مختزلة ميثيلين تتراهيدروفولات

يحتوي النيوكليوتيد MTHFR في الموضع 677 من الجين على احتمالين: C ( سيتوزين ) أو T ( ثايمين ). يُعدّ C في الموضع 677 (مما يؤدي إلى استبدال الحمض الأميني 222 بالألانين) هو الأليل المرجعي . أما الأليل 677T (مما يؤدي إلى استبدال الحمض الأميني 222 بالفالين) فيُشفّر نوعًا بديلًا من الإنزيم غير مستقر حراريًا وذو نشاط منخفض. كلا النمطين الجينيين، المرجعي والبديل، شائعان، حيث تتراوح نسبة تردد الأليل البديل بين 10 و35%، وذلك تبعًا للأصل. ^{[ 19 ]}

الأفراد الذين يحملون نسختين من النمط الجيني 677C (677CC) لديهم النمط الجيني الأكثر شيوعًا. أما الأفراد الذين يحملون النمط الجيني 677TT (متماثلي الزيجوت) فيمتلكون نشاطًا أقل لإنزيم MTHFR مقارنةً بالأفراد الذين يحملون النمطين الجينيين CC أو CT (متبايني الزيجوت). حوالي 10% من سكان أمريكا الشمالية يحملون النمط الجيني T متماثل الزيجوت لهذا التعدد الشكلي. يوجد تباين عرقي في تردد الأليل T، حيث يكون تردده أعلى لدى سكان البحر الأبيض المتوسط/الإسبان مقارنةً بالقوقازيين، والذين بدورهم يكون تردده أعلى مقارنةً بالأفارقة/الأمريكيين من أصل أفريقي. ^{[ 20 ]}

تكون درجة عدم استقرار الإنزيم حراريًا (المقاسة بالنشاط المتبقي بعد تعطيله بالحرارة) أعلى بكثير لدى الأفراد ذوي النمط الجيني 677TT (18-22%) مقارنةً بالأفراد ذوي النمطين الجينيين 677CT (56%) و677CC (66-67%). ^{[ 21 ]} الأفراد ذوو النمط الجيني 677TT أكثر عرضةً لارتفاع طفيف في مستوى الهوموسيستين في الدم، نظرًا لانخفاض مستوى إنزيم MTHFR النشط لديهم، والذي يُنتج 5-ميثيل تتراهيدروفولات (المستخدم لخفض مستوى الهوموسيستين). كما أن انخفاض تناول فيتامين الفولات في النظام الغذائي قد يُسبب ارتفاعًا طفيفًا في مستوى الهوموسيستين في الدم.

يؤثر انخفاض تناول حمض الفوليك على الأفراد ذوي النمط الجيني 677TT بدرجة أكبر من أولئك ذوي النمطين الجينيين 677CC/CT. الأفراد ذوو النمط الجيني 677TT (وليس 677CC/CT) الذين يعانون من انخفاض مستويات حمض الفوليك في البلازما معرضون لخطر ارتفاع مستويات الهوموسيستين في البلازما. ^{[ 22 ]} في دراسات أجريت على إنزيم MTHFR البشري المؤتلف، يفقد البروتين المشفر بواسطة النمط الجيني 677T عامله المساعد FAD أسرع بثلاث مرات من البروتين الطبيعي. ^{[ 23 ]} يُبطئ 5-ميثيل-THF معدل إطلاق FAD في كل من الإنزيم الطبيعي والطافر، على الرغم من أن تأثيره يكون أكبر بكثير في الإنزيم الطافر. ^{[ 23 ]} يؤدي انخفاض مستوى حمض الفوليك وما يترتب عليه من فقدان FAD إلى زيادة حساسية الإنزيم للحرارة، مما يفسر مستويات الهوموسيستين ومثيلة الحمض النووي الطبيعية لدى الأفراد ذوي النمط الجيني 677TT الذين لديهم مستويات كافية من حمض الفوليك.

يرتبط هذا التعدد الشكلي وفرط هوموسيستين الدم الطفيف بعيوب الأنبوب العصبي لدى النسل، وزيادة خطر حدوث مضاعفات الحمل، ^{[ 24 ]} وتجلط الشرايين والأوردة ، وأمراض القلب والأوعية الدموية . ^{[ 25 ]} كما أن الأفراد الذين يحملون النمط الجيني 677TT معرضون لخطر متزايد للإصابة بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد ^{[ 26 ]} وسرطان القولون . ^{[ 27 ]}

قد تكون الطفرات في جين MTHFR أحد العوامل التي تؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالفصام . ^{[ 28 ]} يُظهر مرضى الفصام الذين يحملون الأليل المُعرِّض للخطر (T\T) قصورًا أكبر في مهام الوظائف التنفيذية . ^{[ 29 ]}

كان النمط الجيني C677T مرتبطًا سابقًا بزيادة خطر الإجهاض المتكرر لدى غير البيض، ^{[ 30 ]} إلا أن هذه العلاقة قد دُحضت في السنوات الأخيرة. وتنص التوصيات الحالية للكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية على أنه لا ينبغي فحص الأشخاص الذين يعانون من الإجهاض المتكرر للكشف عن طفرات في جين MTHFR.

