تعدد أشكال الجينات

يُقال إن الجين متعدد الأشكال إذا كان أكثر من أليل واحد يشغل موقعه الجيني ضمن مجموعة سكانية. ^{[ 1 ]} إضافةً إلى وجود أكثر من أليل واحد في موقع جيني محدد، يجب أن يظهر كل أليل في المجموعة السكانية بنسبة 1% على الأقل ليُعتبر متعدد الأشكال بشكل عام. ^{[ 2 ]}

يمكن أن تحدث تعددات الأشكال الجينية في أي منطقة من الجينوم. معظم هذه التعددات صامتة، أي أنها لا تُغير وظيفة الجين أو تعبيره. ^{[ 3 ]} بعض هذه التعددات مرئية. على سبيل المثال، في الكلاب، يمكن أن يحتوي الموضع E على أي من خمسة أليلات مختلفة، تُعرف باسم E وEm ^{و Eg} و Eh ^و e. ^{[ 4 ]} تساهم التوليفات المختلفة لهذه الأليلات في التصبغ والأنماط الظاهرة في فراء الكلاب. ^{[ 5 ]}

قد يؤدي تعدد الأشكال الجينية في أحد الجينات إلى التعبير غير الطبيعي عن البروتين أو إنتاج شكل غير طبيعي منه؛ وقد يُسبب هذا الخلل أمراضًا أو يرتبط بها. على سبيل المثال، يُشفّر أحد الأشكال الجينية المتعددة للجين المُشفّر لإنزيم CYP4A11 ، والذي يستبدل فيه الثيميدين السيتوزين في الموضع 8590 من النيوكليوتيد، بروتين CYP4A11 يستبدل فيه الفينيل ألانين بالسيرين في الموضع 434 من الأحماض الأمينية. ^{[ 6 ]} يتميز هذا البروتين المتغير بانخفاض نشاط الإنزيم في استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى الإيكوزانويد 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ، وهو مُنظِّم لضغط الدم . وقد أظهرت دراسة أن الأشخاص الذين يحملون هذا المتغير في أحد جيني CYP4A11 أو كليهما لديهم معدل إصابة متزايد بارتفاع ضغط الدم ، والسكتة الدماغية الإقفارية ، ومرض الشريان التاجي . ^{[ 6 ]}

والجدير بالذكر أن الجينات المسؤولة عن ترميز معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) هي في الواقع أكثر الجينات تنوعًا المعروفة. وتشارك جزيئات MHC في الجهاز المناعي وتتفاعل مع الخلايا التائية . يوجد أكثر من 32000 أليل مختلف لجينات MHC من الفئتين الأولى والثانية لدى الإنسان، وتشير التقديرات إلى وجود 200 متغير في موقع HLA-B HLA-DRB1 وحده. ^{[ 7 ]}

قد يتم الحفاظ على بعض أشكال التعدد الشكلي عن طريق الانتقاء المتوازن .

تُستخدم أحيانًا قاعدة عامة لتصنيف المتغيرات الجينية التي يقل تردد أليلاتها عن 1% على أنها طفرات وليست تعدد أشكال جينية. ^{[ 8 ]} مع ذلك، ونظرًا لأن تعدد الأشكال الجينية قد يحدث بتردد أليلات منخفض، فإن هذه الطريقة ليست موثوقة للتمييز بين الطفرات الجديدة وتعدد الأشكال الجينية. ^{[ 9 ]} الطفرة هي تغيير في التسلسل الجيني الموروث.

• في الكائنات وحيدة الخلية، لا يوجد تمييز.
• في الكائنات متعددة الخلايا التي تتكاثر جنسيًا ، لا تنتقل جميع الطفرات تقريبًا إلى الأجيال اللاحقة. قد تنتقل الطفرة إلى النسل، وقد لا تنتقل (على سبيل المثال، إذا حدثت طفرة في بعض الخلايا المتكاثرة التي لا تُعد جزءًا من الخلايا الجنسية ، فلن يحمل أي من النسل هذه الطفرة).
  • على سبيل المثال، قد تحدث طفرة في خلية جلدية نتيجة للأشعة فوق البنفسجية مما يؤدي إلى تكوين ثنائي الثيامين، والذي لا يتم إصلاحه بشكل صحيح قبل أن تخضع الخلية الجلدية للانقسام المتساوي وتنقسم.
  • يختلف هذا تمامًا عن الطفرة التي تحدث أثناء الانقسام الاختزالي ، والتي يمكن أن تنتقل لاحقًا إلى الأجيال القادمة، ومن المفيد جدًا توضيح ما إذا كانت الطفرة جسدية أم جرثومية عند مناقشة الطفرات. ^{[ 10 ]}

