأدوية النفسية نفسها تؤثر على مستوى الريلين . علاوة على ذلك، فإن الفرضيات اللاجينية التي تهدف إلى تفسير تغير مستويات الريلين [ 13 ] مثيرة للجدل [ 14 ] [ 15 ] . ويؤدي الغياب التام للريلين إلى نوع من انعدام التلافيف الدماغية . وقد يلعب الريلين أيضًا دورًا في مرض الزهايمر [ 16 ] ، وصرع الفص الصدغي ، والتوحد .

يُستمد اسم الريلين من المشية المترنحة غير الطبيعية لفئران الريلر ، [ 17 ] والتي تبيّن لاحقًا أنها تعاني من نقص في هذا البروتين الدماغي ، وأنها متماثلة الزيجوت لطفرة جين RELN. يتمثل النمط الظاهري الأساسي المرتبط بفقدان وظيفة الريلين في فشل تموضع الخلايا العصبية في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي النامي. أما الفئران غير متماثلة الزيجوت لجين الريلين، فرغم قلة عيوبها التشريحية العصبية، إلا أنها تُظهر سمات النمط الظاهري الداخلي المرتبطة بالاضطرابات الذهانية. [ 18 ]

اكتشاف

الفيديو: تم اكتشاف أن طفرات فئران ريلر، التي تم وصفها لأول مرة في عام 1951 بواسطة دي إس فالكونر ، تفتقر لاحقًا إلى بروتين ريلين.
شرائح دماغية لفئران عادية وفئران مصابة بداء ريلر .

أتاحت الفئران المعدلة وراثيًا فهمًا أعمق للآليات الجزيئية الكامنة وراء نمو الجهاز العصبي المركزي . وقد اكتشف العلماء المهتمون بالسلوك الحركي طفرات عفوية مفيدة ، وثبت أنه من السهل نسبيًا فحص الفئران من نفس البطن بحثًا عن فئران تعاني من صعوبات في الحركة داخل القفص. وتم العثور على عدد من هذه الفئران، وأُطلق عليها أسماء وصفية مثل: ريلر، ويفر، لورتشر، نيرسير، وستاغر.

وُصِفَ فأر " ريلر " لأول مرة عام 1951 على يد دي إس فالكونر في جامعة إدنبرة ، باعتباره طفرةً عفويةً نشأت في مستعمرة من فئران بيضاء البطن ذات تزاوج داخلي طفيف على الأقل، والتي ظهرت عام 1948. [ 17 ] وكشفت الدراسات النسيجية المرضية في ستينيات القرن الماضي أن مخيخ فئران "ريلر" يتقلص حجمه بشكل كبير، بينما يختل التنظيم الطبقي الطبيعي الموجود في العديد من مناطق الدماغ. [ 19 ] وشهدت سبعينيات القرن الماضي اكتشاف انقلاب الطبقات الخلوية في قشرة دماغ الفأر الحديثة، [ 20 ] مما لفت المزيد من الانتباه إلى طفرة "ريلر".

في عام ١٩٩٤، تم الحصول على أليل جديد لجين ريلر عن طريق الطفرات الإدخالية . [ ٢١ ] وقد وفر هذا أول مؤشر جزيئي للموقع الجيني ، مما سمح بتحديد موقع جين RELN على الكروموسوم ٧q٢٢، ثم استنساخه وتحديده. [ ٢٢ ] نجح علماء يابانيون في كلية الطب في كوتشي في إنتاج أجسام مضادة ضد مستخلصات الدماغ الطبيعية في فئران ريلر، وتبين لاحقًا أن هذه الأجسام المضادة هي أجسام مضادة أحادية النسيلة خاصة ببروتين ريلين، وأُطلق عليها اسم CR-٥٠ (مؤشر كاخال-ريتزيوس ٥٠). [ ٢٣ ] ولاحظوا أن CR-٥٠ يتفاعل بشكل خاص مع خلايا كاخال-ريتزيوس العصبية ، التي كان دورها الوظيفي مجهولًا حتى ذلك الحين.

اكتشف ترومسدورف وهيرز وزملاؤهما مستقبلات الريلين، مستقبل البروتين الشحمي E2 (ApoER2) ومستقبل البروتين الشحمي منخفض الكثافة جدًا (VLDLR)، حيث وجدوا في البداية أن البروتين المحول السيتوبلازمي Dab1 يتفاعل مع النطاق السيتوبلازمي لأفراد عائلة مستقبلات البروتين الشحمي منخفض الكثافة. [ 24 ] ثم أظهروا أن الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى كل من ApoER2 وVLDLR، واللذان يتفاعلان مع Dab1، تعاني من عيوب في طبقات القشرة الدماغية مشابهة لتلك الموجودة في طفرة reeler. [ 25 ]

تم توضيح المسار اللاحق لبروتين الريلين بشكلٍ أكبر بمساعدة فئران طافرة أخرى، بما في ذلك فئران يوتاري وسكرامبلر . تُظهر هذه الفئران الطافرة أنماطًا ظاهرية مشابهة لفئران ريلر، ولكن دون وجود طفرة في جين الريلين. ثم تبيّن أن جين Dab1 ( المماثل المعطل 1 في الفئران ) هو المسؤول عن الأنماط الظاهرية لهذه الفئران الطافرة، حيث كان بروتين Dab1 غائبًا (في فئران يوتاري) أو بالكاد يُمكن رصده (في فئران سكرامبلر) في هذه الفئران الطافرة. [ 26 ] كما تسبب تعطيل جين Dab1 بشكلٍ مُستهدف في ظهور نمط ظاهري مشابه لنمط فئران ريلر. وقد أدى تحديد DAB1 كمنظم محوري لسلسلة إشارات الريلين إلى بدء عملية شاقة لفك شفرة تفاعلاته المعقدة.

تلت ذلك سلسلة من التقارير التخمينية التي ربطت بين التباين الجيني لبروتين الريلين وتفاعلاته وبين الفصام، ومرض الزهايمر، والتوحد، وغيرها من الاضطرابات المعقدة. وقد ساهمت هذه الاكتشافات، إلى جانب غيرها، في تكثيف الأبحاث بشكل كبير، وذلك من خلال التركيز على فهم التغيرات التطورية التي سمحت بتكوين الدماغ البشري. وبحلول عام 2008، أي بعد حوالي 13 عامًا من اكتشاف الجين المسؤول عن ترميز هذا البروتين، نُشرت مئات المقالات العلمية التي تناولت جوانب متعددة من بنيته ووظيفته. [ 27 ] [ 28 ]

توزيع الأنسجة والإفراز

تشير الدراسات إلى أن الريلين غائب عن الحويصلات المشبكية ويُفرز عبر مسار إفرازي دائم ، حيث يُخزن في حويصلات إفرازية لجهاز غولجي . [ 29 ] لا يتأثر معدل إفراز الريلين بإزالة الاستقطاب ، بل يعتمد بشكلٍ أساسي على معدل تصنيعه. هذه العلاقة مشابهة لتلك الموصوفة لإفراز بروتينات أخرى من المصفوفة خارج الخلوية .

أثناء نمو الدماغ، يُفرز الريلين في القشرة الدماغية والحصين بواسطة ما يُسمى بخلايا كاجال-ريتزيوس ، وخلايا كاجال، وخلايا ريتزيوس. [ 30 ] توجد الخلايا المُعبرة عن الريلين في دماغ ما قبل الولادة ومرحلة ما بعد الولادة المبكرة بشكل رئيسي في المنطقة الهامشية (MZ) من القشرة الدماغية وفي الطبقة الحبيبية تحت الأم الحنون المؤقتة (SGL)، والتي تظهر بأعلى درجة في الإنسان، [ 31 ] وفي الطبقة الجزيئية الثقوبية للحصين والطبقة الهامشية العلوية للتلفيف المسنن .

في المخيخ النامي ، يُعبَّر عن الريلين أولاً في طبقة الخلايا الحبيبية الخارجية (EGL)، قبل أن تحدث هجرة الخلايا الحبيبية إلى طبقة الخلايا الحبيبية الداخلية (IGL). [ 32 ]

بعد بلوغ ذروة إنتاج الريلين مباشرةً بعد الولادة، ينخفض ​​إنتاجه بشكل حاد، ليصبح أكثر انتشارًا مقارنةً بتعبيره الطبقي الواضح في الدماغ النامي. في دماغ البالغين، يُفرز الريلين بواسطة الخلايا العصبية البينية الغاباوية في القشرة الدماغية والخلايا العصبية المخيخية الغلوتاماتية، [ 33 ] والخلايا النجمية والخلايا المروحية الغلوتاماتية في القشرة الشمية السطحية التي يُفترض أن لها دورًا في ترميز الذكريات العرضية الجديدة ، [ 34 ] وخلايا كاجال-ريتزيوس القليلة المتبقية. من بين الخلايا العصبية البينية الغاباوية، يبدو أن الريلين يُكتشف بشكل أساسي في تلك التي تُفرز الكالريتينين والكالبيندين ، مثل الخلايا ثنائية التفرع والخلايا الأفقية وخلايا مارتينوتي ، ولكن ليس في الخلايا التي تُفرز البارفالبومين ، مثل خلايا الثريا أو خلايا السلة . [ 35 ] [ 36 ] في المادة البيضاء، وُجد أن نسبة ضئيلة من الخلايا العصبية الخلالية تُظهر أيضًا تلوينًا إيجابيًا لتعبير الريلين. [ 37 ]

مخطط بروتين الريلين

خارج الدماغ، يوجد الريلين في دم الثدييات البالغة، والكبد ، والفص المتوسط ​​للغدة النخامية ، وخلايا الكرومافين في الغدة الكظرية . [ 38 ] في الكبد، يتمركز الريلين في الخلايا النجمية الكبدية . [ 39 ] يزداد التعبير عن الريلين عند تلف الكبد، ويعود إلى مستواه الطبيعي بعد إصلاحه. [ 40 ] في العين، يُفرز الريلين من خلايا العقدة الشبكية ، ويوجد أيضًا في الطبقة البطانية للقرنية . [ 41 ] وكما هو الحال في الكبد، يزداد التعبير عنه بعد حدوث إصابة.

يُنتَج هذا البروتين أيضًا بواسطة الخلايا السنية ، وهي خلايا تقع على حواف لب السن. يوجد الريلين في هذه الخلايا أثناء تكوين الأسنان وفي السن الناضج. [ 42 ] يشير بعض الباحثين إلى أن الخلايا السنية تؤدي دورًا إضافيًا كخلايا حسية قادرة على نقل إشارات الألم إلى النهايات العصبية. [ 43 ] ووفقًا لهذه الفرضية، يشارك الريلين في هذه العملية [ 28 ] من خلال تعزيز الاتصال بين الخلايا السنية والنهايات العصبية. [ 44 ]

بناء

بنية تكرارين من الريلين الفأري كما تم الكشف عنها بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية . [ 45 ]

يتكون بروتين الريلين من 3461 حمضًا أمينيًا بكتلة جزيئية نسبية تبلغيبلغ وزنه الجزيئي 388 كيلو دالتون  . كما أنه يتمتع بنشاط سيرين بروتياز . [ 46 ] يتكون جين RELN الفأري من 65 إكسونًا تمتد على مسافة 450 كيلو قاعدة تقريبًا . [ 47 ] يخضع إكسون واحد، يشفر حمضين أمينيين فقط بالقرب من النهاية الكربوكسيلية للبروتين ، لعملية وصل بديل ، لكن التأثير الوظيفي الدقيق لهذه العملية غير معروف. [ 28 ] تم تحديد موقعين لبدء النسخ وموقعين لإضافة ذيل عديد الأدينين في بنية الجين. [ 47 ]

يبدأ بروتين الريلين بببتيد إشاري طوله 27 حمضًا أمينيًا، يليه منطقة تشبه بروتين إف-سبوندين ( نطاق الريلر )، ويُشار إليها بـ "SP" في المخطط، ثم منطقة خاصة بالريلين، ويُشار إليها بـ "H". بعد ذلك، تأتي 8 تكرارات، يتراوح طول كل منها بين 300 و350 حمضًا أمينيًا. تُسمى هذه التكرارات بتكرارات الريلين ، وتحتوي على وحدة عامل نمو البشرة في مركزها، مما يقسم كل تكرار إلى تكرارين فرعيين، A ( تكرار BNR/Asp-box ) و B ( نطاق شبيه بعامل نمو البشرة ). على الرغم من هذا التقسيم، يتصل النطاقان الفرعيان اتصالًا مباشرًا، مما ينتج عنه بنية عامة متراصة. [ 48 ]

يحتوي نطاق الريلين النهائي على منطقة طرفية كربونية قصيرة وقاعدية للغاية (CTR، مُشار إليها بعلامة "+") بطول 32 حمضًا أمينيًا. هذه المنطقة محفوظة للغاية، إذ تتطابق بنسبة 100% في جميع الثدييات التي دُرست. كان يُعتقد أن منطقة CTR ضرورية لإفراز الريلين، لأن طفرة Orleans reeler ، التي تفتقر إلى جزء من التكرار الثامن ومنطقة CTR بأكملها، غير قادرة على إفراز البروتين المشوه، مما يؤدي إلى تراكمه في السيتوبلازم. مع ذلك، أظهرت دراسات أخرى أن منطقة CTR ليست ضرورية للإفراز نفسه، ولكن الطفرات التي تفتقر إلى منطقة CTR كانت أقل كفاءة بكثير في تنشيط أحداث الإشارات اللاحقة. [ 49 ]

يُشطر بروتين الريلين في الجسم الحي عند موقعين يقعان بعد النطاقين 2 و6، تقريبًا بين التكرارين 2 و3 وبين التكرارين 6 و7، مما ينتج عنه ثلاثة أجزاء. [ 50 ] لا يُقلل هذا الانقسام من نشاط البروتين، إذ ترتبط البنى المُكوّنة من الأجزاء المركزية المتوقعة (التكرارات 3-6) بمستقبلات البروتينات الدهنية، وتُحفز فسفرة Dab1 ، وتُحاكي وظائف الريلين أثناء نمو الصفيحة القشرية . [ 51 ] علاوة على ذلك، قد تكون معالجة الريلين بواسطة الخلايا العصبية الجنينية ضرورية لتكوين القشرة الدماغية بشكل سليم. [ 52 ]

وظيفة

أثناء انتقالها عبر التيار الهجري الأمامي ، تتماسك الخلايا العصبية الأولية معًا، ربما جزئيًا عن طريق ارتباط الثرومبوسبوندين-1 بمستقبلات الريلين ApoER2 و VLDLR . [ 53 ] وعند وصولها إلى وجهتها، تتفرق المجموعات بفعل الريلين، وتنطلق الخلايا في مساراتها الفردية. جزء من رسم توضيحي من لينينجتون وآخرون، 2003. [ 54 ]

تتمثل الوظائف الأساسية لبروتين الريلين في تنظيم تكوين القشرة الدماغية وتحديد مواقع الخلايا العصبية خلال فترة ما قبل الولادة، إلا أن هذا البروتين يستمر في أداء دوره لدى البالغين أيضًا. يوجد الريلين في العديد من الأنسجة والأعضاء، ويمكن تقسيم وظائفه تقريبًا حسب وقت ظهوره وموقع عمله. [ 11 ]

أثناء التطوير

تُعبّر العديد من الأنسجة والأعضاء غير العصبية عن بروتين الريلين أثناء النمو، ثم ينخفض ​​التعبير عنه بشكل حاد بعد اكتمال تكوين الأعضاء. ولا يزال دور هذا البروتين غير واضح إلى حد كبير، إذ لا تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا أي خلل مرضي كبير في هذه الأعضاء. وقد تمّ توصيف دور الريلين في الجهاز العصبي المركزي النامي بشكلٍ مُفصّل. فهو يُعزّز تمايز الخلايا السلفية إلى خلايا دبقية شعاعية ، ويؤثر على اتجاه أليافها التي تعمل كدليل للخلايا العصبية المُهاجرة. [ 55 ] ويُعدّ موقع طبقة الخلايا المُفرزة للريلين مهمًا، لأن الألياف تتجه نحو المنطقة ذات التركيز الأعلى منه. [ 56 ] فعلى سبيل المثال، يُنظّم الريلين نموّ الروابط الخاصة بكل طبقة في الحصين والقشرة الشمية الداخلية. [ 57 ] [ 58 ]

يتحكم الريلين في اتجاه نمو الخلايا الدبقية الشعاعية. جزء من رسم توضيحي من نومورا وآخرون، 2008. [ 56 ] تحفز الخلايا التي تعبر عن الريلين (باللون الأحمر) في C نمو الألياف الدبقية الخضراء، بينما في B، حيث لا تعبر الخلايا الحمراء عن الريلين، تكون الخلايا الدبقية الشعاعية أكثر اضطرابًا.

تُعدّ عملية تكوين القشرة الدماغية لدى الثدييات عملية أخرى يلعب فيها بروتين الريلين دورًا رئيسيًا. في هذه العملية، تنقسم الطبقة المؤقتة المسماة بالطبقة الأولية إلى منطقة هامشية في الأعلى وطبقة فرعية في الأسفل، وتُملأ المساحة بينهما بطبقات عصبية بنمط من الداخل إلى الخارج. يُعدّ هذا الترتيب، حيث تمر الخلايا العصبية المُستحدثة عبر الطبقات المستقرة وتستقر في الطبقة الأعلى، سمة مميزة لدماغ الثدييات، على عكس قشرة الزواحف الأقدم تطوريًا، حيث تترتب الطبقات بنمط من الخارج إلى الداخل. عند غياب بروتين الريلين، كما هو الحال في فأر ريلر الطافر ، ينعكس ترتيب طبقات القشرة الدماغية تقريبًا، حيث تجد الخلايا العصبية الأصغر سنًا نفسها غير قادرة على عبور الطبقات المستقرة. تفشل خلايا الطبقة الفرعية في التوقف وتغزو الطبقة العلوية، مُكوّنةً ما يُسمى بالطبقة الفائقة التي تختلط فيها مع خلايا كاجال-ريتزيوس وبعض الخلايا المُخصصة عادةً للطبقة الثانية.