هناك أيضًا ارتباط محتمل بين طفرات جين MTHFR والخرف . فقد وجدت دراسة أجريت على عينة من كبار السن اليابانيين ^{[ 31 ]} وجود علاقة بين طفرة MTHFR 677CT، وهي تعدد أشكال جين Apo E ، وأنواع معينة من الخرف الشيخوخي. كما وجدت أبحاث أخرى أن الأفراد الذين يحملون طفرات مرتبطة بحمض الفوليك قد يعانون من نقص وظيفي حتى عندما تكون مستويات حمض الفوليك في الدم ضمن المعدل الطبيعي ^{[ 32 ]} ، وأوصت بتناول مكملات ميثيل تتراهيدروفولات للوقاية من الخرف وعلاجه (إلى جانب الاكتئاب). ووجدت دراسة أجريت عام 2011 في الصين أيضًا أن تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة C677T مرتبط بمرض الزهايمر لدى السكان الآسيويين (ولكن ليس لدى القوقازيين) ^{[ 33 ] .}

يرتبط تعدد الأشكال C677T بخطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب لدى السكان الأفارقة وسكان أمريكا الشمالية وكبار السن. ^{[ 34 ]}

يُقدّم مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها صفحة ويب تتضمن معلومات حول "جين MTHFR، وحمض الفوليك، والوقاية من عيوب الأنبوب العصبي" . المركز الوطني للعيوب الخلقية والإعاقات النمائية، مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 27 مايو 2025. تاريخ الاطلاع: 6 يونيو 2025 .

في النيوكليوتيد 1298 من جين MTHFR، يوجد احتمالان: A أو C. يُعدّ 1298A (الذي يؤدي إلى استبدال الحمض الأميني 429 بحمض الجلوتاميك) الأكثر شيوعًا، بينما يُعدّ 1298C (الذي يؤدي إلى استبدال الحمض الأميني 429 بحمض الألانين) أقل شيوعًا. ^{[ 35 ]} يُعتبر 1298AA هو النمط المتماثل "الطبيعي"، و1298AC هو النمط غير المتماثل، و1298CC هو النمط المتماثل للطفرة. في دراسات MTHFR البشري المُعاد تركيبه، لا يمكن التمييز بين البروتين المُشفّر بواسطة 1298C والبروتين المُشفّر بواسطة 1298A من حيث النشاط، أو عدم استقراره الحراري، أو إطلاق FAD، أو التأثير الوقائي لـ 5-ميثيل-THF. ^{[ 23 ]} لا يبدو أن الطفرة C تؤثر على بروتين MTHFR، فهي لا تُنتج MTHFR غير مستقر حراريًا، ولا يبدو أنها تؤثر على مستويات الهوموسيستين. إلا أنه يؤثر على تحويل MTHF إلى BH4 (رباعي هيدروبترين)، وهو عامل مساعد مهم في إنتاج الناقلات العصبية ، وتخليق أكسيد النيتريك .

أُثيرت بعض التعليقات حول "تفاعل عكسي" ينتج فيه رباعي هيدروبترين (BH4) عند تحويل 5-ميثيل رباعي هيدروفولات إلى ميثيلين رباعي هيدروفولات. إلا أن هذا الأمر ليس محل إجماع. يُعتقد أن هذا التفاعل يتطلب 5-MTHF وSAMe. وهناك رأي آخر مفاده أن 5-MTHF يُعالج بيروكسي نيتريت ، وبالتالي يحافظ على BH4 الموجود، وأنه لا يحدث مثل هذا "التفاعل العكسي".

يرتبط تعدد الأشكال الجينية MTHFR A1298C لدى الأم بمتلازمة داون أثناء الحمل. وأظهرت نتائج تحليل المجموعات الفرعية وتحليل الحساسية أن هذا التعدد يُعد عامل خطر لمتلازمة داون أثناء الحمل لدى السكان الآسيويين، ولكنه ليس كذلك لدى السكان القوقازيين، وكذلك في التحليل التلوي الشامل. ^{[ 36 ]}

قد يلعب MTHFR A1298C دورًا إما كعامل محفز في تطور اضطراب الاكتئاب الشديد أو كعلامة تنبؤية أو تشخيصية، ربما بالاشتراك مع C677T. ^{[ 37 ]}

تم تطوير طريقة تفاعل البوليميراز المتسلسل المقاوم للطفرات (ARMS-PCR) باستخدام أربعة بادئات ثلاثية للكشف المتزامن عن تعدد الأشكال C677T و A1298C مع تعدد الأشكال A66G MTRR في تفاعل PCR واحد. ^{[ 38 ]}

يُعدّ نقص إنزيم MTHFR الحاد نادرًا (حوالي 50 حالة في جميع أنحاء العالم)، وينتج عن طفرات تؤدي إلى انخفاض نشاط الإنزيم المتبقي إلى ما بين 0 و20%. ^{[ 16 ]} يُعاني المرضى من تأخر في النمو ، واضطرابات في الحركة والمشي ، ونوبات صرع ، وضعف عصبي، بالإضافة إلى ارتفاع مستويات الهوموسيستين في بلازما الدم والبول ، وانخفاض مستويات الميثيونين في البلازما إلى مستويات طبيعية . وقد رُبط هذا النقص والطفرات في جين MTHFR أيضًا بالشلل التشنجي المتنحي المصحوب بنقص في المركب الأول. ^{[ 39 ]}

أشارت دراسة أجريت على سكان الأويغور الصينيين إلى أن تعدد الأشكال الجينية rs1801131 في جين MTHFR مرتبط بشق الشفة والحنك غير المتلازمي لدى هذه الفئة. ونظرًا للخصائص الجينية والبيئية الفريدة لسكان الأويغور، قد تُسهم هذه النتائج في فهم آلية حدوث هذا المرض المعقد. ^{[ 40 ]}