الفيبريلين-1

يشارك جين FBN-1 في العديد من برامج النمو الجنيني. تُساهم الألياف الدقيقة المُكوّنة من الفيبريلين-1 في تكوين كلٍّ من البنى المرنة وغير المرنة. يتطلب تكوين الألياف المرنة في صمامات القلب والشريان الأورطي مشاركة كلٍّ من FBN-1 وFBN-2. ^{[ 10 ]} وقد ثبت أن كلاً من FBN-1 وFBN-2، إلى جانب المكونات الأخرى للألياف المرنة، يُعبَّر عنهما في الصمامات الهلالية الجنينية في وقت مبكر يصل إلى 4 أسابيع من الحمل. ^{[ 11 ]} تتفاعل هذه الجزيئات لتكوين الألياف المرنة في الطبقة البطينية للصمامات الهلالية. يُعد الفيبريلين-1 والفيبريلين-2 ضروريين أيضًا لنمو الألياف المرنة في الشريان الأورطي. بينما ينخفض ​​التعبير عن الفيبريلين-2 بشكل ملحوظ بعد التطور الجنيني، يستمر التعبير عن الفيبريلين-1 حتى مرحلة البلوغ. يدعم هذا فكرة أن الفيبريلين-2 يحدد تطور الألياف المرنة المبكرة، بينما يوفر الفيبريلين-1 الدعم الهيكلي للألياف المرنة الناضجة. ^{[ 11 ]}

When mutations in the FBN-1 or FBN-2 genes occur, significant deformations can result from the damage to the extracellular matrix. Marfan syndrome is a congenital disease that arises from a mutation in the FBN-1 gene. This leads to the malformation and subsequent weakening of the microfibrils in the patient’s body, including the structures of the cardiovascular system. The weakened elastic fibers will result in an impaired durability and distensibility in the heart valves and aorta. This provides the explanation for the aortic aneurysms and prolapsed valves that are commonly associated with Marfan syndrome.^[12]

يُعدّ FBN1 جينًا يبلغ طوله حوالي 200 كيلوبايت، ويتألف من تسلسل ترميز كبير مُقسّم إلى 65 إكسونًا، ويقع على الكروموسوم 15. يُشفّر هذا الجين بروتين الفيبريلين-1. ^{[ 17 ]} الفيبريلين-1 هو بروتين سكري كبير غني بالسيستين، يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 350  كيلو دالتون، ويتألف بشكل أساسي من نطاقات متكررة متتالية من وحدات شبيهة بعامل نمو البشرة (EGF). تتشابه هذه النطاقات مع وحدة عامل نمو البشرة المرتبط بالكالسيوم (cbEGF-like motifs) ووحدات مميزة من 8 سيستين لتكوين الأنسجة المرنة وغير المرنة. ^{[ 18 ] [ 19 ]} تتكون هذه الأنسجة المرنة وغير المرنة من حزم ليفية دقيقة، وهي عبارة عن بوليمرات غير متجانسة من كلٍّ من الفيبريلين-1 والفيبريلين-2. ^{[ 20 ]} تكوين الإيلاستين عملية بيولوجية تتجمع فيها الألياف الدقيقة والألياف المرنة ذاتيًا عبر ترسيب منظم بواسطة العديد من الجزيئات الكبيرة. ^{[ 21 ]} يمكن تمييز الفيبريلينات المبلمرة ببنيتها الليفية الدقيقة الشبيهة بـ"حبات الخرز على خيط"، مما يؤدي إلى تكوين شبكة ليفية دقيقة عبر التواصل الجانبي بين البوليمرات الفردية والمكونات الهيكلية. ^{[ 21 ]}

تُعد طفرات الفيبريلين-1 البروتين المتحور الرئيسي المسبب لمتلازمة مارفان. وعادةً ما تتداخل هذه الطفرة مع تجميع الألياف الدقيقة، مما يؤدي إلى آلية سائدة سلبية ^{[ 18 ] [ 22 ].}

قد تشمل الطفرات ما يلي:

1. الطفرات غير المترادفة الناتجة عن استبدال قاعدة واحدة مثل السيستين أو تلك المرتبطة بربط الكالسيوم في الفيبريلين-1. ^{[ 17 ]}
2. ^{[ 17 ]} حالات إنهاء مبكرة ناتجة عن طفرات غير منطقية أو انزياحات إطار القراءة.
3. الطفرات داخل موقع الربط الإكسوني تسمح بالإدخالات أو الحذف نتيجة لتكوين مواقع ربط خفية. ^{[ 17 ]}
4. تؤدي التغييرات في قواعد مواقع الربط داخل الإنترونات إلى الربط البديل وتجاوز الإكسون أو حذفه ضمن الإطار. ^{[ 17 ]}