يؤدي ازدياد التعبير عن بروتين الريلين إلى تغيير شكل الخلايا العصبية المهاجرة: فعلى عكس الخلايا العصبية المستديرة ذات الفروع القصيرة (C)، تتخذ هذه الخلايا شكلاً ثنائي القطب (D) وترتبط (E) بألياف الخلايا الدبقية الشعاعية الممتدة في اتجاه الخلايا المُعبرة عن بروتين الريلين. نومورا وآخرون، 2008. [ 56 ]

لا يوجد اتفاق بشأن دور الريلين في التموضع الصحيح لطبقات القشرة الدماغية. وتدعم الفرضية الأصلية، التي تنص على أن البروتين بمثابة إشارة توقف للخلايا المهاجرة، قدرته على تحفيز الانفصال [ 59 ] ، ودوره في تأكيد طبقة الخلايا الحبيبية المتراصة في الحصين، وحقيقة أن الخلايا العصبية المهاجرة تتجنب المناطق الغنية بالريلين. إلا أن تجربةً سارت فيها عملية تكوين القشرة الدماغية في الفئران بشكل طبيعي على الرغم من سوء تموضع طبقة إفراز الريلين [ 60 ] ، وعدم وجود دليل على أن الريلين يؤثر على مخاريط النمو والحواف الأمامية للخلايا العصبية، أدت إلى اقتراح بعض الفرضيات الإضافية. ووفقًا لإحدى هذه الفرضيات، يجعل الريلين الخلايا أكثر عرضةً لسلسلة إشارات موضعية لم تُوصف بعد.

قد يضمن الريلين أيضًا الوضع الصحيح للخلايا العصبية في الحبل الشوكي : وفقًا لإحدى الدراسات، يؤثر موقع ومستوى تعبيره على حركة الخلايا العصبية الودية قبل العقدية. [ 61 ]

يُعتقد أن هذا البروتين يؤثر على الخلايا العصبية السلفية المهاجرة، وبالتالي يتحكم في التموضع الصحيح للخلايا في القشرة الدماغية وبنى الدماغ الأخرى. يتمثل دوره المقترح في كونه إشارة انفصال للمجموعات العصبية، مما يسمح لها بالانفصال والانتقال من الهجرة المتسلسلة المماسية إلى الهجرة الفردية الشعاعية. [ 59 ] يؤدي الانفصال إلى فصل الخلايا العصبية المهاجرة عن الخلايا الدبقية التي تعمل كمرشدة لها، محولًا إياها إلى خلايا فردية قادرة على الانطلاق بمفردها للوصول إلى موقعها النهائي.

أعلى: صورة نموذجية للتفاعلات المناعية لبروتين الريلين في الخلايا العصبية الحصينية المزروعة في المختبر لمدة 12 يومًا. أسفل: التألق المناعي لبروتين الريلين (باللون الأحمر) متراكبًا مع التلوين المضاد لبروتين MAP2 (باللون الأخضر). جزء من رسم توضيحي من كامبو وآخرون، 2009. [ 62 ]

يُشارك الريلين في التغيرات النمائية لتكوين مستقبلات NMDA ، مما يزيد من حركة المستقبلات الحاوية على NR2B ، وبالتالي يُقلل من مدة بقائها في المشبك العصبي . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] وقد طُرحت فرضية مفادها أن هذا قد يكون جزءًا من الآلية الكامنة وراء "تبديل NR2B-NR2A" الذي يُلاحظ في الدماغ خلال نموه بعد الولادة. [ 66 ] ويُعد إفراز الريلين المستمر من قِبل الخلايا العصبية GABAergic في الحصين ضروريًا للحفاظ على مستوى منخفض من مستقبلات NMDA الحاوية على NR2B. [ 62 ]

لدى البالغين

في الجهاز العصبي للبالغين، يلعب الريلين دورًا بارزًا في أكثر موقعين نشاطًا لتكوين الخلايا العصبية، وهما المنطقة تحت البطينية والتلفيف المسنن. في بعض الأنواع، تهاجر الخلايا العصبية الأولية من المنطقة تحت البطينية في سلاسل ضمن التيار الهجري الأمامي (RMS) لتصل إلى البصلة الشمية، حيث يفصلها الريلين إلى خلايا فردية قادرة على الهجرة بشكل مستقل. تُغير هذه الخلايا نمط هجرتها من مماسية إلى شعاعية، وتبدأ باستخدام ألياف الخلايا الدبقية الشعاعية كدليل لها. تشير الدراسات إلى أن مستقبلَي ApoER2 و VLDLR ، بالإضافة إلى مُحَوِّلهما داخل الخلوي DAB1 ، يعملان على طول التيار الهجري الأمامي نفسه بشكل مستقل عن الريلين، [ 67 ] على الأرجح بتأثير ربيطة مُقترحة حديثًا، وهي ثرومبوسبوندين-1 . [ 53 ] في التلفيف المسنن لدى البالغين، يوفر الريلين إشارات توجيهية للخلايا العصبية الجديدة التي تصل باستمرار إلى طبقة الخلايا الحبيبية من المنطقة تحت الحبيبية، مما يحافظ على تماسك الطبقة. [ 68 ]

يلعب الريلين أيضًا دورًا مهمًا في دماغ البالغين من خلال تعديل كثافة التعبير عن الأشواك التغصنية للخلايا العصبية الهرمية القشرية ، وتفرع التغصنات ، والتعبير عن التنشيط طويل الأمد [ 8 ] حيث يستمر إفرازه بشكل منتشر بواسطة الخلايا العصبية البينية القشرية GABAergic التي يعود أصلها إلى النتوء العقدي الإنسي .

في الكائن البالغ، يكون التعبير غير العصبي أقل انتشارًا بكثير، ولكنه يرتفع بشكل حاد عند إصابة بعض الأعضاء. [ 40 ] [ 41 ] ولا تزال الوظيفة الدقيقة لزيادة تنظيم الريلين بعد الإصابة قيد البحث.

الأهمية التطورية

خلايا كاجال-ريتزيوس ، كما رسمها كاجال في عام 1891. لعب تطور طبقة مميزة من هذه الخلايا المفرزة للريلين دورًا رئيسيًا في تطور الدماغ.
التطور العصبي: تختلف أنماط التعبير عن بروتين الريلين (باللون الوردي) بين الثدييات (يسار) والطيور (يمين). نومورا وآخرون، 2008. [ 56 ]

ربما لعبت تفاعلات الريلين-DAB1 دورًا محوريًا في التطور البنيوي للقشرة الدماغية، التي تطورت من طبقة واحدة في السلف المشترك للأمنيات إلى قشرة متعددة الطبقات في الثدييات المعاصرة. [ 69 ] تشير الأبحاث إلى أن تعبير الريلين يزداد مع ازدياد تعقيد القشرة الدماغية، ليصل إلى ذروته في دماغ الإنسان، حيث تتميز خلايا كاجال-ريتزيوس المُفرزة للريلين بتفرعات محورية أكثر تعقيدًا بشكل ملحوظ. [ 70 ] يتواجد الريلين في الدماغ الأمامي لجميع الفقاريات التي دُرست حتى الآن، لكن نمط التعبير يختلف اختلافًا كبيرًا. على سبيل المثال، لا تحتوي أسماك الزيبرا على خلايا كاجال-ريتزيوس على الإطلاق؛ بل يُفرز البروتين من خلايا عصبية أخرى. [ 71 ] [ 72 ] لا تُشكل هذه الخلايا طبقة مُخصصة في البرمائيات، كما أن الهجرة الشعاعية في أدمغتها ضعيفة للغاية. [ 71 ]

مع ازدياد تعقيد القشرة الدماغية وتشعبها، تزداد أهمية الهجرة على طول ألياف الخلايا الدبقية الشعاعية لضمان الترتيب الطبقي السليم. ويُعتقد أن ظهور طبقة مميزة مُفرزة للريلين يلعب دورًا هامًا في هذا التطور. [ 56 ] توجد بيانات متضاربة بشأن أهمية هذه الطبقة، [ 60 ] وقد فُسِّرت هذه البيانات في الأدبيات العلمية إما بوجود آلية إشارية موضعية إضافية تتفاعل مع سلسلة الريلين، [ 60 ] أو بافتراض أن الفئران المستخدمة في مثل هذه التجارب لديها إفراز زائد للريلين [ 73 ] مقارنةً بالتخليق الموضعي في دماغ الإنسان. [ 31 ]

تُعبر خلايا كاخال-ريتزيوس، التي يختفي معظمها عند الولادة، عن بروتين الريلين بالتزامن مع جين HAR1 ، الذي يُعتقد أنه خضع لأهم تغيير تطوري لدى البشر مقارنةً بالشمبانزي، كونه الأكثر تسارعًا في التطور بين الجينات الموجودة في المناطق البشرية المتسارعة . [ 74 ] وهناك أيضًا أدلة على أن متغيرات في جين DAB1 قد أُدرجت في عملية انتقاء حديثة في السكان الصينيين. [ 75 ] [ 76 ]

آلية العمل

سلسلة إشارات الريلين الرئيسية (ApoER2 وVLDLR) وتفاعلها مع LIS1 . تشانغ وآخرون، 2008 [ 77 ]. SFK : كينازات عائلة Src . JIP : البروتين المتفاعل مع JNK 1

أجهزة الاستقبال

يُعتقد أن تحكم الريلين في التفاعلات بين الخلايا يتم عبر ارتباطه باثنين من أفراد عائلة جينات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة : VLDLR و ApoER2 . [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] ويبدو أن لمستقبلي الريلين الرئيسيين أدوارًا مختلفة قليلاً: إذ ينقل VLDLR إشارة التوقف، بينما يُعد ApoER2 ضروريًا لهجرة الخلايا العصبية القشرية الحديثة التكوين. [ 82 ] كما ثبت أن المنطقة الطرفية N للريلين، وهي منطقة تختلف عن المنطقة المرتبطة بـ VLDLR/ApoER2، ترتبط بمستقبل الإنتغرين ألفا-3-بيتا-1 . [ 83 ] وقد تم دحض الاقتراح القائل بأن البروتوكادهيرين CNR1 يعمل كمستقبل للريلين . [ 84 ] [ 51 ]

باعتبارهما من عائلة مستقبلات البروتينات الدهنية، يحتوي كل من VLDLR وApoER2 في بنيتهما على نطاق استدخال يُسمى نمط NPxY . بعد ارتباط الريلين بالمستقبلات، يتم استدخاله عن طريق البلعمة الخلوية ، ثم يُعاد إفراز الجزء الطرفي N من البروتين. [ 85 ] قد يعمل هذا الجزء بعد الولادة على منع فرط نمو التغصنات القمية للخلايا العصبية الهرمية في الطبقة الثانية/الثالثة من القشرة الدماغية، وذلك عبر مسار مستقل عن مستقبلات الريلين التقليدية. [ 86 ]

توجد مستقبلات الريلين على كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية . علاوة على ذلك، تُعبّر الخلايا الدبقية الشعاعية عن نفس كمية ApoER2 ، ولكنها أقل غنىً بعشر مرات بمستقبلات VLDLR . [ 55 ] تلعب مستقبلات بيتا-1 إنتغرين على الخلايا الدبقية دورًا أكثر أهمية في تنظيم طبقات الخلايا العصبية مقارنةً بنفس المستقبلات على الخلايا العصبية المهاجرة. [ 87 ]

ينتج تعزيز التنبيه طويل الأمد المعتمد على الريلين عن تفاعل ApoER2 مع مستقبل NMDA . يحدث هذا التفاعل عندما يحتوي ApoER2 على منطقة مشفرة بواسطة الإكسون 19. يخضع جين ApoER2 لعملية تضفير بديلة، حيث يُنتج المتغير الحاوي على الإكسون 19 بشكل أكثر نشاطًا خلال فترات النشاط. [ 88 ] وفقًا لإحدى الدراسات، يرتفع تعبير الريلين في الحصين بسرعة عند الحاجة إلى تخزين الذاكرة، حيث تعمل إنزيمات إزالة الميثيل على فتح جين RELN. [ 89 ] يبدو أن تنشيط نمو التغصنات بواسطة الريلين يتم عبر كينازات عائلة Src ويعتمد على تعبير بروتينات عائلة Crk ، [ 90 ] وهو ما يتوافق مع تفاعل Crk وCrkL مع Dab1 المُفسفر على التيروزين. [ 91 ] علاوة على ذلك، تم الإبلاغ عن نموذج فأر إعادة التركيب Cre-loxP الذي يفتقر إلى Crk و CrkL في معظم الخلايا العصبية [ 92 ] بأنه يمتلك النمط الظاهري reeler ، مما يشير إلى أن Crk/CrkL يقع بين DAB1 و Akt في سلسلة إشارات reelin.

سلسلة الإشارات

ينشط الريلين سلسلة إشارات Notch-1 ، مما يحفز التعبير عن FABP7 ويدفع الخلايا السلفية إلى اتخاذ النمط الظاهري للخلايا الدبقية الشعاعية . [ 93 ] بالإضافة إلى ذلك، يعتمد تكوين القشرة الدماغية في الجسم الحي بشكل كبير على معالجة الريلين بواسطة الخلايا العصبية الجنينية، [ 52 ] والتي يُعتقد أنها تفرز بعض البروتينات المعدنية غير المعروفة حتى الآن والتي تُحرر الجزء المركزي القادر على نقل الإشارة من البروتين. قد تلعب بعض الآليات البروتينية الأخرى غير المعروفة دورًا أيضًا. [ 94 ] يُفترض أن الريلين كامل الحجم يلتصق بألياف المصفوفة خارج الخلوية في المستويات العليا، وأن الأجزاء المركزية، عند تحريرها من خلال تحلل الريلين، قادرة على النفاذ إلى المستويات الدنيا. [ 52 ] من المحتمل أنه عندما تصل الخلايا العصبية الأولية إلى المستويات الأعلى، فإنها تتوقف عن الهجرة إما بسبب زيادة التعبير المشترك لجميع أشكال الريلين، أو بسبب طريقة العمل الخاصة لجزيئات الريلين كاملة الحجم وثنائياتها المتجانسة. [ 28 ]

يرتبط البروتين المحول داخل الخلايا DAB1 بمستقبلات VLDLR وApoER2 عبر وحدة NPxY ، ويشارك في نقل إشارات الريلين عبر هذه المستقبلات البروتينية الدهنية. يُفسفر هذا البروتين بواسطة كينازات Src [ 95 ] و Fyn [ 96 ] ، ويبدو أنه يحفز الهيكل الخلوي للأكتين لتغيير شكله، مما يؤثر على نسبة مستقبلات الإنتغرين على سطح الخلية، ويؤدي إلى تغيير في الالتصاق . يؤدي فسفرة DAB1 إلى إضافة اليوبيكويتين إليه وتحلله لاحقًا، وهذا يفسر ارتفاع مستويات DAB1 في غياب الريلين. [ 97 ] يُعتقد أن هذه التغذية الراجعة السلبية مهمة لتكوين طبقات القشرة الدماغية بشكل سليم. [ 98 ] يؤدي تنشيط VLDLR و ApoER2 بواسطة جسمين مضادين إلى فسفرة DAB1 ولكن على ما يبدو دون التحلل اللاحق ودون إنقاذ النمط الظاهري للبكرة ، وقد يشير هذا إلى أن جزءًا من الإشارة يتم نقله بشكل مستقل عن DAB1. [ 51 ]

يحفز الريلين الخلايا السلفية على التمايز إلى خلايا دبقية شعاعية، مما يؤدي إلى التعبير عن الواسم الشعاعي للخلايا الدبقية BLBP عن طريق التأثير على سلسلة NOTCH1 . جزء من رسم توضيحي من كيلاني وآخرون، 2008. [ 93 ]

تبين أن بروتينًا له دور مهم في انعدام التلافيف الدماغية ، ويسمى بالتالي LIS1 ( PAFAH1B1 )، يتفاعل مع الجزء داخل الخلوي من VLDLR، وبالتالي يستجيب لتنشيط مسار الريلين. [ 77 ]

مجمعات

أظهرت الدراسات [ 99 ] [ 100 ] أن جزيئات الريلين تُشكّل مُركّبًا بروتينيًا كبيرًا، وهو عبارة عن ثنائي متجانس مرتبط بروابط ثنائية الكبريتيد . في حال فشل تكوّن هذا الثنائي المتجانس، يفشل فسفرة التيروزين الفعّالة لبروتين DAB1 في المختبر . علاوة على ذلك، فإنّ المُستقبلين الرئيسيين للريلين قادران على تكوين تجمعات [ 101 ] يُرجّح أنّها تلعب دورًا رئيسيًا في الإشارات الخلوية، ممّا يُؤدّي بدوره إلى تكوين ثنائي أو مُتعدد الوحدات لبروتين DAB1 المُكيّف داخل الخلايا. وقد أظهرت الدراسة أنّ هذا التجمّع يُنشّط سلسلة الإشارات حتى في غياب الريلين نفسه. [ 101 ] إضافةً إلى ذلك، يُمكن للريلين نفسه قطع الروابط الببتيدية التي تربط البروتينات الأخرى معًا، كونه بروتين سيرين بروتيني ، [ 46 ] وقد يُؤثّر ذلك على عمليات الالتصاق الخلوي والهجرة. تُؤدّي إشارات الريلين إلى فسفرة بروتين كوفيلين 1 المُتفاعل مع الأكتين عند الموقع سيرين 3. قد يؤدي ذلك إلى استقرار الهيكل الخلوي للأكتين وتثبيت الزوائد الرئيسية للخلايا العصبية المهاجرة، مما يمنع نموها الإضافي. [ 102 ] [ 103 ]

التفاعل مع CDK5

يُعرف إنزيم كيناز 5 المعتمد على السيكلين (Cdk5)، وهو منظم رئيسي لهجرة الخلايا العصبية وتحديد مواقعها، بقدرته على فسفرة DAB1 [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] وأهداف سيتوبلازمية أخرى لإشارات الريلين، مثل تاو [ 107 ]، والتي يمكن تنشيطها أيضًا عبر تعطيل GSK3B [ 108 ] و NUDEL [ 109 ] المرتبطين بـ Lis1 ، أحد أهداف DAB1، بفعل الريلين. ويفشل تحفيز LTP بواسطة الريلين في شرائح الحصين لدى الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين p35 . [ 110 ] P35 هو منشط رئيسي لـ Cdk5، و p35/Dab1، p35/RELN، p35/ApoER2، p35/VLDLR المزدوجة تُظهر عجزًا متزايدًا في هجرة الخلايا العصبية، [ 110 ] [ 111 ] مما يشير إلى عمل تآزري لمسارات reelin → ApoER2/VLDLR → DAB1 و p35/p39 → Cdk5 في تكوين القشرة الدماغية الطبيعي.