في حالة الطفرات الصامتة ، لا يحدث تغيير في اللياقة، ولا تؤثر الضغوط المسؤولة عن توازن هاردي-واينبرغ على تراكم التعددات الشكلية الصامتة بمرور الوقت . غالبًا ما يكون التعدد الشكلي اختلافًا في نيوكليوتيد واحد (SNP)، ولكنه قد يكون أيضًا إدخالًا أو حذفًا لنيوكليوتيد واحد أو أكثر، أو تغييرات في عدد مرات تكرار تسلسل قصير أو طويل (كلاهما شائع في أجزاء الحمض النووي التي لا تشفر بروتينًا بشكل مباشر، كما هو الحال مع SNPs، ولكن يمكن أن يكون لهما تأثيرات كبيرة على التعبير الجيني ). ^{[ 11 ] [ 12 ]} تُعد التعددات الشكلية التي تؤدي إلى تغيير في اللياقة هي المادة الخام لعملية التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي . تبدأ جميع التعددات الشكلية الجينية كطفرة، ولكن فقط إذا كانت في الخلايا الجنسية وغير مميتة يمكنها الانتشار في الجماعة. تُصنَّف التعددات الشكلية بناءً على ما يحدث على مستوى الطفرة الفردية في تسلسل الحمض النووي (أو تسلسل الحمض النووي الريبي في حالة فيروسات الحمض النووي الريبي )، وتأثير هذه الطفرة على النمط الظاهري (أي صامتة أو مُؤدية إلى تغيير في الوظيفة أو تغيير في اللياقة). كما تُصنَّف التعددات الشكلية بناءً على ما إذا كان التغيير في تسلسل البروتين الناتج أو في تنظيم التعبير الجيني ، والذي قد يحدث في مواقع تقع عادةً في اتجاه 5' ومجاورة للجين، ولكن ليس دائمًا. ^{[ 13 ] [ 11 ]}

يمكن تحديد التعددات الشكلية في المختبر باستخدام طرق متنوعة. تعتمد العديد من هذه الطرق على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) لتضخيم تسلسل الجين. بعد التضخيم، يمكن الكشف عن التعددات الشكلية والطفرات في التسلسل عن طريق تسلسل الحمض النووي ، إما مباشرة أو بعد فحص التباين باستخدام طريقة مثل تحليل تعدد الأشكال التوافقية للشريط المفرد . ^{[ 14 ]}

يمكن أن يكون التعدد الشكلي أي اختلاف في التسلسل. ومن الأمثلة على ذلك:

• تعد التغيرات في النوكليوتيدات المفردة (SNPs) تغيرات في نيوكليوتيد واحد تحدث في الجينوم في موقع معين. وتُعد التغيرات في النوكليوتيدات المفردة الشكل الأكثر شيوعًا للتنوع الجيني . ^{[ 15 ]}
• تتكون عمليات الإدخال/الحذف الصغيرة (Indels) من إدخالات أو حذف قواعد في الحمض النووي. ^{[ 16 ]}
• العناصر المتكررة متعددة الأشكال. يمكن للعناصر المتحركة النشطة أن تُسبب تعدد الأشكال عن طريق إدخال نفسها في مواقع جديدة. على سبيل المثال، تُسبب العناصر المتكررة من عائلتي Alu و LINE1 تعدد الأشكال في الجينوم البشري. ^{[ 17 ]}
• الميكروساتلايتات هي تكرارات لتسلسل الحمض النووي يتراوح طولها بين 1 و6 أزواج قاعدية. وتُستخدم الميكروساتلايتات بشكل شائع كعلامات جزيئية، وخاصة لتحديد العلاقة بين الأليلات ^{[ 18 ].}

تنتج العديد من الأمراض البشرية المختلفة عن تعدد الأشكال الجينية. كما يلعب تعدد الأشكال الجينية دورًا هامًا كعوامل خطر للإصابة بالأمراض. ^{[ 19 ]} أخيرًا، يؤثر تعدد الأشكال الجينية في استقلاب الأدوية ، وخاصةً في إنزيمات السيتوكروم P450 ، والبروتينات المشاركة في نقل الأدوية (سواءً إلى داخل الجسم، أو إلى مناطق محمية فيه كالدماغ، أو إفرازها منه)، بالإضافة إلى بروتينات مستقبلات سطح الخلية، على فعالية العديد من الأدوية. ^{[ 13 ]} يُعد هذا مجالًا سريع التطور في أبحاث سلامة الأدوية. ^{[ 20 ] [ 21 ]} أصبحت موارد مثل HapMap و DbSNP و Ensembl وبنك بيانات الحمض النووي الياباني و DrugBank وموسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG) و GenBank ، وغيرها من أجزاء التعاون الدولي لقواعد بيانات تسلسل النيوكليوتيدات، بالغة الأهمية في الطب الشخصي والمعلوماتية الحيوية وعلم الصيدلة الجينية . ^{[ 22 ]}