يؤدي اجتماع الأنواع الأربعة من الطفرات إلى التعبير غير الصحيح عن الفيبريلين-1. لا توجد علاقة بين النمط الظاهري والنمط الجيني على المستوى الجزيئي ^{[ 17 ].}

من المعروف أن طفرات جين FBN-1 في ستة مواقع كروموسومية، هي TAAD1 في 5q13-14، وFAA1 في 11q23-24، وTAAD2 في 3p24-25، وTAAD3 في 15q24-26، وTAAD4 في 10q23-24، وMYH11 في 16p12-13، تُعدّ من مُسببات متلازمة مارفان. ^{[ 23 ]} وتحتوي هذه المواقع عادةً على جينات مُشاركة في وظائف الأوعية الدموية. ^{[ 23 ]} ويُعدّ جين MYH11 مسؤولاً عن سلسلة الميوسين الثقيلة في العضلات الملساء، بينما يُشفّر جين ACTA2 في موقع TAAD4 بروتين ألفا-أكتين في العضلات الملساء. ^{[ 23 ]}

قد يؤدي تغيير حمض أميني غير مترادف يؤثر على السيستين المحفوظ في نطاق CaB-EGF-like المشفر بواسطة الإكسون 13 من جين FBN1 إلى الإصابة بمتلازمة مارفان. ^{[ 21 ]} يزداد تواتر وشدة متلازمة مارفان عند وجود استبدالات غير صحيحة في روابط ثنائي الكبريتيد C1–C2 أو C3–C4، لذا فإن التموضع الصحيح للسيستين وتكوين روابط ثنائي الكبريتيد في هذه المواقع أمر بالغ الأهمية للسلامة البنيوية. ^{[ 21 ]} تؤدي الطفرات في جين FBN1 التي ينتج عنها تكوين روابط غير صحيحة في رابطة ثنائي الكبريتيد C5–C6 عمومًا إلى متلازمة مارفان أقل حدة. ^{[ 21 ]} تؤثر الطفرات المركزة في نطاق CaB-EGF على طول عديد الببتيد FBN1 على شدة النمط الظاهري لمتلازمة مارفان. ^{[ 21 ]} تؤدي الطفرات الموضعية لاستبدال السيستين في الموضع C538P على الإكسون 13، أو C570R على الإكسون 14، أو C587Y على الإكسون 15 إلى أعراض متلازمة مارفان المتعلقة بالعين، وتحديدًا انخلاع العدسة. ^{[ 21 ]} يمكن للألياف الدقيقة نفسها أن تدعم الحمل الديناميكي الدموي في الجهاز الدوري لللافقاريات والفقاريات الصغرى. ^{[ 21 ]} يُعد الإيلاستين وتطور نظام المصفوفة خارج الخلوية المتكامل مع خلايا العضلات الملساء الوعائية المحيطة ضروريين لكي تعمل الفقاريات العليا بشكل صحيح. ^{[ 21 ]} لا يُعد الفيبريلين-1 ضروريًا في تثبيت الوحدة المرنة، بل في تجميع الألياف الدقيقة. يعمل تنظيم الأكتيفين A بالتزامن مع الفيبريلين-1 وجزيئات إشارات TGF-β لإنتاج استجابة تكاثرية ليفية. ^{[ 21 ]} كما أن تحفيز CYR61 يعمل على دعم التصاق الخلايا وتنظيم إعادة تشكيل المصفوفة، وهو أمر أساسي في تكوين الأوعية الكبيرة وسلامتها. ^{[ 21 ]}

قد تؤثر الطفرات الشائعة في جين FBN1 على الجين وعلى الصفات الظاهرية البشرية. على سبيل المثال، قد تتسبب طفرة شائعة في سكان بيرو (E1297G) في انخفاض الطول بمقدار 2.2 سم. ^{[ 24 ]}

متلازمة مارفان (MFS) هي اضطراب وراثي سائد يؤثر على الأنسجة الضامة لأجهزة الجسم المختلفة، مثل العينين، والجهاز القلبي الوعائي، والجهاز الهيكلي، والجلد، والجهاز التنفسي، والأم الجافية. تصيب متلازمة مارفان شخصًا واحدًا من بين كل 5000 شخص تقريبًا. ^{[ 25 ]} لا تُشخَّص متلازمة مارفان بسهولة، إذ يُستخدم نظام تصنيف يُعرف بجدول غنت للتصنيف، بدلًا من اختبار جزيئي واحد. ^{[ 18 ]} لتشخيص متلازمة مارفان لدى الأفراد الذين ليس لديهم تاريخ عائلي سابق، يجب استيفاء معيارين: أولًا، إصابة جهازين رئيسيين مختلفين من أجهزة الجسم، وثانيًا، إصابة جهاز ثالث. ^{[ 26 ]}