دور مرضي محتمل

انعدام التلافيف الدماغية

يُعتقد أن اضطرابات جين RELN هي سبب الشكل النادر من انعدام التلافيف الدماغية المصحوب بنقص تنسج المخيخ ، والذي يُصنف ضمن متلازمة نورمان-روبرتس . [ 112 ] [ 113 ] تُؤدي هذه الطفرات إلى تعطيل عملية التضفير لنسخة mRNA الخاصة بجين RELN ، مما ينتج عنه كميات ضئيلة أو معدومة من بروتين الريلين. تتميز الأعراض لدى هؤلاء المرضى بنقص التوتر العضلي ، والرنح ، وتأخر النمو، مع عدم القدرة على الجلوس دون مساعدة، وإعاقة ذهنية شديدة مصحوبة بتطور لغوي ضعيف أو معدوم. كما يُعاني المرضى من نوبات صرع ووذمة لمفية خلقية . وقد وُصفت عملية انتقال كروموسومي جديدة تُسبب هذه المتلازمة في عام 2007. [ 114 ]

فُصام

أُبلغ عن انخفاض في مستوى التعبير عن بروتين الريلين ومستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص به في أدمغة مرضى الفصام في عامي 1998 [ 115 ] و2000 [ 116 ] ، وتأكد ذلك بشكل مستقل في دراسات ما بعد الوفاة التي أجريت على الحصين [ 12 ] والمخيخ [ 117 ] والعقد القاعدية [ 118 ] والقشرة المخية [119] [120]. قد يصل هذا الانخفاض إلى 50 % في بعض مناطق الدماغ، ويترافق مع انخفاض في التعبير عن إنزيم GAD-67 [ 117 ] ، الذي يحفز تحويل الغلوتامات إلى غابا . كما تتغير مستويات الريلين ونظائره في الدم لدى مرضى الفصام، بالإضافة إلى اضطرابات المزاج ، وفقًا لإحدى الدراسات. [ 121 ] وُجد أن انخفاض التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) للريلين في قشرة الفص الجبهي لدى مرضى الفصام هو الاضطراب الأكثر أهمية من الناحية الإحصائية الذي تم العثور عليه في الدراسة متعددة المراكز التي أجراها اتحاد ستانلي فاونديشن لعلم الأمراض العصبية في 14 مختبرًا منفصلاً عام 2001. [ 122 ]

يُقترح أن فرط مثيلة الحمض النووي (DNA) اللاجيني لدى مرضى الفصام هو سبب الانخفاض، [ 123 ] [ 124 ] وهو ما يتوافق مع الملاحظات التي تعود إلى ستينيات القرن الماضي والتي تشير إلى أن إعطاء الميثيونين لمرضى الفصام يؤدي إلى تفاقم حاد لأعراض الفصام لدى 60 إلى 70 بالمائة من المرضى. [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] وتُعد الآلية المقترحة جزءًا من "الفرضية اللاجينية لفيزيولوجيا مرض الفصام" التي صاغها فريق من العلماء عام 2008 (د. غرايسون؛ أ. غيدوتي؛ إ. كوستا ). [ 13 ] [ 129 ] أظهرت دراسة تشريحية بعد الوفاة، قارنت بين التعبير الجيني لإنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي ( DNMT1 ) وبروتين الريلين في الطبقتين الأولى والخامسة من القشرة الدماغية لمرضى الفصام وأفراد أصحاء، أن مستويات كل من DNMT1 والريلين كانت طبيعية في الطبقة الخامسة، بينما كانت مستويات DNMT1 أعلى بثلاثة أضعاف في الطبقة الأولى، مما أدى على الأرجح إلى انخفاض التعبير الجيني للريلين إلى النصف. [ 130 ] تشير الأدلة إلى أن هذا التغير انتقائي، وأن DNMT1 يُفرط في التعبير في الخلايا العصبية الغاباوية المُفرزة للريلين، وليس في الخلايا العصبية الغلوتاماتية المجاورة لها. [ 131 ] [ 132 ] تعمل مثبطات المثيلة ومثبطات هيستون دي أسيتيلاز ، مثل حمض الفالبرويك ، على زيادة مستويات mRNA للريلين، [ 133 ] [ 134 ] [ 135 ] بينما يؤدي العلاج بـ L-ميثيونين إلى تثبيط التعبير الظاهري للريلين. [ 136 ]

أشارت إحدى الدراسات إلى زيادة تنظيم إنزيم هيستون ديأسيتيلاز HDAC1 في قرن آمون لدى المرضى. [ 137 ] تعمل إنزيمات هيستون ديأسيتيلاز على تثبيط محفزات الجينات؛ وقد أظهرت نماذج الفئران أن فرط أستلة الهيستونات يؤدي إلى إزالة مثيلة محفزات كل من الريلين وGAD67. [ 138 ] كما تبين أن مثبطات DNMT1 في الحيوانات تزيد من التعبير عن كل من الريلين وGAD67، [ 139 ] وأظهرت إحدى الدراسات [ 140 ] أن مثبطات DNMT ومثبطات HDAC تنشط كلا الجينين بجرعة ووقت متقاربين. وكما تُظهر إحدى الدراسات، فإن تركيز S-أدينوزيل ميثيونين (SAM) في قشرة الفص الجبهي لدى المرضى أعلى بمرتين من تركيزه في قشرة دماغ الأشخاص غير المصابين. [ 141 ] وبما أن SAM مانح لمجموعة الميثيل ضروري لنشاط DNMT، فإنه قد يُغير التحكم اللاجيني في التعبير الجيني.

ترتبط المنطقة الكروموسومية 7q22، التي تحمل جين RELN، بمرض الفصام، [ 142 ] وقد ارتبط الجين نفسه بالمرض في دراسة واسعة النطاق وجدت أن تعدد الأشكال rs7341475 يزيد من خطر الإصابة بالمرض لدى النساء، وليس لدى الرجال. ووفقًا للدراسة، فإن النساء اللواتي يحملن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) أكثر عرضة للإصابة بالمرض بنحو 1.4 مرة. [ 143 ] كما تم ربط الاختلافات الأليلية لجين RELN بالذاكرة العاملة والذاكرة والوظائف التنفيذية في الأسر النووية التي يعاني أحد أفرادها من الفصام. [ 142 ] وقد تم تأكيد الارتباط بالذاكرة العاملة لاحقًا. [ 144 ] وفي دراسة صغيرة، ارتبط تعدد الأشكال غير المترادف Val997Leu في الجين بتضخم البطين الأيسر والأيمن لدى المرضى. [ 145 ]

أظهرت إحدى الدراسات انخفاض مستويات أحد مستقبلات الريلين، وهو VLDLR ، في الخلايا الليمفاوية المحيطية لدى المرضى . [ 146 ] وبعد ستة أشهر من العلاج بمضادات الذهان، ارتفع مستوى التعبير؛ ووفقًا للباحثين، قد تُستخدم مستويات VLDLR المحيطية كمؤشر حيوي محيطي موثوق به لمرض الفصام. [ 146 ]

بالنظر إلى دور الريلين في تعزيز تكوين التغصنات العصبية، [ 9 ] [ 90 ] فقد طُرحت اقتراحات بأن النقص الموضعي في الأشواك التغصنية الذي لوحظ في الفصام [ 147 ] [ 148 ] قد يكون مرتبطًا جزئيًا بانخفاض مستوى الريلين. [ 149 ] [ 150 ]

قد يرتبط مسار الريلين أيضًا بالفصام واضطرابات ذهانية أخرى من خلال تفاعله مع جينات الخطر. ومن الأمثلة على ذلك عامل النسخ العصبي NPAS3 ، الذي يرتبط تعطيله بالفصام [ 151 ] وصعوبات التعلم. تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى NPAS3 أو البروتين المشابه NPAS1 مستويات أقل بكثير من الريلين؛ [ 152 ]، والآلية الدقيقة وراء ذلك غير معروفة. مثال آخر هو جين MTHFR المرتبط بالفصام ، حيث تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إليه انخفاضًا في مستويات الريلين في المخيخ. [ 153 ] وفي السياق نفسه، تجدر الإشارة إلى أن الجين المشفر للوحدة الفرعية NR2B، الذي يُفترض أنه يتأثر بالريلين في عملية التغير النمائي لتكوين مستقبلات NMDA من NR2B إلى NR2A، [ 65 ] يُعد أحد أقوى جينات الخطر المرشحة . [ 154 ] ومن الجوانب المشتركة الأخرى بين NR2B وRELN أنهما كلاهما قابل للتنظيم بواسطة عامل النسخ TBR1 . [ 155 ]

يُظهر فأر ريلر غير المتجانس ، الذي يعاني من نقص في نسخة واحدة من جين RELN، العديد من التشوهات العصبية والكيميائية والسلوكية مع الفصام والاضطراب ثنائي القطب، [ 156 ] ولكن لا تزال الصلة الدقيقة لهذه التغيرات السلوكية في الفئران بالفيزيولوجيا المرضية للفصام موضع نقاش. [ 157 ]

كما سبق ذكره، يلعب الريلين دورًا محوريًا في تنظيم هجرة الخلايا العصبية الجذعية في المراحل المبكرة من نمو الدماغ. تشير الأدلة على تغير تموضع الخلايا العصبية في أدمغة مرضى الفصام بعد الوفاة [ 158 ] [ 159 ] ، والتغيرات في شبكات تنظيم الجينات التي تتحكم في هجرة الخلايا [ 160 ] [ 161 ] ، إلى وجود صلة محتملة بين تغير تعبير الريلين في أنسجة دماغ المريض واضطراب هجرة الخلايا أثناء نمو الدماغ. لنمذجة دور الريلين في سياق الفصام على المستوى الخلوي، تم توليد خلايا مشتقة من الكريات العصبية الشمية من خزعات أنفية لمرضى الفصام، ومقارنتها بخلايا من أشخاص أصحاء. [ 160 ] تُظهر الخلايا المُستخلصة من مرضى الفصام انخفاضًا في مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) للريلين [ 160 ] والبروتين [ 162 ] مقارنةً بالخلايا السليمة، ولكنها تُعبّر عن مستقبلات الريلين الرئيسية والبروتين المساعد DAB1. [ 162 ] عند زراعتها في المختبر ، لم تستجب الخلايا المُستخلصة من مرضى الفصام للريلين المُغطى على أسطح زراعة الأنسجة ؛ في المقابل، استطاعت الخلايا المُستخلصة من الأفراد الأصحاء تغيير هجرتها الخلوية عند تعرضها للريلين. [ 162 ] أظهرت هذه الدراسة أن عدم استجابة هجرة الخلايا المُستخلصة من المرضى ناتج عن عدم قدرة الخلية على إنتاج عدد كافٍ من الالتصاقات البؤرية بالحجم المناسب عند ملامستها للريلين خارج الخلوي. [ 162 ] هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث حول نماذج الفصام الخلوية لدراسة وظيفة الريلين، أو غيابه، في الفيزيولوجيا المرضية للفصام.

اضطراب ذو اتجاهين

يُعد انخفاض مستوى التعبير عن جين RELN بالتزامن مع ارتفاع مستوى التعبير عن DNMT1 سمةً مميزةً للاضطراب ثنائي القطب المصحوب بالذهان، ولكنه ليس سمةً مميزةً لمرضى الاكتئاب الشديد غير المصحوب بالذهان، مما قد يشير إلى ارتباطٍ خاصٍ لهذا التغير بالذهان. [ 116 ] تشير إحدى الدراسات إلى أنه على عكس الفصام، فإن هذه التغيرات تقتصر على القشرة الدماغية ولا تؤثر على البنى العميقة لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب المصحوب بالذهان، حيث وُجد أن العقد القاعدية لديهم تحتوي على مستويات طبيعية من DNMT1، وبالتالي كانت مستويات كلٍ من الريلين وGAD67 ضمن النطاق الطبيعي. [ 118 ]

في دراسة جينية أجريت عام 2009، أشارت أدلة أولية تتطلب المزيد من تكرار الحمض النووي إلى أن اختلاف جين RELN (SNP rs362719 ) قد يكون مرتبطًا بالاستعداد للإصابة بالاضطراب ثنائي القطب لدى النساء. [ 163 ]

توحد

التوحد اضطراب في النمو العصبي ، ويُعتقد عمومًا أنه ناجم عن طفرات في عدة مواقع، يُرجح أن تكون عوامل بيئية هي المُحفزة لها. لم يُحسم بعد دور بروتين الريلين في التوحد. [ 164 ]

في عام 2001، أشارت دراسة إلى وجود ارتباط بين جين الريلين والتوحد، وتحديدًا تكرار ثلاثي GGC/CGG متعدد الأشكال يسبق كودون البدء ATG في الطرف 5' لجين RELN لدى عينة من السكان الإيطاليين. وارتبطت التكرارات الثلاثية الأطول في المنطقة 5' بزيادة قابلية الإصابة بالتوحد. [ 165 ] مع ذلك، لم تجد دراسة أخرى أجريت في العام التالي، وشملت 125 عائلة متعددة الحالات و68 عائلة ذات حالة واحدة، أي فرق يُعتد به إحصائيًا بين طول التكرارات متعددة الأشكال لدى المصابين وغير المصابين. على الرغم من ذلك، وباستخدام اختبار ارتباط عائلي، وُجد أن أليلات الريلين الأطول تنتقل إلى الأطفال المصابين بتردد أعلى من المتوقع. [ 166 ] وبالمثل، لم تجد دراسة إضافية فحصت 158 شخصًا من أصول ألمانية أي دليل على وجود ارتباط بين تعدد أشكال التكرار الثلاثي والتوحد. [ 167 ] وفي دراسة أوسع نطاقًا أُجريت عام 2004 وشملت 395 عائلة، لم يُعثر على أي ارتباط بين الأفراد المصابين بالتوحد وتكرار ثلاثية CGG، وكذلك حجم الأليل عند مقارنته بعمر نطق الكلمة الأولى. [ 168 ] وفي عام 2010، وجدت دراسة واسعة النطاق، باستخدام بيانات من 4 مجموعات أوروبية، بعض الأدلة على وجود ارتباط بين التوحد وتعدد الأشكال الجينية rs362780 RELN. [ 169 ]

أشارت الدراسات التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا إلى وجود ارتباط، لكنها لم تكن قاطعة. [ 170 ]

صرع الفص الصدغي: تشتت الخلايا الحبيبية

وُجد أن انخفاض التعبير عن بروتين الريلين في عينات أنسجة الحصين لدى مرضى صرع الفص الصدغي يرتبط ارتباطًا مباشرًا بمدى تشتت الخلايا الحبيبية ، وهي سمة رئيسية للمرض تُلاحظ لدى 45% إلى 73% من المرضى. [ 171 ] [ 172 ] ووفقًا لدراسة صغيرة، يرتبط هذا التشتت بفرط مثيلة مُحفِّز جين RELN. [ 173 ] ووفقًا لإحدى الدراسات، أدت النوبات المطولة في نموذج فأر مصاب بصرع الفص الصدغي الإنسي إلى فقدان الخلايا العصبية البينية المُعبِّرة عن الريلين، وما يتبعه من هجرة غير طبيعية للسلسلة وتكامل غير طبيعي للخلايا الحبيبية حديثة التكوين في التلفيف المسنن. وبدون الريلين، فشلت الخلايا العصبية المهاجرة في الانفصال بشكل صحيح. [ 174 ] علاوة على ذلك، في نموذج فأر مصاب بالصرع المُستحث بالكاينات ، منع الريلين الخارجي تشتت الخلايا الحبيبية، وفقًا لإحدى الدراسات. [ 175 ]

مرض الزهايمر

ينتمي مستقبلات الريلين ApoER2 و VLDLR إلى عائلة جينات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL ) . [ 176 ] جميع أفراد هذه العائلة هي مستقبلات للبروتين الشحمي E (ApoE). لذلك، يُشار إليها غالبًا باسم "مستقبلات ApoE". يوجد ApoE في ثلاثة أشكال متماثلة شائعة (E2، E3، E4) لدى البشر. يُعد ApoE4 عامل الخطر الوراثي الرئيسي لمرض الزهايمر المتأخر . وقد أدى هذا الارتباط الوراثي القوي إلى اقتراح أن مستقبلات ApoE تلعب دورًا محوريًا في آلية مرض الزهايمر. [ 176 ] [ 177 ] وفقًا لإحدى الدراسات، تتغير أنماط التعبير عن الريلين والتحلل السكري في مرض الزهايمر. في قشرة دماغ المرضى، كانت مستويات الريلين أعلى بنسبة 40% مقارنةً بالمجموعات الضابطة، بينما ظلت مستويات البروتين في المخيخ طبيعية لدى المرضى أنفسهم. [ 178 ] تتفق هذه النتيجة مع دراسة سابقة أظهرت وجود بروتين الريلين المرتبط بلوحات الأميلويد في نموذج فأر معدل وراثيًا مصاب بمرض الزهايمر. [ 179 ] أظهرت دراسة جينية واسعة النطاق أجريت عام 2008 أن تغير جين RELN يرتبط بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى النساء. [ 180 ] ينخفض ​​عدد خلايا كاجال-ريتزيوس المنتجة للريلين بشكل ملحوظ في الطبقة القشرية الأولى لدى المرضى. [ 181 ] [ 182 ] ثبت أن الريلين يتفاعل مع بروتين طليعة الأميلويد ، [ 183 ] ​​ووفقًا لدراسة مخبرية، فهو قادر على مقاومة تثبيط نشاط مستقبلات NMDA الناتج عن بروتين Aβ . [ 184 ] يتم تنظيم ذلك بواسطة نظائر ApoE، التي تُغير بشكل انتقائي إعادة تدوير ApoER2 بالإضافة إلى مستقبلات AMPA وNMDA. [ 185 ]

سرطان

تتغير أنماط مثيلة الحمض النووي في الأورام، وقد يتأثر جين RELN: فبحسب إحدى الدراسات، يُثبط التعبير عنه في سرطان البنكرياس ، إلى جانب مكونات أخرى من مسار الريلين [ 186 ]. وفي الدراسة نفسها، أدى قطع مسار الريلين في الخلايا السرطانية التي لا تزال تُعبر عن الريلين إلى زيادة حركتها وقدرتها على غزو الأنسجة. على النقيض من ذلك، يكون التعبير عن RELN مفرطًا في سرطان البروستاتا ويرتبط بدرجة غليسون [ 187 ] . ويُعد ورم الشبكية مثالًا آخر على فرط التعبير عن RELN [ 188 ] . كما لوحظت طفرات متكررة في هذا الجين في حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد [ 189 ] .

شروط أخرى

تشير إحدى دراسات الارتباط على مستوى الجينوم إلى دور محتمل لتغيرات جين RELN في تصلب الأذن ، وهو نمو غير طبيعي لعظام الأذن الوسطى . [ 190 ] وفي بحث إحصائي عن الجينات التي تُظهر تعبيرًا مختلفًا في أدمغة الفئران المقاومة للملاريا الدماغية مقارنةً بالفئران المعرضة لها، رصد ديلاهاي وزملاؤه ارتفاعًا ملحوظًا في التعبير عن كل من جيني RELN و DAB1 ، وتكهنوا بالآثار الوقائية المحتملة لهذا التعبير الزائد. [ 191 ] وفي عام 2020، أفادت دراسة بوجود متغير جديد في جين RELN (S2486G) مرتبط بالتهاب الفقار اللاصق في عائلة كبيرة. وقد أشار هذا إلى فهم محتمل للدور الفيزيولوجي المرضي للريلين عبر مسارات الالتهاب وتكوين العظام في التهاب الفقار اللاصق، مما قد يفتح آفاقًا جديدة نحو استراتيجيات علاجية مبتكرة. [ 192 ] تشير دراسة أجريت عام 2020 من المركز الطبي الجنوبي الغربي لجامعة تكساس إلى أن مستويات الريلين في الدم قد ترتبط بشدة التصلب المتعدد ومراحله، وأن خفض مستويات الريلين قد يكون طريقة جديدة لعلاج التصلب المتعدد. [ 193 ]

العوامل المؤثرة على التعبير عن الريلين

زيادة التعبير عن بروتين الريلين في القشرة الدماغية لدى صغار فئران "اللعق والتنظيف العالي". شكل من سميت-رايتر وآخرون، 2009 [ 194 ]

يخضع التعبير عن بروتين الريلين لسيطرة عدد من العوامل، بالإضافة إلى العدد الإجمالي لخلايا كاجال-ريتزيوس. فعلى سبيل المثال، ينظم عامل النسخ TBR1 جين RELN إلى جانب جينات أخرى تحتوي على عنصر T. [ 155 ] وعلى مستوى أوسع، وُجد أن زيادة الرعاية الأمومية ترتبط بزيادة التعبير عن بروتين الريلين لدى صغار الجرذان؛ وقد أُبلغ عن هذا الارتباط في الحصين [ 195 ] وفي القشرة الدماغية. [ 194 ] ووفقًا لأحد التقارير، فإن التعرض المطول للكورتيكوستيرون يُقلل بشكل ملحوظ من التعبير عن بروتين الريلين في حصين الفئران، وهي نتيجة قد تكون ذات صلة بالدور المفترض للكورتيكوستيرويدات في الاكتئاب . [ 196 ] وقد وجدت دراسة صغيرة أُجريت بعد الوفاة زيادة في مثيلة جين RELN في القشرة المخية الحديثة للأشخاص الذين تجاوزوا سن البلوغ مقارنةً بأولئك الذين لم يدخلوا بعد مرحلة النضج. [ 197 ]

الأدوية النفسية

بما أن الريلين متورط في عدد من اضطرابات الدماغ، وعادة ما يتم قياس تعبيره بعد الوفاة، فإن تقييم الآثار الدوائية المحتملة أمر مهم. [ 198 ]

وفقًا لفرضية علم التخلق، فإن الأدوية التي تُرجّح كفة إزالة الميثيل لديها القدرة على تخفيف التثبيط المُفترض لجيني RELN وGAD67 الناتج عن الميثيل. في إحدى الدراسات، تبيّن أن كلوزابين وسولبيريد ، وليس هالوبيريدول وأولانزابين ، يزيدان من إزالة الميثيل لكلا الجينين في الفئران المُعالجة مُسبقًا بـ ل-ميثيونين. [ 199 ] يُقترح أن حمض الفالبرويك ، وهو مُثبّط لهيستون دي أسيتيلاز ، عند تناوله مع مضادات الذهان، له بعض الفوائد. لكن توجد دراسات تُناقض الفرضية الأساسية لفرضية علم التخلق، كما أن دراسة أجراها فاطمي وآخرون لم تُظهر أي زيادة في تعبير جين RELN بفعل حمض الفالبرويك؛ مما يُشير إلى الحاجة لمزيد من البحث.

أجرى فاطمي وآخرون الدراسة التي تم فيها قياس مستويات mRNA لـ RELN وبروتين الريلين في قشرة الفص الجبهي للفئران بعد 21 يومًا من الحقن داخل الصفاق للأدوية التالية: [ 28 ].

تعبير ريلينكلوزابينفلوكستينهالوبيريدولالليثيومأولانزابينحمض الفالبرويك
بروتين↓↔↓↓↑↔
mRNA↑↑↓↑↑↓