يُعدّ العامل الوراثي من العوامل الرئيسية في متلازمة مارفان، حيث تُورَث 80% من الحالات. ^{[ 9 ]} أما النسبة المتبقية البالغة 20% من حالات متلازمة مارفان فتنتج عن طفرات جديدة ( طفرات في الخلايا الجنسية غير موروثة من أيٍّ من الوالدين)، وتؤدي إلى ظهور أعراض مميزة لدى الفرد، مثل الأطراف الطويلة والنحيلة، وانحناء العمود الفقري الذي ينتج عنه عادةً جنف صدري ، وفرط مرونة المفاصل ، وصدر مقعر (صدر غائر)، وانفصال الشبكية . ^{[ 25 ]} وتتميز الطفرات الجديدة التي تؤدي إلى متلازمة مارفان الشديدة بارتفاع معدلات الوفيات المتوقعة لدى حديثي الولادة. ^{[ 18 ]} عادةً ما تظهر أعراض متلازمة مارفان الكلاسيكية خلال فترة البلوغ أو في مراحل لاحقة من العمر؛ ونادرًا ما تظهر في المراحل المبكرة من العمر. ^{[ 18 ]} أما أكثر مظاهر متلازمة مارفان الجلدية شيوعًا فهي علامات التمدد، حيث تظهر أشرطة من الجلد ملونة بالأحمر ثم الأرجواني ثم الأبيض. ^{[ 19 ]} تكون بشرة الجلد رقيقة ومسطحة، ويقل سمك الطبقة الجلدية الواقية العلوية. ^{[ 19 ]} يتميز هذا المظهر نسيجيًا بوجود حزم كولاجين مستقيمة ورقيقة مرتبة بالتوازي مع الجلد والألياف المرنة. ^{[ 19 ]} تكون الألياف المرنة أكثر كثافة في الأدمة العلوية، وتحت هذه المنطقة يوجد غياب موضعي للألياف المرنة. بين حدود علامات التمدد والجلد، توجد أحيانًا ألياف مرنة شبكية ملتفة ومتقطعة. ^{[ 21 ]} هذه الأعراض مسؤولة عن مظهر الجلد الشبيه بنسيج العنكبوت لدى مرضى متلازمة مارفان. ^{[ 21 ]}

تشمل إدارة متلازمة مارفان جوانب عديدة، منها نصائح تتعلق بنمط الحياة، والعلاج الطبيعي، والأدوية، والجراحة. ^{[ 18 ]} تتضمن إدارة هذه المتلازمة تقديم المشورة بشأن نمط الحياة لتقليل النشاط البدني والحد منه، والوقاية من التهابات الشرايين، والتصوير الدوري للشريان الأورطي، وتناول حاصرات بيتا لحماية الشريان الأورطي، والاستبدال الوقائي لجذر الشريان الأورطي. ^{[ 18 ]} يُنصح البالغون المصابون بمتلازمة مارفان بتقليل الإجهاد النفسي والجسدي، والتحول من الرياضات عالية التأثير، مثل فنون الدفاع عن النفس وكرة القدم وكرة السلة، إلى تمارين رياضية منخفضة التأثير، مثل السباحة أو ركوب الدراجات أو الركض، حيث يكون معدل النبض أقل من 110 نبضة في الدقيقة. ^{[ 18 ]} ينبغي على الأطفال أيضاً اتباع إرشادات مماثلة لضمان الإدارة الصحيحة لمتلازمة مارفان. ^{[ 18 ]}

متلازمة مارفان (MFS) ناتجة عن طفرة في جين FBN1 الموجود على الكروموسوم 15q21.1، مما يؤدي إلى شكل غير مكتمل من الفيبريلين-1. ^{[ 5 ]} الفيبريلين-1 هو بروتين سكري غني بالسيستين، يبلغ وزنه الجزيئي 350 كيلو دالتون، ويتكون من 2871 حمضًا أمينيًا، وهو المسؤول عن دمج الإيلاستين في الألياف المرنة للنسيج الضام في المصفوفة خارج الخلوية (ECM). ^{[ 27 ] [ 28 ]} عادةً ما تؤدي هشاشة النسيج الضام إلى تمدد الأوعية الدموية الأبهري نتيجة عدم قدرة جدار الشريان على تحمل الضغط الداخلي. ^{[ 29 ]} تؤدي العيوب في الفيبريلين-1 إلى ارتفاع مستويات TGF-β، والتي ترتبط ارتباطًا مباشرًا بمتلازمة مارفان. ^{[ 29 ]}

يُعد عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) بروتينًا تنظيميًا نظيرًا مسؤولًا عن عمليات التكوين الجنيني، ونمو الخلايا، وتحفيز موت الخلايا المبرمج، كما يُعزز إنتاج الكولاجين وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية. ^{[ 29 ]} في الأفراد غير المصابين بمتلازمة ميلر فيشر، يُفرز بروتين TGF-β من الخلية لتحفيز إنتاج مثبط منشط البلازمينوجين-1 (PAI-1) وفسفرة بروتين Smad2. ^{[ 21 ]} يرتبط بروتين TGF-β ببروتين مرتبط بالكمون (LAP) عند الطرف الأميني، وبأحد بروتينات ربط TGF-β الكامنة الثلاثة (LTBP1 أو 3 أو 4) لتكوين مُركب كامن صغير (SLC). ^{[ 30 ]} ثم يرتبط SLC خارج الخلية ببروتين ربط TGF-β الكامن (LTBP) مُشكلاً مُركبًا كامنًا كبيرًا (LLC)، والذي يحتوي على سيتوكين نشط. ^{[ 16 ]} يرتبط بروتين LLC بالألياف الدقيقة لبروتين الفيبريلين-1 عبر بروتين LTBP، مما يسمح بالحفاظ على TGF-β غير النشط [6]. لا يمكن تنشيط TGF-β إلا من خلال سلسلة من الآليات المنظمة؛ مما يحافظ على الأداء السليم في التطور الجنيني. ^{[ 29 ]} تؤدي الطفرات في بروتين الفيبريلين-1 إلى ارتفاع مستويات TGF-β في حيز الخلايا البطانية نتيجة عدم قدرة LLC على الارتباط بالألياف الدقيقة وعدم إنتاج الأشكال الكامنة. ^{[ 30 ]} يشكل TGF-β معقدًا مع مستقبلاته الثنائية، لبدء سلسلة من تفاعلات الفسفرة. ^{[ 31 ]} يمكن أن تؤدي هذه الفسفرة إلى حالات مرضية مثل تمدد الأوعية الدموية الأبهري وتدلي الصمامات. ^{[ 25 ]}

تُعزى الأعراض السريرية لمتلازمة مارفان، مثل توسع جذر الأبهر، وانتفاخ الرئة، وتغيرات الصمام الأذيني البطيني، واعتلال العضلات الهيكلية، إلى خلل في تنشيط وإشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-β). ^{[ 16 ]} ترتبط الأعراض الخاصة بالأبهر ارتباطًا وثيقًا بزيادة إشارات TGF-β في جدار جذر الأبهر. ^{[ 16 ]} وقد أدى تثبيط TGF-β عن طريق الإعطاء الجهازي للأجسام المضادة المُعادلة لـ TGF-β (NAb) إلى تجنب تطور أمراض الأبهر المرتبطة بمتلازمة مارفان، وتحديدًا التغيرات في جدار الأبهر والتوسع التدريجي للأبهر. ^{[ 16 ]} كما ساهم تثبيط TGF-β في تقليل أعراض متلازمة مارفان، حيث ساعد في تجديد العضلات، وتحسين بنيتها وقوتها، وتكوين الحواجز السنخية الرئوية، وشكل الصمام التاجي. ^{[ 16 ]}

تكون الخلايا الليفية المرتبطة بالبروتين (LLC) التي لا تُزال من المصفوفة خارج الخلوية (ECM) أكثر عرضةً للتنشيط بطريقة تعتمد على البروتياز أو لا تعتمد عليه. ^{[ 16 ]} يُعد كل من MMP2 وMMP9 من مُنشطات ومُرتبطات مُحددة لـ TGF-β، وتوجد بمستويات أعلى في أنسجة المرضى المُصابين بمتلازمة مارفان (MFS). يمكن أن يتسرب TGF-β، سواءً في شكله المُركب أو الحر، إلى الدورة الدموية نتيجةً لخلل في احتجازه في المصفوفة خارج الخلوية وزيادة تنشيط الخلايا الليفية المرتبطة بالبروتين. ^{[ 16 ]}

لوسارتان هو حاصر لمستقبلات الأنجيوتنسين II من النوع الأول (AT1)، ويُعرف بقدرته على تثبيط إشارات TGF-β عن طريق منع التعبير عن TGF-β وتفعيله. ^{[ 16 ]} يمكن استخدام لوسارتان بمفرده أو مع العلاج بحاصرات بيتا لتقليل معدل تغير قطر جذر الأبهر في حالات متلازمة مارفان. ^{[ 16 ]}