في عام 2009، نشر فاطمي وآخرون دراسة أكثر تفصيلاً على الفئران باستخدام نفس الدواء. في هذه الدراسة، تم قياس التعبير القشري لعدة عناصر مشاركة في سلسلة الإشارات ( VLDLR ، DAB1 ، GSK3B ) بالإضافة إلى الريلين نفسه، وكذلك التعبير عن GAD65 و GAD67 . [ 200 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000189056 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000042453 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "جين RELN" . مرجع علم الوراثة المنزلي . 1 أغسطس 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 سبتمبر 2022 .
  6. ↑ بوش سي، محيسن أ، بوجاداس ل، سوريانو إي، مارتينيز أ (2016). "يمارس الريلين تنظيمًا بنيويًا وكيميائيًا حيويًا ونسخيًا على العناصر قبل المشبكية وبعد المشبكية في الحصين لدى البالغين" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 10 : 138. doi : 10.3389/fncel.2016.00138 . PMC 4884741. PMID 27303269 .  
  7. ↑ ويبر إي جيه، بيفيرت يو، جونز سي، كريستيان جيه إم، فورستر إي، سويت جيه دي، وآخرون . (أكتوبر 2002). "يتعاون الريلين ومستقبلات ApoE لتعزيز اللدونة المشبكية والتعلم في الحصين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (42): 39944-52 . doi : 10.1074/jbc.M205147200 . PMID 12167620 .  
  8. 1 2 داركانجيلو، جي (أغسطس 2005). " Apoer2: مستقبل ريلين جدير بالتذكر" . نيرون . 47 (4): 471-3 . doi : 10.1016/j.neuron.2005.08.001 . PMID 16102527. S2CID 15091293 .  
  9. 1 2 نيو إس، رينفرو أ، كواتروكي سي سي، شيلدون إم، داركانجيلو جي (يناير 2004). "يعزز الريلين نمو التغصنات في الحصين عبر مسار VLDLR/ApoER2-Dab1" . نيرون . 41 ( 1): 71-84 . doi : 10.1016/S0896-6273(03)00819-5 . PMID 14715136. S2CID 10716252 .  
  10. ↑ نيو إس، يابوت أو، داركانجيلو جي (أكتوبر 2008). "مسار إشارات الريلين يعزز نمو التغصنات الشوكية في خلايا عصبية الحصين" . مجلة علم الأعصاب . 28 (41): 10339-48 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008 . PMC 2572775. PMID 18842893 .  
  11. 1 2 "التعبير النسيجي عن RELN - ملخص - أطلس البروتين البشري" . www.proteinatlas.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 مايو 2018 .
  12. 1 2 فاطمي، ش. هـ.، إيرل، ج. أ.، ماكمينومي، ت. (نوفمبر 2000). "انخفاض التفاعل المناعي للريلين في الحصين لدى مرضى الفصام، والاضطراب ثنائي القطب، والاكتئاب الشديد" . الطب النفسي الجزيئي . 5 (6): 654-663 ، 571. doi : 10.1038/sj.mp.4000783 . PMID 11126396 . 
  13. 1 2 غرايسون، د. ر.، غيدوتي، أ.، كوستا، إ. (17 يناير 2008). "الفرضيات الحالية" . منتدى أبحاث الفصام . schizophreniaforum.org. مؤرشف من الأصل في 17 سبتمبر 2008. تم الاطلاع عليه في 23 أغسطس 2008 .
  14. ↑ توتشيغي م، إيواموتو ك، بوندو م، كوموري أ، ساساكي ت، كاتو ن، وآخرون . (مارس 2008). " حالة مثيلة منطقة محفز الريلين في دماغ مرضى الفصام". الطب النفسي البيولوجي . 63 (5): 530-533 . doi : 10.1016/j.biopsych.2007.07.003 . PMID 17870056. S2CID 11816759 .   
  15. ↑ ميل جيه، تانغ تي، كامينسكي زد، خاري تي، يزدان بناه إس، بوشار إل، وآخرون . (مارس 2008). "التحليل الجيني يكشف عن تغيرات في مثيلة الحمض النووي مرتبطة بالذهان الشديد" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 82 (3): 696-711 . doi : 10.1016/j.ajhg.2008.01.008 . PMC 2427301. PMID 18319075 .   
  16. ↑ كوفاتش ، ك. أ. (ديسمبر 2021). "أهمية نموذج جديد على مستوى الدوائر للذاكرة العرضية في مرض الزهايمر" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . PMC 8745479. PMID 35008886 .  
  17. 1 2 فالكونر، د.س. (يناير 1951). "طفرتان جديدتان، 'ترمبلر' و'ريلر'، لهما تأثيرات عصبية في فأر المنزل (Mus musculus L.)" ( ملف PDF) . مجلة علم الوراثة . 50 (2): 192-201 . doi : 10.1007/BF02996215 . PMID 24539699. S2CID 37918631 .  
  18. ↑ تويتينغ، ب.، دويري، م. س.، غيدوتي، أ.، ديفيس، ج. م.، كوستا، إ. (2006). "انخفاض تنظيم الريلين في الفئران والأنماط الظاهرية الداخلية للذهان". مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 30 (8): 1065-1077 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2006.04.001 . PMID 16769115. S2CID 21156214 .  
  19. ↑ هامبورغ م (أكتوبر 1963). "تحليل التأثيرات النمائية بعد الولادة لطفرة "ريلر" العصبية في الفئران. دراسة في علم الوراثة النمائي". علم الأحياء النمائي . 8 (2): 165-185 . doi : 10.1016/0012-1606(63)90040-X . PMID 14069672 . 
  20. ↑ كافينيس، ف. س. (ديسمبر 1976). "أنماط توزيع الخلايا والألياف في القشرة المخية الحديثة لفأر ريلر الطافر". مجلة علم الأعصاب المقارن . 170 (4): 435-447 . doi : 10.1002/cne.901700404 . PMID 1002868. S2CID 34383977 .  
  21. ↑ مياو جي جي، سمين آر جيه، داركانجيلو جي، كوبلاند إن جي، جينكينز إن إيه، مورغان جي آي، وآخرون . (نوفمبر 1994). "عزل أليل من جين reeler عن طريق الطفرات الإدخالية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (23): 11050-11054 . Bibcode : 1994PNAS...9111050M . doi : 10.1073 / pnas.91.23.11050 . PMC 45164. PMID 7972007 .   
  22. ↑ داركانجيلو جي، مياو جي جي، تشين إس سي، سواريس إتش دي، مورغان جي آي، كوران تي (أبريل 1995). "بروتين ذو صلة ببروتينات المصفوفة خارج الخلوية المحذوفة في طفرة الفأر ريلر". نيتشر . 374 ( 6524): 719-23 . Bibcode : 1995Natur.374..719D . doi : 10.1038/374719a0 . PMID 7715726. S2CID 4266946 .  
  23. ^ أوجاوا م، مياتا تي، ناكاجيما ك، ياجيو ك، سيكي إم، إيكيناكا ك، وآخرون . (مايو 1995). "إن المستضد المرتبط بالجينات البكرة على الخلايا العصبية Cajal-Retzius هو جزيء حاسم للتنظيم الصفائحي للخلايا العصبية القشرية" . الخلايا العصبية . 14 (5): 899-912 . دوى : 10.1016 / 0896-6273 (95)90329-1 . بميد 7748558 . S2CID 17993812 .   
  24. ↑ ترومسدورف م، بورغ ج ب، مارغوليس ب، هيرز ج (ديسمبر 1998). "تفاعل البروتينات المحولة السيتوبلازمية مع مستقبلات البروتين الشحمي E العصبية وبروتين طليعة الأميلويد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (50): 33556-60 . doi : 10.1074/jbc.273.50.33556 . PMID 9837937 . 
  25. ↑ ترومسدورف م، جوتهاردت م، هيسبيرجر ت، شيلتون ج، ستوكنجر و، نيمبف ج، وآخرون . (يونيو 1999). "اضطراب هجرة الخلايا العصبية الشبيه باضطراب ريلر/ديسابلد في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل VLDL ومستقبل ApoE 2" . مجلة Cell . 97 (6): 689-701 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80782-5 . PMID 10380922. S2CID 13492626 .   
  26. ↑ شيلدون م، رايس د.س، داركانجيلو ج، يونيشيما هـ، ناكاجيما ك، ميكوشيبا ك، وآخرون (أكتوبر 1997) . "يعطل كل من سكرامبلر ويوتاري الجين المعطل وينتجان نمطًا ظاهريًا مشابهًا لنمط ريلر في الفئران". نيتشر . 389 (6652): 730-733 . Bibcode : 1997Natur.389..730S . doi : 10.1038/39601 . PMID 9338784. S2CID 4414738 .   
  27. ↑ كلمة "Reelin" مذكورة في عناوين الأدبيات العلمية – بحث في جوجل سكولار
  28. 1 2 3 4 5 حسين س. فاطمي، محرر. (2008). بروتين الريلين السكري: التركيب، والبيولوجيا، والأدوار في الصحة والمرض . سبرينغر. ص 444. ISBN  978-0-387-76760-4.
  29. ↑ لاكور، بي. إن.، غرايسون، دي. آر.، أوتا، جيه.، سوغايا، آي.، كوستا، إي.، غيدوتي، إيه. (مارس 2000). "إفراز الريلين من الخلايا العصبية الغلوتاماتية في المزارع الخلوية مستقل عن تنظيم الناقلات العصبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (7): 3556-3561 . Bibcode : 2000PNAS...97.3556L . doi : 10.1073/pnas.050589597 . PMC 16278. PMID 10725375 .  
  30. ↑ ماير جي، جوفينيه إيه إم، فيرين إيه (ديسمبر 1999). "ما هي خلية كاخال-ريتزيوس؟ إعادة تقييم لنوع خلوي كلاسيكي بناءً على ملاحظات حديثة في القشرة المخية الحديثة النامية". القشرة المخية . 9 (8): 765-775 . doi : 10.1093/cercor/9.8.765 . PMID 10600995 . 
  31. 1 2 ماير جي، جوفينيه إيه إم (يوليو 1998). "التطور قبل الولادة للخلايا العصبية المتفاعلة مناعيًا مع الريلين في القشرة المخية الحديثة البشرية". مجلة علم الأعصاب المقارن . 397 (1): 29-40 . doi : 10.1002/(SICI)1096-9861(19980720)397:1 < 29::AID-CNE3 > 3.3.CO ; 2-7 . PMID 9671277 . 
  32. ^ شيفمان سن، بيرنير ب، جوفينت آم (مايو 1997). “تعبير Reelin mRNA أثناء نمو دماغ الفأر”. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 9 (5): 1055– 71. دوى : 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01456.x . hdl : 2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/58098 . بميد 9182958 . S2CID 22576790 .  
  33. ↑ بيسولد سي، إمباغناتيلو إف، بيسو إم جي، أوزونوف دي بي، كوستا إي، غيدوتي إيه، وآخرون (مارس 1998). "يُعبَّر عن الريلين بشكل تفضيلي في الخلايا العصبية التي تُصنِّع حمض غاما-أمينوبيوتيريك في قشرة الدماغ والحصين لدى الفئران البالغة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (6): 3221-3226 . Bibcode : 1998PNAS...95.3221P . doi : 10.1073/pnas.95.6.3221 . PMC 19723. PMID 9501244 .   
  34. ↑ كوفاتش ، ك. أ. (سبتمبر 2020). "الذكريات العرضية: كيف يتعاون الحصين وجاذبات الحلقة الشمية الداخلية لتكوينها؟" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب النظمي . 14 : 68. doi : 10.3389/fnsys.2020.559186 . PMC 7511719. PMID 33013334 .  
  35. ↑ ألكانتارا إس، رويز إم، داركانجيلو جي، إيزان إف، دي ليسيا إل، كوران تي، وآخرون . (أكتوبر 1998). " الأنماط الإقليمية والخلوية لتعبير mRNA الريلين في الدماغ الأمامي للفأر النامي والبالغ" . مجلة علم الأعصاب . 18 (19): 7779-99 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-19-07779.1998 . PMC 6792998. PMID 9742148 .   
  36. ↑ بيسولد سي، ليو دبليو إس، غيدوتي إيه، كوستا إي، كارونشو إتش جيه (مارس 1999). "تُعبّر الخلايا القشرية ثنائية التفرع، والأفقية، وخلايا مارتينوتي بشكل تفضيلي عن الريلين وتفرزه في الشبكات المحيطة بالخلايا العصبية، مما يُعدّل التعبير الجيني بشكل غير متشابك" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (6): 3217-22 . Bibcode : 1999PNAS...96.3217P . doi : 10.1073/pnas.96.6.3217 . PMC 15922. PMID 10077664 .  
  37. ↑ سواريز-سولا مل، غونزاليس-دلغادو إف جيه، بويو-مورلانس إم، ميدينا-بوليفار أو سي، هيرنانديز-أكوستا إن سي، غونزاليس-غوميز إم، وآخرون . (2009). "الخلايا العصبية في المادة البيضاء للقشرة المخية البشرية البالغة" . الحدود في التشريح العصبي . 3 : 7. دوى : 10.3389/neuro.05.007.2009 . بمك 2697018 . بميد 19543540 .   
  38. ↑ سمالهيزر إن آر، كوستا إي، غيدوتي أ، إمباغناتييلو إف، أوتا جي، لاكور بي، وآخرون . (فبراير 2000). "التعبير عن الريلين في دم الثدييات البالغة والكبد والغدة النخامية وخلايا الكرومافين الكظرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (3): 1281– 6. بيب كود : 2000PNAS...97.1281S . دوى : 10.1073/pnas.97.3.1281 . بمك 15597 . بميد 10655522 .   
  39. ↑ ساماما ب، بوهم ن (يوليو 2005). "التفاعل المناعي للريلين في الأوعية اللمفاوية والكبد أثناء النمو ومرحلة البلوغ" . السجل التشريحي، الجزء أ: اكتشافات في البيولوجيا الجزيئية والخلوية والتطورية . 285 (1): 595-599 . doi : 10.1002/ar.a.20202 . PMID 15912522 . 
  40. 1 2 كوبولد د، غروندمان أ، بيسكاليا ف، آيزنباخ س، نويباور ك، ستيفجن ج، وآخرون . (مايو 2002). "تعبير الريلين في الخلايا النجمية الكبدية وأثناء إصلاح أنسجة الكبد: علامة جديدة لتمييز الخلايا النجمية الكبدية عن أنواع الخلايا الليفية العضلية الكبدية الأخرى". مجلة علم الكبد . 36 (5): 607-13 . doi : 10.1016/S0168-8278(02)00050-8 . PMID 11983443 .  
  41. 1 2 بوليدو جيه إس، سوغايا آي، كومستوك جيه، سوغايا كيه (يونيو 2007). "يزداد التعبير عن الريلين بعد إصابة أنسجة العين". أرشيف غريف لطب العيون السريري والتجريبي . 245 (6): 889-93 . doi : 10.1007/s00417-006-0458-4 . PMID 17120005. S2CID 12397364 .  
  42. ↑ بوشاي ر، كوبل إم إل، ماغلور إتش، بليشر إف (سبتمبر 2000). "مكتبة cDNA قائمة على تفاعل البوليميراز المتسلسل الطرحي من خلايا الأرومة السنية البشرية: تحديد جينات جديدة معبر عنها في الخلايا المكونة للأسنان". بيولوجيا المصفوفة . 19 (5): 421-30 . doi : 10.1016/S0945-053X(00)00091-3 . PMID 10980418 . 
  43. ↑ ألارد ب، ماغلور هـ، كوبل م ل، مورين ج س، بليشر ف (سبتمبر 2006). "قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية تمنح الخلايا السنية البشرية قابلية للاستثارة: دور محتمل في نقل ألم الأسنان" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (39): 29002-10 . doi : 10.1074/jbc.M601020200 . PMID 16831873 . 
  44. ↑ مورين جيه سي، كوبل إم إل، ديدييه-بازيس إم، بريسون سي، ماغلور إتش، بليشر إف (أغسطس 2004). "تعبير وتحديد موقع الريلين في خلايا الأرومة السنية البشرية". بيولوجيا المصفوفة . 23 (5): 277-285 . doi : 10.1016/j.matbio.2004.06.005 . PMID 15464360 . 
  45. ↑ PDB : 2E26 ؛ياسوي ن، نوغي ت، كيتاو ت، ناكانو ي، هاتوري م، تاكاغي ج (يونيو 2007). "بنية جزء ارتباط المستقبلات من الريلين وتحليل الطفرات يكشفان آلية تعرف مشابهة لمستقبلات الإدخال الخلوي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (24): 9988-9993 . Bibcode : 2007PNAS..104.9988Y . doi : 10.1073/pnas.0700438104 . PMC 1891246. PMID 17548821 .  
  46. 1 2 كواتروكي سي سي، وانينيس إف، بيرسيكو إيه إم، سيافري إس إيه، داركانجيلو جي، فاراس إم جي، وآخرون . (يناير 2002). "الريلين هو بروتين سيرين بروتياز في المصفوفة خارج الخلوية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (1): 303-309 . doi : 10.1074/jbc.M106996200 . hdl : 11380/1250927 . PMID 11689558 .  
  47. 1 2 رويو آي، لامبرت دي روفرويت سي، داركانجيلو جي، ديميروف دي، جوفينت آم (ديسمبر 1997). “التنظيم الجينومي لجين ريلين الماوس”. علم الجينوم . 46 (2): 240-50 . دوى : 10.1006/geno.1997.4983 . بميد 9417911 . 
  48. ↑ PDB : 2ddu ؛نوغي تي، ياسوي إن، هاتوري إم، إيواساكي كيه، تاكاغي جيه (أغسطس 2006). "بنية جزء من الريلين قادر على نقل الإشارات، كما كُشِف عنها بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية والتصوير المقطعي الإلكتروني" . مجلة EMBO . 25 (15): 3675-83 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601240 . PMC 1538547. PMID 16858396 .  
  49. ↑ ناكانو واي، كوهنو تي، هيبي تي، كوهنو إس، بابا إيه، ميكوشيبا كيه، وآخرون (يوليو 2007). "المنطقة الطرفية الكربوكسيلية المحفوظة للغاية من الريلين ليست ضرورية للإفراز، ولكنها مطلوبة للتنشيط الفعال للإشارات اللاحقة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (28): 20544-52 . doi : 10.1074/jbc.M702300200 . PMID 17504759 .  
  50. ↑ لامبرت دي روفروا سي، دي بيرجيك في، كورتفريندت سي، بار آي، إيكهوت واي، جوفينيه إيه إم (مارس 1999). "الريلين، بروتين المصفوفة خارج الخلوية الناقص في فئران الطفرة reeler، تتم معالجته بواسطة بروتين معدني". علم الأعصاب التجريبي . 156 (1): 214-217 . doi : 10.1006 / exnr.1998.7007 . PMID 10192793. S2CID 35222830 .  
  51. 1 2 3 جوسين واي، إغناتوفا إن، هيسبيرغر تي، هيرز جيه، لامبرت دي روفروا سي، غوفينيه إيه إم (يناير 2004). "الجزء المركزي من الريلين، الناتج عن المعالجة البروتينية في الجسم الحي، ضروري لوظيفته أثناء نمو الصفيحة القشرية" . مجلة علم الأعصاب . 24 (2): 514-21 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004 . PMC 6730001. PMID 14724251 .  
  52. 1 2 3 جوسين واي، غوي إل، غوفينيه إيه إم (أبريل 2007). "معالجة الريلين بواسطة الخلايا العصبية الجنينية مهمة لوظيفتها في الأنسجة، ولكن ليس في الخلايا العصبية المستنبتة المفصولة" . مجلة علم الأعصاب . 27 (16): 4243-52 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 . PMC 6672330. PMID 17442808 .  
  53. 1 2 بليك إس إم، ستراسر في، أندرادي إن، دويت إس، هوفباور آر، شنايدر دبليو جيه، وآخرون . (نوفمبر 2008). "يرتبط ثرومبوسبوندين-1 بمستقبل ApoER2 ومستقبل VLDL ويؤدي وظيفة في هجرة الخلايا العصبية بعد الولادة" . مجلة EMBO . 27 (22): 3069-80 . doi : 10.1038 / emboj.2008.223 . PMC 2585172. PMID 18946489 .   
  54. ↑ لينينجتون جيه بي، يانغ زد، كونوفير جيه سي (نوفمبر 2003). "الخلايا الجذعية العصبية وتنظيم تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين" . علم الأحياء التناسلية والغدد الصماء . 1 : 99. doi : 10.1186/1477-7827-1-99 . PMC 293430. PMID 14614786 .  
  55. 1 2 هارتفوس إي، فورستر إي، بوك إتش إتش، هاك إم إيه، ليبرينس بي، لوك جيه إم، وآخرون . (أكتوبر 2003). "تؤثر إشارات الريلين بشكل مباشر على مورفولوجيا الخلايا الدبقية الشعاعية ونضجها الكيميائي الحيوي" . التطور . 130 (19): 4597-609 . doi : 10.1242/dev.00654 . hdl : 10261/333510 . PMID 12925587 .  
  56. 1 2 3 4 5 نومورا تي، تاكاهاشي إم، هارا واي، أوسومي إن (يناير 2008). ريه تي (محرر). " أنماط تكوين الخلايا العصبية وسعة التعبير عن الريلين ضرورية لتكوين قشرة دماغية شبيهة بقشرة الثدييات" . PLOS ONE . 3 (1) e1454. Bibcode : 2008PLoSO...3.1454N . doi : 10.1371/journal.pone.0001454 . PMC 2175532. PMID 18197264 .  
  57. ^ ديل ريو جا، هيمريش ب، بوريل الخامس، فورستر إي، دريكيو أ، الكانتارا إس، وآخرون . (يناير 1997). “دور خلايا كاجال ريتزيوس وريلين في تطوير اتصالات الحصين”. طبيعة . 385 (6611): 70– 4. بيب كود : 1997Natur.385...70D . دوى : 10.1038/385070a0 . بميد 8985248 . S2CID 4352996 .   
  58. ↑ بوريل، ف.، ديل ريو، ج. أ.، ألكانتارا، س.، ديرير، م.، مارتينيز، أ.، داركانجيلو، ج.، وآخرون . (فبراير 1999). "ينظم الريلين نمو وتكوين المشابك العصبية للوصلات الخاصة بطبقات القشرة الشمية الداخلية والحصين" . مجلة علم الأعصاب . 19 (4): 1345-1358 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-04-01345.1999 . PMC 6786030. PMID 9952412 .   
  59. هاك ، آي . ، بانسيلا، إم.، لولييه، ك.، كارول، ب.، كريمر، إتش. (أكتوبر 2002) . "الريلين إشارة انفصال في الهجرة المتسلسلة المماسية أثناء تكوين الخلايا العصبية بعد الولادة". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 5 (10): 939-945 . doi : 10.1038/nn923 . PMID 12244323. S2CID 7096018 .  
  60. يوشيدا م ، أسيماكوبولوس س، جونز ك ر، غروف إي أ (فبراير 2006). "الفقدان الهائل لخلايا كاجال-ريتزيوس لا يُخلّ بترتيب طبقات القشرة المخية الحديثة". التطور . 133 ( 3 ): 537-45 . doi : 10.1242/dev.02209 . PMID 16410414. S2CID 1702450 .  
  61. ↑ يب واي بي، ميهتا إن، ماجدالينو إس، كوران تي، يب جيه دبليو (يوليو 2009). "التعبير غير الطبيعي عن الريلين يُغير هجرة الخلايا العصبية الودية قبل العقدية في الحبل الشوكي". مجلة علم الأعصاب المقارن . 515 (2): 260-268 . doi : 10.1002/cne.22044 . PMID 19412957. S2CID 21832778 .  
  62. 1 2 كامبو سي جي، سيناغرا إم، فيرير دي، مانزوني أو جيه، تشافيس بي (2009). أوكازاوا إتش (محرر). "الريلين الذي تفرزه الخلايا العصبية الغاباوية ينظم استتباب مستقبلات الغلوتامات" . PLOS ONE . 4 (5) e5505. Bibcode : 2009PLoSO...4.5505C . doi : 10.1371/journal.pone.0005505 . PMC 2675077. PMID 19430527 .  
  63. ↑ INSERM – أوليفييه مانزوني – الفيزيولوجيا المرضية لنقل الإشارات العصبية واللدونة. مؤرشف في 25 نوفمبر 2006 في Wayback Machine – معهد بوردو لعلوم الأعصاب.
  64. ↑ سيناغرا م، فيرير د، فرانكوفا د، كورويك ك م، بلاهوس ج، ويبر إي ج، وآخرون . (يونيو 2005). "يتحكم الريلين ومستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا ومستقبل البروتين الشحمي إي 2 في تكوين مستقبلات NMDA الجسدية أثناء نضج الحصين في المختبر" . مجلة علم الأعصاب . 25 (26): 6127-36 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1757-05.2005 . PMC 6725049. PMID 15987942 .   
  65. 1 2 غروك إل، شوكيه دي، ستيفنسون إف إيه، فيرير دي، مانزوني أو جيه، تشافيس بي (سبتمبر 2007). "يتم تنظيم حركة مستقبلات NMDA على سطح الخلية وتكوين الوحدات الفرعية المشبكية أثناء النمو بواسطة بروتين المصفوفة خارج الخلوية ريلين" . مجلة علم الأعصاب . 27 (38): 10165-75 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007 . PMC 6672660. PMID 17881522 .  
  66. ↑ ليو إكس بي، موراي كيه دي، جونز إي جي (أكتوبر 2004). "تبديل الوحدات الفرعية 2A و2B لمستقبلات NMDA في المشابك المهادية والقشرية خلال التطور المبكر بعد الولادة" . مجلة علم الأعصاب . 24 (40): 8885-95 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004 . PMC 6729956. PMID 15470155 .  
  67. ↑ أندرادي ن، كومنينوفيتش ف، بليك إس إم، جوسين ي، هاول ب، جوفينيه أ، وآخرون . (مايو 2007). "مستقبل ApoER2/VLDL وDab1 في التيار الهجري الأمامي يعملان في الهجرة العصبية بعد الولادة بشكل مستقل عن الريلين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (20): 8508-13 . Bibcode : 2007PNAS..104.8508A . doi : 10.1073/pnas.0611391104 . PMC 1895980. PMID 17494763 .   
  68. ↑ فروتشر م، هاس سي أ، فورستر إي (يونيو 2003). "يتحكم الريلين في هجرة الخلايا الحبيبية في التلفيف المسنن من خلال تأثيره على السقالة الدبقية الشعاعية" . قشرة المخ . 13 (6): 634-40 . doi : 10.1093/cercor/13.6.634 . PMID 12764039 . 
  69. ↑ بار، آي.، لامبرت دي روفروا، سي.، جوفينيه، إيه. إم. (ديسمبر 2000). "تطور نمو القشرة الدماغية: فرضية مبنية على دور مسار إشارات الريلين". اتجاهات في علم الأعصاب . 23 (12): 633-638 . doi : 10.1016/S0166-2236(00)01675-1 . PMID 11137154. S2CID 13568642 .  
  70. ↑ مولنار ز، ميتين س، ستويكوفا أ، تارابيكين ف، برايس دي جيه، فرانسيس ف، وآخرون . (فبراير 2006). " جوانب مقارنة لتطور القشرة الدماغية" . المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 23 (4): 921-934 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x . PMC 1931431. PMID 16519657 .   
  71. 1 2 بيريز-غارسيا سي جي، غونزاليس-دلجادو إف جيه، سواريز-سولا إم إل، كاسترو-فوينتيس آر، مارتن-تروخيو جيه إم، فيريس-توريس آر، وآخرون . (يناير 2001). “الخلايا العصبية المناعية الريلينية في طائر الفقاريات البالغ”. مجلة التشريح العصبي الكيميائي . 21 (1): 41-51 . دوى : 10.1016 / S0891-0618 (00)00104-6 . بميد 11173219 . S2CID 23395046 .   
  72. ↑ كوستاغلي أ، كابسيمالي م، ويلسون س.و، ميوني م (أغسطس 2002). "أنماط محفوظة ومتباينة لتعبير الريلين في الجهاز العصبي المركزي لسمكة الزيبرا". مجلة علم الأعصاب المقارن . 450 (1): 73-93 . doi : 10.1002/cne.10292 . PMID 12124768. S2CID 23110916 .  
  73. ↑ جوفينيه ، أ.م. (نوفمبر 2006). "ما الذي يجعلنا بشرًا؟ نظرة متحيزة من منظور علم الأجنة المقارن وعلم الوراثة في الفئران" . مجلة الاكتشاف والتعاون في مجال الطب الحيوي . 1 : 16. doi : 10.1186/1747-5333-1-16 . PMC 1769396. PMID 17132178 .  
  74. ↑ بولارد كيه إس، سلامة إس آر، لامبرت إن، لامبوت إم إيه، كوبنز إس، بيدرسن جيه إس، وآخرون . (سبتمبر 2006). " جين RNA يُعبَّر عنه أثناء نمو القشرة الدماغية تطور بسرعة لدى البشر" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 443 (7108): 167-172 . Bibcode : 2006Natur.443..167P . doi : 10.1038/nature05113 . PMID 16915236. S2CID 18107797 .   
  75. ↑ ويليامسون إس إتش، هوبيز إم جيه، كلارك إيه جي، بايسور بي إيه، بوستامانتي سي دي، نيلسن آر (يونيو 2007). " تحديد موقع التطور التكيفي الحديث في الجينوم البشري" . مجلة PLOS Genetics . 3 (6) e90. doi : 10.1371/journal.pgen.0030090 . PMC 1885279. PMID 17542651 .  
  76. ↑ ويد ن (26 يونيو 2007). "انتشر البشر عالميًا، وتطوروا محليًا" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 أغسطس 2008 .
  77. 1 2 Zhang G, Assadi AH, McNeil RS, Beffert U, Wynshaw-Boris A, Herz J, et al. (فبراير 2007). Mueller U (محرر). "يتفاعل معقد Pafah1b مع مستقبل الريلين VLDLR" . PLOS ONE . 2 (2) e252. Bibcode : 2007PLoSO...2..252Z . doi : 10.1371/ journal.pone.0000252 . PMC 1800349. PMID 17330141 .   
  78. ↑ داركانجيلو جي، همايوني آر، كيشفارا إل، رايس دي إس، شيلدون إم، كوران تي (أكتوبر 1999). "الريلين هو ربيطة لمستقبلات البروتين الدهني" . نيرون . 24 ( 2): 471-479 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)80860-0 . PMID 10571240. S2CID 14631418 .  
  79. ↑ هيسبيرجر تي، ترومسدورف إم، هاول بي دبليو، جوفينيه إيه، مامبي إم سي، كوبر جيه إيه، وآخرون (أكتوبر 1999). "يؤدي الارتباط المباشر للريلين بمستقبل VLDL ومستقبل ApoE 2 إلى تحفيز فسفرة التيروزين لبروتين disabled-1 ويعدل فسفرة تاو" . نيرون . 24 ( 2): 481-489 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)80861-2 . PMID 10571241. S2CID 243043 .   
  80. ↑ أندرسن أو إم، بنهايون دي، كوران تي، ويلناو تي إي (أغسطس 2003). "الارتباط التفاضلي للروابط بمستقبل البروتين الشحمي إي 2". الكيمياء الحيوية . 42 (31): 9355-64 . doi : 10.1021/bi034475p . PMID 12899622 . 
  81. ↑ بنهايون د، ماجدالينو س، كوران ت (أبريل 2003). "ارتباط الريلين النقي بـ ApoER2 وVLDLR يُحفز فسفرة التيروزين لـ Disabled-1". أبحاث الدماغ. أبحاث الدماغ الجزيئية . 112 ( 1-2 ): 33-45 . doi : 10.1016/S0169-328X(03)00032-9 . PMID 12670700 . 
  82. ↑ هاك آي، هيلويغ إس، يونغانس دي، برون بي، بوك إتش إتش، تشاو إس، وآخرون . (نوفمبر 2007). "أدوار متباينة لـ ApoER2 وVldlr في هجرة الخلايا العصبية القشرية" . التطور . 134 (21): 3883-91 . doi : 10.1242/dev.005447 . PMID 17913789 .  
  83. ↑ شميد آر إس، جو آر، شيلتون إس، كريدبيرغ جيه إيه، أنطون إي إس (أكتوبر 2005). "تفاعلات الريلين والإنترغرين وDAB1 أثناء تطور القشرة الدماغية الجنينية" . القشرة الدماغية . 15 (10): 1632-1636 . doi : 10.1093/cercor/bhi041 . PMID 15703255 . 
  84. ↑ سينزاكي ك، أوغاوا م، ياغي ت (ديسمبر 1999). "بروتينات عائلة CNR هي مستقبلات متعددة للريلين" . الخلية . 99 (6): 635-47 . doi : 10.1016/S0092-8674( 00 )81552-4 . PMID 10612399. S2CID 14277878 .  
  85. ↑ هيبي تي، هاتوري إم (أبريل 2009). "يتم توليد الجزء الطرفي N من بروتين الريلين بعد عملية الإدخال الخلوي ويتم إطلاقه عبر المسار الذي ينظمه بروتين Rab11" . رسائل FEBS . 583 (8): 1299-1303 . Bibcode : 2009FEBSL.583.1299H . doi : 10.1016/j.febslet.2009.03.024 . PMID 19303411. S2CID 43542615 .  
  86. ↑ شامو، ب.، إنتا، د.، فيتاليس، ت.، مونير، هـ.، وادمان، و. ج.، فان هوفت، ج. أ. (أبريل 2009). "المنطقة الطرفية الأمينية لبروتين الريلين تنظم نضج التغصنات العصبية بعد الولادة للخلايا العصبية الهرمية القشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (17): 7227-32 . Bibcode : 2009PNAS..106.7227C . doi : 10.1073/pnas.0810764106 . PMC 2678467. PMID 19366679 .  
  87. ↑ بيلفيندراه ر، غراوس-بورتا د، غوبلز س، ناف ك.أ، مولر يو (ديسمبر 2007). "إن إنتغرينات بيتا 1 في الخلايا الدبقية الشعاعية، وليس في الخلايا العصبية المهاجرة ، ضرورية لتكوين طبقات الخلايا في القشرة المخية" . مجلة علم الأعصاب . 27 (50): 13854-65 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007 . PMC 6673609. PMID 18077697 .  
  88. ↑ بيفيرت يو، ويبر إي جيه، دوروداس إيه، كيو إس، ماسيوليس آي، سويت جيه دي، وآخرون . (أغسطس 2005). " تعديل اللدونة المشبكية والذاكرة بواسطة الريلين يتضمن التضفير التفاضلي لمستقبل البروتين الدهني Apoer2" . نيرون . 47 (4): 567-79 . doi : 10.1016/j.neuron.2005.07.007 . PMID 16102539. S2CID 5854936 .   
  89. ↑ ميلر، سي. أ.، وسويت ، ج. د. (مارس 2007). "التعديل التساهمي للحمض النووي ينظم تكوين الذاكرة" . نيرون . 53 (6): 857-869 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . PMID 17359920. S2CID 62791264 .  
  90. 1 2 ماتسوكي تي، براماتاروفا أ، هاول بي دبليو (يونيو 2008). "تثبيط التعبير عن Crk وCrkL يمنع تكوين التغصنات المحفز بالريلين" . مجلة علوم الخلية . 121 (11): 1869-75 . doi : 10.1242/jcs.027334 . PMC 2430739. PMID 18477607 .  
  91. ↑ باليف، ب. أ.، أرنو، ل.، آرثر، و. ت.، جوريس، د.، إيماموتو، أ.، كوبر، ج. أ. (أبريل 2004). " تفعيل مسار Dab1/CrkL/C3G/Rap1 في الخلايا العصبية المحفزة بالريلين" . علم الأحياء الحالي . 14 (7): 606-10 . Bibcode : 2004CBio...14..606B . doi : 10.1016/j.cub.2004.03.038 . PMID 15062102. S2CID 52887334 .  
  92. ↑ بارك تي جيه، كوران تي (ديسمبر 2008). "يلعب كل من Crk وCrk-like أدوارًا أساسية متداخلة في مسار Reelin بعد disabled-1" . مجلة علم الأعصاب . 28 (50): 13551-62 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008 . PMC 2628718. PMID 19074029 .  
  93. 1 2 كيلاني إس، سوغايا ك (يوليو 2008). "يحفز الريلين نمطًا ظاهريًا للخلايا الدبقية الشعاعية في الخلايا السلفية العصبية البشرية عن طريق تنشيط Notch-1" . BMC Developmental Biology . 8 (1): 69. doi : 10.1186/1471-213X-8-69 . PMC 2447831. PMID 18593473 .  
  94. ↑ لوغلي جي، كروجر جي إم، ديفيس جي إم، بيرسيكو إيه إم، كيلر إف، سمولهايزر إن آر (سبتمبر 2003). " العوامل المنهجية المؤثرة على قياس ومعالجة ريلين البلازما لدى البشر" . بي إم سي بيوكيمستري . 4 : 9. doi : 10.1186/1471-2091-4-9 . PMC 200967. PMID 12959647 .  
  95. ↑ هاول، ب. و.، جيرتلر، ف. ب.، كوبر، ج. أ. (يناير 1997). " بروتين Mouse disabled (mDab1): بروتين رابط لـ Src متورط في نمو الخلايا العصبية" . مجلة EMBO . 16 (1): 121-132 . doi : 10.1093/emboj/16.1.121 . PMC 1169619. PMID 9009273 .  
  96. ↑ أرنو إل، باليف بي إيه، فورستر إي، كوبر جيه إيه (يناير 2003). "كيناز التيروزين Fyn هو منظم حاسم لـ disabled-1 أثناء نمو الدماغ" . علم الأحياء الحالي . 13 (1): 9-17 . Bibcode : 2003CBio...13....9A . doi : 10.1016/S0960-9822(02) 01397-0 . PMID 12526739. S2CID 1739505 .  
  97. ↑ فينغ إل، ألين إن إس، سيمو إس، كوبر جيه إيه (نوفمبر 2007). "ينظم كولين 5 مستويات بروتين Dab1 وموقع الخلايا العصبية أثناء نمو القشرة الدماغية" . الجينات والتطور . 21 (21): 2717-30 . doi : 10.1101/gad.1604207 . PMC 2045127. PMID 17974915 .  
  98. ↑ كيرجان جي، جليسون جي جي (نوفمبر 2007). "مخرج ضائع: يُحفز بروتين ريلين عملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى بروتين داب1 لإيقاف هجرة الخلايا العصبية" . الجينات والتطور . 21 (22): 2850-2854 . doi : 10.1101/gad.1622907 . PMID 18006681 . 
  99. ↑ أوتسونوميا-تيت ن، كوبو ك، تيت س، كاينوشو م، كاتاياما إ، ناكاجيما ك، وآخرون . (أغسطس 2000). "تتجمع جزيئات الريلين معًا لتشكيل مركب بروتيني كبير، والذي يتم تثبيطه بواسطة الجسم المضاد CR-50 المُثبِّط للوظيفة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (17): 9729-34 . Bibcode : 2000PNAS...97.9729U . doi : 10.1073 / pnas.160272497 . PMC 16933. PMID 10920200 .   
  100. ↑ كوبو ك، ميكوشيبا ك، ناكاجيما ك (أغسطس 2002). "جزيئات الريلين المفرزة تُشكّل ثنائيات متجانسة". أبحاث علم الأعصاب . 43 (4): 381-388 . doi : 10.1016/S0168-0102(02)00068-8 . PMID 12135781. S2CID 10656560 .  
  101. 1 2 ستراسر ف، فاشينغ د، هاوزر س، ماير هـ، بوك هـ هـ، هيسبيرغر ت، وآخرون . (فبراير 2004). " تجمع المستقبلات يشارك في إشارات الريلين" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (3): 1378-86 . doi : 10.1128/MCB.24.3.1378-1386.2004 . PMC 321426. PMID 14729980 .   
  102. ↑ تشاي إكس، فورستر إي، تشاو إس، بوك إتش إتش، فروتشر إم (يناير 2009). "يعمل الريلين على تثبيت الهيكل الخلوي للأكتين في العمليات العصبية عن طريق تحفيز فسفرة إن-كوفيلين عند سيرين 3" . مجلة علم الأعصاب . 29 (1): 288-299 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2934-08.2009 . PMC 6664910. PMID 19129405 .  
  103. ↑ فروتشر م، تشاي إكس، بوك إتش إتش، هاس سي إيه، فورستر إي، تشاو إس (نوفمبر 2009). " دور الريلين في نمو وصيانة طبقات القشرة الدماغية". مجلة النقل العصبي . 116 (11): 1451-1455 . doi : 10.1007/s00702-009-0228-7 . PMID 19396394. S2CID 1310387 .  
  104. ↑ أرنو إل، باليف بي إيه، كوبر جيه إيه (ديسمبر 2003). "تنظيم إشارات بروتين التيروزين كيناز عن طريق تحلل الركيزة أثناء نمو الدماغ" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (24): 9293-302 . doi : 10.1128/MCB.23.24.9293-9302.2003 . PMC 309695. PMID 14645539 .  
  105. ↑ أوشيما تي، سوزوكي إتش، موريمورا تي، أوغاوا إم، ميكوشيبا كيه (أبريل 2007). "تعديل إشارات الريلين بواسطة كيناز 5 المعتمد على السيكلين". أبحاث الدماغ . 1140 : 84-95 . doi : 10.1016/j.brainres.2006.01.121 . PMID 16529723. S2CID 23991327 .  
  106. ↑ كيشفارا إل، ماجدالينو إس، بنهايون دي، كوران تي (يونيو 2002). "كيناز 5 المعتمد على السيكلين يفسفر البروتين المعطل 1 بشكل مستقل عن إشارات الريلين" . مجلة علم الأعصاب . 22 (12): 4869-77 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-12-04869.2002 . PMC 6757745. PMID 12077184 .  
  107. ↑ كوباياشي إس، إيشيغورو ك، أوموري أ، تاكاماتسو م، أريوكا م، إيماهوري ك، وآخرون (ديسمبر 1993). "كيناز PSSALRE/cdk5 المرتبط بـ cdc2 متماثل مع الوحدة الفرعية 30 كيلو دالتون من كيناز بروتين تاو II، وهو كيناز بروتين موجه للبرولين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة". رسائل FEBS . 335 (2): 171-175 . Bibcode : 1993FEBSL.335..171K . doi : 10.1016/0014-5793(93)80723-8 . PMID 8253190. S2CID 26474408 .   
  108. ↑ بيفيرت يو، مورفيني جي، بوك إتش إتش، رينا إتش، برادي إس تي، هيرز جيه (ديسمبر 2002). "تنظيم الإشارات بوساطة الريلين محليًا لبروتين كيناز B/Akt وكيناز سينثاز الجليكوجين 3 بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (51): 49958-64 . doi : 10.1074/jbc.M209205200 . PMID 12376533 . 
  109. ↑ ساساكي إس، شيونيا أ، إيشيدا إم، غامبيلو إم جيه، يينغلينغ جيه، وينشو-بوريس أ، وآخرون . (ديسمبر 2000). "مركب LIS1/NUDEL/سلسلة الداينين ​​الثقيلة السيتوبلازمية في الجهاز العصبي النامي والبالغ" . نيرون . 28 (3): 681-96 . doi : 10.1016 / S0896-6273(00)00146-X . PMID 11163259. S2CID 17738599 .   
  110. 1 2 بيفيرت يو، ويبر إي جيه، مورفيني جي، كو جيه، برادي إس تي، تساي إل إتش، وآخرون . (فبراير 2004). "تتعاون إشارات الريلين والإشارات المعتمدة على كيناز 5 المعتمد على السيكلين في تنظيم هجرة الخلايا العصبية ونقل الإشارات المشبكية" . مجلة علم الأعصاب . 24 (8): 1897-1906 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4084-03.2004 . PMC 6730409. PMID 14985430 .   
  111. ↑ أوشيما تي، أوغاوا إم، هيراساوا إم، لونغينيكر جي، إيشيغورو كيه، بانت إتش سي، وآخرون . (فبراير 2001). "المساهمات التآزرية لكيناز 5/p35 المعتمد على السيكلين وريلين/داب1 في تحديد مواقع الخلايا العصبية القشرية في دماغ الفأر النامي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (5): 2764-2769 . Bibcode : 2001PNAS...98.2764O . doi : 10.1073/pnas.051628498 . PMC 30213. PMID 11226314 .   
  112. ↑ هونغ إس إي، شوغارت واي واي، هوانغ دي تي، شاهوان إس إيه، غرانت بي إي، هوريهان جيه أو، وآخرون . (سبتمبر 2000). "يرتبط انعدام التلافيف الدماغية المتنحي المرتبط بنقص تنسج المخيخ بطفرات جين RELN البشري". مجلة Nature Genetics . 26 (1): 93-96 . doi : 10.1038/79246 . PMID 10973257. S2CID 67748801 .   
  113. ↑ كرينو ب (نوفمبر 2001). "طفرة جديدة في جين RELN مرتبطة بانعدام التلافيف الدماغية والصرع" . مجلة الصرع الحالية . 1 (2): 72-73 . doi : 10.1046/j.1535-7597.2001.00017.x . PMC 320825. PMID 15309195 .  
  114. ↑ زاكي م، شهاب م، العليم أ.أ، عبد السلام ج، كويلر هـ.ب، إيلكين ي، وآخرون . (مايو 2007). "تحديد طفرة متنحية جديدة في جين RELN باستخدام انتقال متبادل متوازن متماثل الزيجوت". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 143أ ( 9): 939-44 . doi : 10.1002/ajmg.a.31667 . PMID 17431900. S2CID 19126812 .   
  115. ↑ إمباغناتيللو إف، غيدوتي أر، بيسولد سي، دويفيدي واي، كارونتشو إتش، بيسو إم جي، وآخرون . (ديسمبر 1998). "انخفاض تعبير الريلين كعامل ضعف مفترض في مرض انفصام الشخصية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (26): 15718–23 . بيب كود : 1998PNAS...9515718I . دوى : 10.1073/pnas.95.26.15718 . بمك 28110 . بميد 9861036 .   
  116. 1 2 غيدوتي أ، أوتا ج، ديفيس جيه إم، دي-جيورجي-جيريفيني ف، دويفيدي ي، غرايسون دي آر، وآخرون . (نوفمبر 2000). "انخفاض في تعبير الريلين وإنزيم ديكاربوكسيلاز حمض الجلوتاميك 67 (GAD67) في الفصام والاضطراب ثنائي القطب: دراسة دماغية بعد الوفاة". أرشيف الطب النفسي العام . 57 (11): 1061-9 . doi : 10.1001/archpsyc.57.11.1061 . PMID 11074872 .  
  117. 1 2 فاطمي إس إتش، حسين فاطمي إس، ستاري جيه إم، إيرل جيه إيه، أراغي نيكنام إم، إيجان إي (يناير 2005). "خلل وظيفي في GABAergic في الفصام واضطرابات المزاج كما ينعكس في انخفاض مستويات حمض الجلوتاميك ديكاربوكسيلاز 65 و 67 كيلو دالتون وبروتينات ريلين في المخيخ". أبحاث الفصام . 72 ( 2 – 3): 109 – 22. دوى : 10.1016/j.schres.2004.02.017 . بميد 15560956 . S2CID 35193802 .  
  118. 1 2 فيلديك إم، كادريو بي، مالوكو إي، أجيس-بالبوا آر سي، غيدوتي أ، ديفيس جيه إم، وآخرون . (مارس 2007). "الآليات اللاجينية المعبر عنها في العقد القاعدية، الخلايا العصبية GABAergic تميز الفصام عن الاضطراب الثنائي القطب" . أبحاث الفصام . 91 ( 1– 3): 51– 61. دوى : 10.1016/j.schres.2006.11.029 . بمك 1876737 . بميد 17270400 .   
  119. ↑ إيستوود إس إل، هاريسون بي جيه (سبتمبر 2003). "تُظهر خلايا المادة البيضاء الخلالية تعبيرًا أقل عن الريلين وتوزيعًا غير طبيعي في الفصام: نحو تكامل الجوانب الجزيئية والمورفولوجية لفرضية النمو العصبي". الطب النفسي الجزيئي . 8 (9): 769، 821-31 . doi : 10.1038/sj.mp.4001371 . PMID 12931209. S2CID 25020557 .  
  120. ↑ عبد الملك، ح.م.، تشينغ، ك.هـ.، روسو، أ.، سميث، س.ل.، فاراون، س.ف.، ويلكوكس، م.، وآخرون . (أبريل 2005). "فرط مثيلة مُحفِّز جين الريلين (RELN) في دماغ مرضى الفصام: تقرير أولي". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ب، علم الوراثة العصبية والنفسية . 134ب (1): 60-6 . doi : 10.1002/ajmg.b.30140 . PMID 15717292. S2CID 23169492 .   
  121. ↑ فاطمي، ش. هـ.، كرول، ج. ل.، ستاري ، ج. م. (أكتوبر 2001). "تغير مستويات الريلين ونظائره في الفصام واضطرابات المزاج". نيورو ريبورت . 12 (15): 3209-15 . doi : 10.1097/00001756-200110290-00014 . PMID 11711858. S2CID 43077109 .  
  122. ↑ كنابل إم بي، توري إي إف، ويبستر إم جيه، بارتكو جيه جيه (يوليو 2001). "تحليل متعدد المتغيرات لبيانات قشرة الفص الجبهي من اتحاد ستانلي فاونديشن لعلم الأمراض العصبية". نشرة أبحاث الدماغ . 55 (5): 651-659 . doi : 10.1016/S0361-9230(01)00521-4 . PMID 11576762. S2CID 23427111 .  
  123. ↑ غرايسون دي آر، جيا إكس، تشين واي، شارما آر بي، ميتشل سي بي، غيدوتي إيه، وآخرون . (يونيو 2005). "فرط مثيلة مُحفِّز الريلين في الفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (26): 9341-9346 . Bibcode : 2005PNAS..102.9341G . doi : 10.1073 / pnas.0503736102 . PMC 1166626. PMID 15961543 .   
  124. ↑ دونغ إي، أجيس-بالبوا آر سي، سيمونيني إم في، غرايسون دي آر، كوستا إي، غيدوتي إيه (أغسطس 2005). "إعادة تشكيل مُحفِّز الريلين وديكاربوكسيلاز حمض الغلوتاميك 67 في نموذج فأر مُستحث بالميثيونين اللاجيني لمرض الفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (35): 12578-83 . Bibcode : 2005PNAS..10212578D . doi : 10.1073 / pnas.0505394102 . PMC 1194936. PMID 16113080 .  
  125. ↑ بولين دبليو، كاردون بي في، كيتي إس إس (يناير 1961). "تأثيرات تغذية الأحماض الأمينية على مرضى الفصام المعالجين بالإيبرونيازيد". مجلة ساينس . 133 (3446): 104-105 . Bibcode : 1961Sci...133..104P . doi : 10.1126/science.133.3446.104 . PMID 13736870. S2CID 32080078 .  
  126. ↑ برون جي جي، هيمويتش إتش إي (مايو 1962). "تأثيرات تحميل الميثيونين على سلوك مرضى الفصام". مجلة الأمراض العصبية والعقلية . 134 (5): 447-450 . doi : 10.1097/00005053-196205000-00007 . PMID 13873983. S2CID 46617457 .  
  127. ↑ بارك إل سي، بالديساريني آر جيه، كيتي إس إس (أبريل 1965). "تأثيرات الميثيونين على مرضى الفصام المزمن". أرشيف الطب النفسي العام . 12 (4): 346-351 . doi : 10.1001/archpsyc.1965.01720340018003 . PMID 14258360 . 
  128. ↑ أنتون، ف. ت.، بورنيت، ج. ب.، كوبر، أ. ج.، دالي، ر. ج.، سميثيز، ج. ر.، زيلي، أ. ك. (يونيو 1971). "تأثيرات إل-ميثيونين (بدون مثبطات أكسيداز أحادي الأمين) في الفصام". مجلة البحوث النفسية . 8 (2): 63-71 . doi : 10.1016/0022-3956(71)90009-4 . PMID 4932991 . 
  129. ↑ غرايسون دي آر، تشين واي، دونغ إي، كونداكوفيتش إم، غيدوتي إيه (أبريل 2009). "من المَثْيَلَة العابرة إلى مَثْيَلَة السيتوزين: تطور فرضية المَثْيَلَة في الفصام" . علم التخلق . 4 (3): 144-149 . doi : 10.4161/epi.4.3.8534 . PMID 19395859 . 
  130. ↑ روزيكا دبليو بي، زوبي إيه، فيلديك إم، غرايسون دي آر، كوستا إي، غيدوتي إيه (أبريل 2007). "التغيير اللاجيني الانتقائي للخلايا العصبية الغاباوية في الطبقة الأولى المعزولة من قشرة الفص الجبهي لمرضى الفصام باستخدام التشريح المجهري بمساعدة الليزر". الطب النفسي الجزيئي . 12 (4): 385-397 . doi : 10.1038/sj.mp.4001954 . PMID 17264840. S2CID 24045153 .  
  131. ↑ فيلديك م، كارونشو هـ ج، ليو و س، ديفيس ج، ساتا ر، غرايسون د ر، وآخرون . (يناير 2004). "يُفرط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال لإنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي 1 بشكل انتقائي في الخلايا العصبية البينية الغاباوية في الدماغ الأمامي لمرضى الفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (1): 348-353 . Bibcode : 2004PNAS..101..348V . doi : 10.1073/pnas.2637013100 . PMC 314188. PMID 14684836 .   
  132. ↑ فيلديك م، غيدوتي أ، مالوكو إ، ديفيس ج م، كوستا إ (فبراير 2005). "في الذهان، تُفرط الخلايا العصبية البينية القشرية في التعبير عن ناقل ميثيل الحمض النووي 1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (6): 2152-2157 . Bibcode : 2005PNAS..102.2152V . doi : 10.1073/pnas.0409665102 . PMC 548582. PMID 15684088 .  
  133. ↑ تريموليزو إل، دويري إم إس، دونغ إي، غرايسون دي آر، ديفيس جيه، بينا جي، وآخرون . (مارس 2005). "يصحح الفالبروات التغيرات السلوكية اللاجينية الشبيهة بالفصام التي يحفزها الميثيونين في الفئران". الطب النفسي البيولوجي . 57 (5): 500-509 . doi : 10.1016/j.biopsych.2004.11.046 . PMID 15737665. S2CID 29868395 .   
  134. ↑ تشين واي، شارما آر بي، كوستا آر إتش، كوستا إي، غرايسون دي آر (يوليو 2002). "حول التنظيم اللاجيني لمُحفِّز الريلين البشري" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 30 (13): 2930-2939 . doi : 10.1093/nar/gkf401 . PMC 117056. PMID 12087179 .  
  135. ↑ ميتشل سي بي، تشين واي، كونداكوفيتش إم، كوستا إي، غرايسون دي آر (أبريل 2005). "مثبطات هيستون دي أسيتيلاز تقلل من مثيلة محفز الريلين في المختبر". مجلة الكيمياء العصبية . 93 (2): 483-492 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03040.x . PMID 15816871. S2CID 12445076 .  
  136. ↑ تريموليتزو إل، كاربوني جي، روزيكا دبليو بي، ميتشل سي بي، سوغايا آي، تويتينغ بي، وآخرون . (ديسمبر 2002). "نموذج فأر فوق جيني للأمراض العصبية الجزيئية والسلوكية المرتبطة بقابلية الإصابة بالفصام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (26): 17095-1710 . Bibcode : 2002PNAS...9917095T . doi : 10.1073/ pnas.262658999 . PMC 139275. PMID 12481028 .   
  137. ↑ بينيس إف إم، ليم بي، ماتزيليفيتش دي، والش جيه بي، سوبوراجو إس، مينز إم (يونيو 2007). "تنظيم النمط الظاهري لخلايا GABA في الحصين لدى مرضى الفصام والاضطراب ثنائي القطب" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (24): 10164-10169 . Bibcode : 2007PNAS..10410164B . doi : 10.1073/pnas.0703806104 . PMC 1888575. PMID 17553960 .  
  138. ↑ دونغ إي، غيدوتي أ، غرايسون دي آر، كوستا إي (مارس 2007). "فرط أستلة الهيستون يحفز إزالة مثيلة محفزات الريلين وديكاربوكسيلاز حمض الجلوتاميك 67 كيلو دالتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (11): 4676-81 . Bibcode : 2007PNAS..104.4676D . doi : 10.1073/pnas.0700529104 . PMC 1815468. PMID 17360583 .  
  139. ↑ كونداكوفيتش م، تشين ي، كوستا إي، غرايسون د.ر. (مارس 2007). "مثبطات ناقلة ميثيل الحمض النووي تحفز بشكل متناسق التعبير عن جيني الريلين البشري وديكاربوكسيلاز حمض الجلوتاميك 67". علم الأدوية الجزيئي . 71 (3): 644-53 . doi : 10.1124/mol.106.030635 . PMID 17065238. S2CID 18421124 .  
  140. ↑ كونداكوفيتش م، تشين ي، غيدوتي أ، غرايسون د.ر. (فبراير 2009). "يتم تنشيط محفزات الريلين وGAD67 بواسطة أدوية فوق جينية تُسهّل تعطيل مُركّبات الكابت الموضعية" . علم الأدوية الجزيئية . 75 (2): 342-354 . doi : 10.1124/mol.108.051763 . PMC 2684898. PMID 19029285 .  
  141. ↑ غيدوتي أ، روزيكا دبليو، غرايسون دي آر، فيلديك إم، بينا جي، ديفيس جي إم، وآخرون . (يناير 2007). “S-adenosyl methionine و DNA methyltransferase-1 mRNA overexpression في الذهان”. تقرير عصبي . 18 (1): 57-60 . دوى : 10.1097/WNR.0b013e32800fefd7 . بميد 17259861 . S2CID 25378736 .   
  142. 1 2 ويدينوجا ج، لوكولا أ، توليو-هنريكسون أ، باونيو ت، إيكيلوند ج، سيلاندر ك، وآخرون . (يوليو 2008). "تكرار الارتباط على الكروموسوم 7q22 وارتباط جين الريلين الإقليمي بالذاكرة العاملة في عائلات الفصام". الطب النفسي الجزيئي . 13 (7): 673-84 . doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . PMID 17684500. S2CID 20658493 .   
  143. ↑ شيفمان إس، يوهانسون إم، برونشتاين إم، تشين إس إكس، كولير دي إيه، كرادوك إن جيه، وآخرون . (فبراير 2008). "دراسة ارتباط على مستوى الجينوم تحدد متغيرًا شائعًا في جين الريلين يزيد من خطر الإصابة بالفصام لدى النساء فقط" . مجلة PLOS Genetics . 4 (2) e28. doi : 10.1371/journal.pgen.0040028 . PMC 2242812. PMID 18282107 .   النص الكامل مجاناً [ تمت إزالة الرابط ]
  144. ^ ويدينوجا جيه، توليو هنريكسون أ، سوفيزااري جيه، لوكولا أ، باونيو تي، بارتونين تي، وآخرون . (مايو 2010). "تكرار الارتباط بين الذاكرة العاملة وريلين، وهو جين معدل محتمل في مرض انفصام الشخصية" . الطب النفسي البيولوجي . 67 (10): 983–91 . دوى : 10.1016/j.biopsych.2009.09.026 . بمك 3083525 . بميد 19922905 .   
  145. ↑ غريغوريو إس بي، ساليت بي سي، دو كيه إيه، لين إي، غاتاز دبليو إف، دياس-نيتو إي (يناير 2009). "قد ترتبط تعددات الأشكال في الجينات المشاركة في النمو العصبي بتغيرات في مورفولوجيا الدماغ لدى مرضى الفصام: أدلة أولية". مجلة أبحاث الطب النفسي . 165 ( 1-2 ): 1-9 . doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . PMID 19054571. S2CID 43548414 .  
  146. 1 2 سوزوكي ك، ناكامورا ك، إيواتا واي، سيكين واي، كاواي إم، سوجيهارا جي، وآخرون . (يناير 2008). "انخفاض التعبير عن مستقبلات الريلين VLDLR في الخلايا الليمفاوية المحيطية لمرضى الفصام الساذجين بالمخدرات". أبحاث الفصام . 98 ( 1 – 3): 148 – 56. دوى : 10.1016/j.schres.2007.09.029 . بميد 17936586 . S2CID 45594329 .   
  147. ↑ سويت، ر. أ.، هينتليف، ر. أ.، تشانغ، و.، سامبسون، أ. ر.، لويس، د. أ. (يناير 2009). " انخفاض كثافة التفرعات الشجرية في القشرة السمعية لدى مرضى الفصام" . علم الأدوية النفسية العصبية . 34 (2): 374-389 . doi : 10.1038/npp.2008.67 . PMC 2775717. PMID 18463626 .  
  148. ↑ غلانتز، إل. أ.، ولويس، د. أ. (يناير 2000). "انخفاض كثافة التفرعات الشجرية على الخلايا العصبية الهرمية في قشرة الفص الجبهي لدى مرضى الفصام". أرشيف الطب النفسي العام . 57 (1): 65-73 . doi : 10.1001/archpsyc.57.1.65 . PMID 10632234 . 
  149. ↑ رودريغيز إم إيه، بيسولد سي، ليو دبليو إس، كريو في، غيدوتي إيه، باباس جي دي، وآخرون (مارس 2000). "التوضع المشترك لمستقبلات الإنتغرين والريلين في كثافات ما بعد المشبك العصبي في الأشواك التغصنية لقشرة دماغ الرئيسيات غير البشرية البالغة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (7): 3550-3555 . Bibcode : 2000PNAS...97.3550R . doi : 10.1073/pnas.050589797 . PMC 16277. PMID 10725376 .   
  150. ↑ كوستا إي، ديفيس جيه، غرايسون دي آر، غيدوتي إيه، باباس جي دي، بيسولد سي (أكتوبر 2001). "نقص تنسج الأشواك التغصنية وانخفاض مستوى الريلين والتوتر الغابوي في قابلية الإصابة بالفصام" . علم الأحياء العصبي للأمراض . 8 (5): 723-42 . doi : 10.1006/nbdi.2001.0436 . PMID 11592844. S2CID 31279244 .  
  151. ↑ كامناساران د، موير دبليو جيه، فيرغسون-سميث إم إيه، كوكس دي دبليو (مايو 2003). "اضطراب جين PAS3 العصبي في عائلة مصابة بالفصام" . مجلة علم الوراثة الطبية . 40 (5): 325-332 . doi : 10.1136/jmg.40.5.325 . PMC 1735455. PMID 12746393 .  
  152. ↑ إربيل-سيلر سي، دادلي سي، تشو واي، وو إكس، إستيل إس جيه، هان تي، وآخرون . (سبتمبر 2004). "اضطرابات سلوكية وتنظيمية في الفئران التي تعاني من نقص في عاملي النسخ NPAS1 وNPAS3" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (37): 13648-53 . Bibcode : 2004PNAS..10113648E . doi : 10.1073 / pnas.0405310101 . PMC 518807. PMID 15347806 .   
  153. ↑ تشين ز، شوان بي سي، وو كيو، هي إكس، روزين آر (أغسطس 2005). "عيوب المخيخ بعد الولادة في الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم مختزلة ميثيلين تتراهيدروفولات". المجلة الدولية لعلم الأعصاب التنموي . 23 (5): 465-474 . doi : 10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007 . PMID 15979267. S2CID 37922852 .  
  154. ↑ نظرة عامة على الجينات لجميع الدراسات المنشورة حول ارتباط الفصام بـ GRIN2B مؤرشفة في 13 سبتمبر 2010 في Wayback Machine - قاعدة بيانات جينات الفصام.
  155. 1 2 وانغ جي إس، هونغ سي جيه، ين تي واي، هوانغ إتش واي، أو واي، هوانغ تي إن، وآخرون . (أبريل 2004). "التعديل النسخي بواسطة بروتين تجميع النيوكليوسوم المتفاعل مع CASK" . نيرون . 42 (1): 113-28 . doi : 10.1016 / S0896-6273(04)00139-4 . PMID 15066269. S2CID 14383387 .   
  156. ↑ باباس، جي دي، كريهو، في، بيسولد، سي (مايو 2001). "الريلين في المادة خارج الخلوية والزوائد الشجرية في القشرة الدماغية والحصين: مقارنة بين الفئران البرية والفئران غير المتجانسة من نوع ريلر باستخدام المجهر الإلكتروني المناعي". مجلة علم الخلايا العصبية . 30 (5): 413-425 . doi : 10.1023/A:1015017710332 . PMID 11951052. S2CID 24887300 .  
  157. ↑ بودورنا ج، ديدريكسن م (أغسطس 2004). "فأر ريلر غير المتجانس: النمط الظاهري السلوكي" . أبحاث الدماغ السلوكية . 153 (1): 43-54 . doi : 10.1016 / j.bbr.2003.10.033 . PMID 15219705. S2CID 538066 .  
  158. ↑ أكبريان إس، كيم جيه جيه، بوتكين إس جي، هيتريك دبليو بي، باني دبليو إي، جونز إي جي (مايو 1996). "سوء توزيع الخلايا العصبية الخلالية في المادة البيضاء للفص الجبهي لأدمغة مرضى الفصام". أرشيف الطب النفسي العام . 53 (5): 425-36 . doi : 10.1001/archpsyc.1996.01830050061010 . PMID 8624186 . 
  159. ↑ جوشي د، فونغ إس جيه، روثويل أ، ويكرت سي إس (نوفمبر 2012). "زيادة كثافة الخلايا العصبية المنتجة لحمض غاما-أمينوبيوتيريك في المادة البيضاء لقشرة الفص الجبهي الحجاجي لدى مرضى الفصام". الطب النفسي البيولوجي . 72 (9): 725-733 . doi : 10.1016/j.biopsych.2012.06.021 . PMID 22841514. S2CID 8400626 .  
  160. 1 2 3 ماتيجيان ن، أبراهامسن ج، سوثارسان ر، كوك أ.ل، فيتالي أ.م، نوينز أ، وآخرون (2010). "خلايا مشتقة من الكريات العصبية خاصة بأمراض معينة كنماذج لاضطرابات الدماغ" (ملف PDF) . نماذج وآليات الأمراض . 3 ( 11-12 ): 785-98 . doi : 10.1242/dmm.005447 . PMID 20699480 .  
  161. ↑ توبول أ، تشو س، هارتلي ب ج، إنجلش ج، هاوبيرج م إ، تران ن، وآخرون . (مايو 2016). "خلل تنظيم miRNA-9 في مجموعة فرعية من الخلايا السلفية العصبية المشتقة من مرضى الفصام" . تقارير الخلية . 15 (5): 1024-1036 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.03.090 . PMC 4856588. PMID 27117414 .   
  162. ١ ٢ ٣ ٤ تي جيه واي، سوثارسان آر، فان واي، ماكاي-سيم إيه (٢٠١٦). "الخلايا المشتقة من الكريات العصبية الشمية لمرضى الفصام لا تستجيب للريلين خارج الخلوي" . مجلة npj للفصام . ٢ : ١٦٠٢٧. doi : ١٠.١٠٣٨/npjschz.٢٠١٦.٢٧ . PMC ٤٩٩٤١٥٤. PMID ٢٧٦٠٢٣٨٧ .  
  163. ↑ غوز إف إس، ويلور في إل، زاندي بي بي، بيلمونتي بي إل، ماكينون دي إف، موندمور إف إم، وآخرون . (مارس 2010). "ارتباط جين الريلين بالاضطراب ثنائي القطب بحسب الجنس" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ب، علم الوراثة العصبية والنفسية . 153ب ( 2): 549-553 . doi : 10.1002/ajmg.b.31018 . PMC 3032172. PMID 19691043 .   
  164. ↑ لامرت دي بي، هاول بي دبليو (31 مارس 2016). " طفرات RELN في اضطراب طيف التوحد" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 10 (84): 84. doi : 10.3389/fncel.2016.00084 . PMC 4814460. PMID 27064498 .  
  165. ↑ بيرسيكو آم، داجروما إل، مايورانو إن، توتارو أ، ميليتيرني آر، برافاشيو سي، وآخرون . (مارس 2001). “أليلات جين ريلين وأنماط الفردوس كعامل مؤهب لاضطراب التوحد”. الطب النفسي الجزيئي . 6 (2): 150– 9. دوى : 10.1038/sj.mp.4000850 . اتش دي ال : 11380/1250931 . بميد 11317216 . S2CID 1472363 .   
  166. ↑ تشانغ هـ، ليو إكس، تشانغ سي، موندو إي، ماتشياردي إف، غرايسون دي آر، وآخرون (2002). " أليلات جين الريلين والاستعداد لاضطرابات طيف التوحد". الطب النفسي الجزيئي . 7 (9): 1012-1017 . doi : 10.1038/sj.mp.4001124 . PMID 12399956. S2CID 30799924 .   
  167. ↑ بونورا إي، باير كيه إس، لامب جيه إيه، بار جيه آر، كلاوك إس إم، بينر إيه، وآخرون . (أكتوبر 2003). " تحليل الريلين كجين مرشح للتوحد". الطب النفسي الجزيئي . 8 (10): 885-92 . doi : 10.1038/sj.mp.4001310 . PMID 14515139. S2CID 32279857 .   
  168. ↑ ديفلين ب، بينيت ب، داوسون ج، فيجليفيتش د.أ، جريجورينكو إ.ل، ماكماهون و، وآخرون . (أبريل 2004). "لا تحمل أليلات تكرار CGG في جين الريلين استعدادًا للإصابة بالتوحد في عينة من شبكة CPEA" (ملف PDF) . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء ب، علم الوراثة العصبية والنفسية . 126ب ( 1): 46-50 . doi : 10.1002/ajmg.b.20125 . PMID 15048647. S2CID 14966506 .   
  169. ↑ هولت ر، بارنبي ج، مايستريني إ، باتشيلي إ، بروكليبانك د، سوزا إ، وآخرون . (سبتمبر 2010). " دراسات الارتباط والجينات المرشحة لاضطرابات طيف التوحد في السكان الأوروبيين" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 18 (9): 1013-1019 . doi : 10.1038/ejhg.2010.69 . PMC 2987412. PMID 20442744 .   
  170. ↑ باردو ، سي. أ.، وإيبرهارت ، سي. ج. (أكتوبر 2007). "علم الأحياء العصبي للتوحد" . علم أمراض الدماغ . 17 (4): 434-447 . doi : 10.1111/j.1750-3639.2007.00102.x . PMC 8095519. PMID 17919129. S2CID 37048272 .   
  171. ↑ هاس، سي. أ.، دوديك، أ.، كيرش، م.، هوزكا، س.، كان، ج.، بولاك، س.، وآخرون . (يوليو 2002). "دور الريلين في تطور انتشار الخلايا الحبيبية في صرع الفص الصدغي" . مجلة علم الأعصاب . 22 (14): 5797-802 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-14-05797.2002 . PMC 6757930. PMID 12122039 .   
  172. ↑ هاينريش سي، نيتا إن، فلوباشر إيه، مولر إم، فارنر إيه، كيرش إم، وآخرون (أبريل 2006). "نقص الريلين وانزياح الخلايا العصبية الناضجة، وليس تكوين الخلايا العصبية، هما أساس تشتت الخلايا الحبيبية في الحصين المصاب بالصرع" . مجلة علم الأعصاب . 26 (17): 4701-13 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5516-05.2006 . PMC 6674063. PMID 16641251 .   
  173. ↑ كوبو ك، جيسكي إي، هيلدبراندت م، هاوك ج، هانين إي، بوسلي ر، وآخرون . (أبريل 2009). "زيادة مثيلة محفز الريلين مرتبطة بتشتت الخلايا الحبيبية في صرع الفص الصدغي لدى الإنسان" . مجلة علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التجريبي . 68 (4): 356-364 . doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ba737 . PMID 19287316 .  
  174. ↑ غونغ سي، وانغ تي دبليو، هوانغ إتش إس، بارنت جيه إم (فبراير 2007). "ينظم الريلين هجرة الخلايا السلفية العصبية في الحصين السليم والمصاب بالصرع" . مجلة علم الأعصاب . 27 (8): 1803-1811 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3111-06.2007 . PMC 6673551. PMID 17314278 .  
  175. ↑ مولر إم سي، أوسوالد إم، تينيس إس، هاوسلر يو، جاكوبي إيه، فورستر إي، وآخرون (أبريل 2009). "يمنع الريلين الخارجي تشتت الخلايا الحبيبية في الصرع التجريبي". علم الأعصاب التجريبي . 216 (2): 390-397 . doi : 10.1016/j.expneurol.2008.12.029 . PMID 19185570. S2CID 17173306 .   
  176. 1 2 هيرز ج، بيفيرت يو (أكتوبر 2000). "مستقبلات البروتين الشحمي إي: الربط بين نمو الدماغ ومرض الزهايمر". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 1 (1): 51-8 . doi : 10.1038/35036221 . PMID 11252768. S2CID 27105032 .  
  177. ↑ هيرز ج، تشين ي (نوفمبر 2006). "الريلين، ومستقبلات البروتينات الدهنية، واللدونة المشبكية". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 7 (11): 850-859 . doi : 10.1038/nrn2009 . PMID 17053810. S2CID 44317115 .  
  178. ↑ بوتيلا-لوبيز أ، بورغايا ف، غافين ر، غارسيا-أيون م س، غوميز-تورتوسا إ، بينيا-كاسانوفا ج، وآخرون . (أبريل 2006). "تغير أنماط التعبير عن الريلين والغليكوزيل في مرض الزهايمر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (14): 5573-5578 . Bibcode : 2006PNAS..103.5573B . doi : 10.1073/pnas.0601279103 . PMC 1414634. PMID 16567613 .   
  179. ↑ ويرثس أو، مولثاوب جي، تشيك سي، بلانشارد في، تريمب جي، برادييه إل، وآخرون . (ديسمبر 2001). "الريلين في لويحات بروتين طليعة بيتا أميلويد وفئران معدلة وراثيًا مزدوجة لبروتين بريسينيلين-1". رسائل علم الأعصاب . 316 (3): 145-148 . doi : 10.1016/S0304-3940(01)02399-0 . PMID 11744223. S2CID 35475092 .   
  180. ↑ سيريبا د، ماتيرا إم جي، فرانشيسكي إم، دانييلي أ، بيزارو أ، رينالدي إم، وآخرون . (يوليو 2008). “موضع RELN في مرض الزهايمر”. مجلة مرض الزهايمر . 14 (3): 335– 44. دوى : 10.3233/جاد-2008-14308 . بميد 18599960 .  
  181. ↑ بالويانيس إس جيه (يوليو 2005). "التغيرات المورفولوجية والمورفومترية لخلايا كاخال-ريتزيوس في الحالات المبكرة من مرض الزهايمر: دراسة باستخدام مجهر غولجي والمجهر الإلكتروني". المجلة الدولية لعلم الأعصاب . 115 (7): 965-980 . doi : 10.1080/00207450590901396 . PMID 16051543. S2CID 36197073 .  
  182. ↑ بالويانيس إس جيه، كوستا في، ماوروديس آي، بساروليس دي، مانوليدس إس إل، مانوليدس إل إس (أبريل 2007). "أمراض التغصنات والنخاع الشوكي في القشرة السمعية في مرض الزهايمر: تقدير مورفولوجي ومورفومتري بتقنية غولجي والمجهر الإلكتروني". مجلة Acta Oto-Laryngologica . 127 (4): 351-354 . doi : 10.1080/00016480601126986 . PMID 17453452. S2CID 21625263 .  
  183. ↑ هو إتش إس، لي كيه جيه، كارني آر إس، لي جيه، ماركوفا إيه، لي جيه واي، وآخرون . (يونيو 2009). " تفاعل الريلين مع بروتين طليعة الأميلويد يعزز نمو المحاور العصبية" . مجلة علم الأعصاب . 29 (23): 7459-7473 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009 . PMC 2759694. PMID 19515914 .   
  184. ↑ دوراك أوغلوجيل إم إس، تشين واي، وايت سي إل، كافالي إي تي، هيرز جيه (سبتمبر 2009). " إشارات الريلين تُثبّط بيتا-أميلويد في المشبك العصبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (37): 15938-43 . Bibcode : 2009PNAS..10615938D . doi : 10.1073/pnas.0908176106 . PMC 2747222. PMID 19805234 .  
  185. ↑ تشين واي، دوراك أوغلوجيل إم إس، شيان إكس، هيرز جيه (يونيو 2010). "يقلل ApoE4 من وظيفة مستقبلات الغلوتامات واللدونة المشبكية عن طريق إعاقة إعادة تدوير مستقبلات ApoE بشكل انتقائي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (26): 12011-12016 . Bibcode : 2010PNAS..10712011C . doi : 10.1073/pnas.0914984107 . PMC 2900641. PMID 20547867 .  
  186. ↑ ساتو ن، فوكوشيما ن، تشانغ ر، ماتسوباياشي هـ، غوغينز م (فبراير 2006). "التحليل التفاضلي والوراثي لتعبير الجينات يكشف عن اضطراب متكرر في مسار RELN في سرطانات البنكرياس" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 130 (2): 548-65 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.11.008 . PMID 16472607 . 
  187. ↑ بيروني جي، فينسينزي بي، زاغامي إم، سانتيني دي، بانتيري آر، فلاميا جي، وآخرون . (مارس 2007). "تعبير الريلين في سرطان البروستاتا البشري: مؤشر على شراسة الورم بناءً على ارتباطه بالدرجة" . علم الأمراض الحديث . 20 (3): 344-351 . doi : 10.1038/modpathol.3800743 . PMID 17277764 .  
  188. ↑ سيجل جي إم، هاكام إيه إس، جانجولي إيه، مانديل إل إم، غونزاليس-فرنانديز إف (يونيو 2007). "علامات الخلايا الجذعية الجنينية والعصبية البشرية في ورم الشبكية" . الرؤية الجزيئية . 13 : 823-32 . PMC 2768758. PMID 17615543 .  
  189. ↑ تشانغ جيه، دينغ إل، هولمفيلدت إل، وو جي، هيتلي إس إل، باين-ترنر دي، وآخرون . (يناير 2012). "الأساس الجيني لسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية السلفية المبكرة" . نيتشر . 481 (7380): 157-163 . Bibcode : 2012Natur.481..157Z . doi : 10.1038/nature10725 . PMC 3267575. PMID 22237106 .   
  190. ↑ شروين آي، إيلي إم، هوينتلمان إم جيه، ثيس إم، هومر إن، فاندرستراتين كيه، وآخرون (مارس 2009). "تحليل على مستوى الجينوم يحدد متغيرات جينية في جين RELN مرتبطة بتصلب الأذن" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 84 (3): 328-338 . doi : 10.1016/j.ajhg.2009.01.023 . PMC 2667982. PMID 19230858 .   
  191. ↑ ديلاهاي، إن. إف.، كولتيل، إن.، بوتييه، دي.، باربييه، إم.، بينيش، بي.، جولي، إف.، وآخرون . (ديسمبر 2007). "تحليل التعبير الجيني يكشف عن تغيرات مبكرة في العديد من المسارات الجزيئية في الفئران المعرضة للإصابة بالملاريا الدماغية مقارنةً بالفئران المقاومة لها" . بي إم سي جينوميكس . 8 : 452. doi : 10.1186/1471-2164-8-452 . PMC 2246131. ​​PMID 18062806 .   
  192. ↑ غارشاسبي م، محمودي م، رازمارا إ، فوجدانيان م، أصلاني س، فرهادي إ، وآخرون . (يونيو 2020). "تحديد متغير RELN p.(Ser2486Gly) في عائلة إيرانية مصابة بالتهاب الفقار اللاصق؛ أول ارتباط بين RELN والتهاب الفقار اللاصق" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 28 (6): 754-762 . doi : 10.1038/s41431-020-0573-4 . PMC 7253431. PMID 32001840 .   
  193. ↑ ""التوصل إلى علاج جديد للتصلب المتعدد" . 12 أغسطس 2020.
  194. 1 2 سميت-ريجتر إل إيه، شامبين دي إل، فان هوفت جيه إيه (2009). ليندن آر (محرر). "التأثير طويل الأمد للاختلافات في الرعاية الأمومية على بنية ووظيفة التغصنات العصبية للخلايا الهرمية في الطبقة 2/3 من القشرة الدماغية لدى صغار الجرذان" . PLOS ONE . 4 (4) e5167. Bibcode : 2009PLoSO...4.5167S . doi : 10.1371/journal.pone.0005167 . PMC 2663818. PMID 19357777 .  
  195. ↑ ويفر، آي سي، وميني، إم جيه، وشيزيف، إم (فبراير 2006). "تأثيرات الرعاية الأمومية على النسخ الجيني للحصين والسلوكيات المرتبطة بالقلق لدى النسل، وهي تأثيرات قابلة للعكس في مرحلة البلوغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (9): 3480-3485 . Bibcode : 2006PNAS..103.3480W . doi : 10.1073/pnas.0507526103 . PMC 1413873. PMID 16484373 .  
  196. ↑ لوسير إيه إل، كارونشو إتش جيه، كالينتشوك إل إي (أغسطس 2009). "التعرض المتكرر للكورتيكوستيرون، وليس التقييد، يقلل من عدد الخلايا الإيجابية للريلين في قرن آمون لدى الفئران البالغة". رسائل علم الأعصاب . 460 (2): 170-174 . doi : 10.1016/j.neulet.2009.05.050 . PMID 19477232. S2CID 5305922 .  
  197. ↑ لينتاس سي، بيرسيكو إيه إم (يناير 2010). " يزداد مثيلة مُحفِّز جين RELN في القشرة المخية الحديثة بشكل ملحوظ بعد البلوغ". نيورو ريبورت . 21 (2): 114-118 . doi : 10.1097/WNR.0b013e328334b343 . hdl : 11380/1250925 . PMID 19952965. S2CID 206137259 .  
  198. ↑ إيشي ك، كوبو كي آي، ناكاجيما ك (18 أكتوبر 2016). "الريلين والاضطرابات النفسية العصبية" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الخلوي . 10 : 229. doi : 10.3389/fncel.2016.00229 . PMC 5067484. PMID 27803648 .  
  199. ↑ دونغ إي، نيلسون إم، غرايسون دي آر، كوستا إي، غيدوتي إيه (سبتمبر 2008). "ينشط كلوزابين وسولبيريد، وليس هالوبيريدول أو أولانزابين، عملية إزالة مثيلة الحمض النووي في الدماغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (36): 13614-13619 . Bibcode : 2008PNAS..10513614D . doi : 10.1073/pnas.0805493105 . PMC 2533238. PMID 18757738 .  
  200. ↑ فاطمي، ش. هـ.، ريوتيمان، ت. ج.، فولسوم، ت. د. (يونيو 2009). " يؤدي العلاج المزمن بالأدوية النفسية إلى اختلاف في التعبير عن نظام إشارات الريلين في القشرة الأمامية للفئران". مجلة أبحاث الفصام . 111 ( 1-3 ): 138-152 . doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . PMID 19359144. S2CID 37048872 .  

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : Q60841 (Mouse Reelin) في PDBe-KB .
  • "غابرييلا داركانجيلو" . جامعة روتجرز. مؤرشف من الأصل في 25 يوليو 2008. تم الاطلاع عليه في 23 أغسطس 2008. العالمة التي اكتشفت جين وبروتين الريلين .
  • جين RELN البشري في موقع WikiGenes
  • "التعبير الجيني للريلين في الفئران" . خريطة التعبير الجيني للدماغ . مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال . تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 أغسطس 2008 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )